药剂学第11章

三、空间稳定理论
微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互 接近，进而阻碍了它们的聚结，这类稳定作用为 空间稳定作用。 一般用高分子作为稳定剂。 实验规律
1.分子稳定剂的结构特点：与微粒有很强的亲和力，同时与 溶剂具有良好的亲和性。 2.高分子的浓度与分子量的影响：分子量越大，高分子在微 粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越好。高分子低于 临界分子量时，无保护作用（敏化作用）。 3.溶剂的影响：高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层变厚， 稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。 温度的改变可改变溶剂对高分子的性能。
ΦR =
64πaη0 k T
κ
xH r20e-
上式表明：微粒之间的排斥能随微粒表面电势 ψ 0和粒子半径α 的增加而升高，随两粒间最短 距离H0的增加呈指数下降。
（三）微粒间总相互作用能
微粒间总相互作用能：ΦT= ΦA + ΦR
以ΦT对微粒间距离H作图，即得总势能 微粒的物理稳定性取 决于总势能曲线上势 曲线。 垒的大小。 ＋
微粒分散体系在药剂学的重要作用：
①粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度， 提高难溶性药物的生物利用度； ②有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳 定性；
③具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有 一定的选择性；
④微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释 作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂 量，降低毒副作用；
三、微粒分散系的光学性质
当一束光照射到微粒分散系时，可以出现 光的吸收、反射和散射等。 光的吸收 主要 由微粒的化学组成与结构所决定；而光的 反射与散射主要取决于微粒的大小。 当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其 侧面可看到明显的乳光，即Tyndall现象。 丁铎尔现象是微粒散射光的宏观表现。 低分子溶液 — 透射光；粗分散体系 — 反射 光；胶体分散系—散射光。
四、微粒的电学性质
微粒表面发生电离、吸附或摩擦而产生 电荷，因而具有电学性质。 （一）电泳
在电场的作用下微粒发生定向移动——电
泳（electron phoresis).
微粒在电场作用下移动的速度与其粒径大
小成反比，其他条件相同时，微粒越小， 移动越快。
（二）微粒的双电层结构
在微粒分散体系的溶液中，微粒表面的离子
（二）理论基础
（1）体积限制效应理论
两微粒接近时，吸附层不能互相穿透，造成 了空间限制，高分子链可能采取的构型数减少， 构型熵降低。熵的降低引起自由能增加，从而 产生排斥作用。
（一）微粒间的Vander Waals吸引能
Hamaker假设：微粒间的相互作用等于组成它们 的各分子之间的相互作用的加和。 对于两个彼此平行的平板微粒，得出单位面积上 相互作用能ΦA： ΦA= - A/12πH2 对于同一物质，半径为a的两个球形微粒之间的相 互作用能为： ΦA= - Aa/12H

有时加入带有某种电荷的表面活性剂可避免或 减少由相反电荷造成的絮凝。
增加微粒分散体系的物理稳定性方法：
加入絮凝剂； 将微粒分散于结构化体系―加入亲水性高
分子物质；
加入絮凝剂并将微粒分散于结构化体系。
二、DLVO理论
DLVO理论是关于微粒稳定性的理论。
（一）微粒间的Vander Waals吸引能（ΦA）
与靠近表面的反离子构成了微粒的 吸附层 ；同
时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微
粒表面越远则浓度越稀的梯度分布形成微粒的
扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反。微粒
的吸附层与相邻的
扩散层共同构成微粒的
双电层结构。
微百度文库的双电层结构
吸附层：微粒表面→切动面 ζ电位与微粒的物理稳定性 由定位离子+反离子+溶 关系密切。 剂分子组成。
粗分散体系的微粒给药系统包括 混悬剂、乳剂、微囊、微球等。
为微粒分散体系。
二、微粒分散体系的性能：
①微粒分散体系是多相体系，分散相与分散 介质之间存在着相界面，会出现 大量的表 面现象； ②随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积 显著增大，微粒具有 相对较高的表面自由 能 ，所以它是 热力学不稳定体系 ，具有絮 凝、聚结、沉降的趋势； ③粒径更小的分散体系（胶体分散体系）还 具有明显的 布朗运动、丁铎尔现象、电泳 等性质。
微球表面形态
Scanning electron micrography of ADM-GMS

微球橙红色，形态圆整、均匀，微球表面可见孔 隙，部分微球表面有药物或载体材料结晶。
2．激光散射法
对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性
质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光 的波长等有关，对于直径很小的微粒，雷利散射 公式：
第十一章 药物微粒分散系的基础理论
第一节
概述
一、药物微粒分散体系的内涵 分散体系(disperse system)是一种或几种物 质高度分散在某种介质中所形成的体系。 被分散的物质称为分散相(disperse phase)， 而 连 续 的 介 质 称 为 分 散 介 质 (disperse medium)。
⑤还可以改善药物在体内外的稳定性。
三、微粒大小与测定方法
微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内 外的性能有重要的影响。微粒 大小完全均一 的体 系称为 单分散体系 ；微粒 大小不均一 的体系称为 多分散体系 。绝大多数微粒分散体系为多分散体 系。常用平均粒径来描述粒子大小。
常用的粒径表示方法 ： 几何学粒径 、 比表面粒径 、 有效粒径等。 微粒大小的测定方法有 光学显微镜法 、 电子显微 镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes沉降法、 吸附法等。
（二）双电层的排斥作用能（ ΦR）
（三）微粒间总相互作用能（ ΦT） （四）临界聚沉浓度
（一）微粒间的Vander Waals吸引能
分子之间的 Vander Waals 作用 ， 涉及偶极
子的长程相互作用：
①两个永久偶极之间的相互作用； ②永久偶极与诱导偶极间的相互作用； ③诱导偶极之间的色散相互作用。 除了少数的极性分子，色散相互作用在三 类作用中占支配地位。此三种相互作用全 系负值，即表现为吸引，其大小与分子间 距离的六次方成反比。
分散体系按分散相粒子的直径大小可分为
胶体分散体系的微粒给药系统包 括纳米乳、纳米脂质体、纳米粒、 纳米囊、纳米胶束等。
小分子真溶液 (直径<10-9m)、 胶体分散体 系 (直径在10-7 ～10-9m范围)和 粗分散体系
(直径>10-7m)。
将微粒直径在10-9～10-4m范围的分散相统
称为微粒，由微粒构成的分散体系则统称
同物质微粒间的Vander Waals作用永远是相互吸 引，介质的存在能减弱吸引作用，而且介质与微 粒的性质越接近，微粒间的相互吸引就越弱。
（二）双电层的排斥作用能
当微粒接近到双电层发生重叠，并改变了双电层 电势与电荷分布时，才产生排斥作用。 计算双电层排斥作用的最简便方法是Langmuir的 方程：
1．电子显微镜法
测定原理：电子束射到样品上，如果能量足够
大就能穿过样品而无相互作用，形成透射电子， 用于透射电镜（TEM）的成像和衍射； 当入射电子穿透到离核很近的地方被反射，而 没有能量损失，则在任何方向都有散射，即形 成背景散射； 如果入射电子撞击样品表面原子外层电子，把 它激发出来，就形成低能量的二次电子，在电 场作用下可呈曲线运动，翻越障碍进入检测器， 使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。 二次电子和背景散射电子共同用于扫描电镜 （SEM）的成像。
分散体系的物理稳定性 可表现为 微粒粒
径的变化 ， 微粒的絮凝 、 聚结 、 沉降 、
乳析和分层等。
一、絮凝与反絮凝
微粒表面电学特性会影响微粒分散系物理稳定性。 扩散双电层：使微粒表面带有同种电荷，互相排 斥而稳定。双电层厚度越大，微粒越稳定。 加入一定量的电解质，降低ζ电位，出现絮凝状态， 微粒形成疏松体，但振摇可重新分散均匀 。加入 的电解质叫絮凝剂。 加入电解质，升高ζ电位，静电排斥力阻碍了微粒 间的聚集，称为反絮凝，加入的电解质称为反絮 凝剂。 同一电解质因加入量的不同，起絮凝作用或反絮 凝作用。如枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐和一些 氯化物(如三氯化铝)等。
（二）Stoke’s定律
重力产生的沉降，使微粒分散体系的物理稳定性
下降，其沉降速度服从Stoke’s定律：
2r ( 1 2 ) g V 9
2
(11-4)
V-微粒沉降速度；r-微粒半径；ρ1、ρ2-分别为微粒和分散介质密度； -分散介质粘度；g-重力加速度常数。
r愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质 的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。
利用这一特性可测定粒子大小及分布。
第二节 微粒分散系的主要性质和特点
一、热力学性质
微粒分散体系是多相分散体系，存在大 量界面，当微粒变小时，其表面积A增加， 表面自由能的增加△G： △G=σ △A 当△A 时 △G 体系稳定性 为了降低△G 微粒聚结 σ △G 体系稳定性
选择适当的表面活性剂、稳定剂、增加介质粘度等
ΦT 第二极小 H
－
第一极小
（四）临界聚沉浓度
总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质 浓度的加大而降低，当电解质浓度达到某一 数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒 消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚 沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散 体系的聚沉值。 将在第一极小处发生的聚结称为聚沉； 在第二极小处发生的聚结叫絮凝。
二、微粒的动力学性质
布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩
散现象又是布朗运动的宏观表现。
布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳 定性。
（一）Brown运动
布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。 布朗运动 是微粒扩散的微观基础，而扩散现象
又是布朗运动的宏观表现。 布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。 微粒运动的平均位移Δ可用布朗运动方程表示：
微粒表面 切动面
ζ=σε/r 扩散层：切动面→电势为零
ζ电位：切动面→电势为零 处的电位差，也叫动电位。
在相同的条件下，微粒越小， 由反离子组成。 ζ电位越高。 ψ
ζ电位是衡量胶粒带电荷多 少的指标。
ζ x
吸附层
扩散层
第三节
微粒分散体系的物理稳定性
微粒分散体系的物理稳定性直接关系到 微粒给药系统的应用。在宏观上， 微粒

离子价数越高，絮凝作用越强。当絮凝剂的加
入使ζ电位降至20～25mv时，形成的絮凝物疏 松、不易结块，而且易于分散；


增加离子浓度，降低双电层厚度，可促进絮凝；
高分子电解质，如羧甲基纤维素等带负电荷，
低浓度时具有絮凝剂作用；若同时使用带正电 荷物质会发生聚集，促进体系絮凝；

加入高分子物质可在微粒周围形成机械屏障或 保护膜，阻止絮凝发生；
RTt 3 rN A
(11-3)
t-时间；T-热力学温度；η -介质粘度；r-微粒半径；NA-介质微粒数目
r愈小，介质粘度愈小，温度愈高，粒子的平均位
移愈大，布朗运动愈明显。
布朗运动：粒子永不停息的无规则的直线运动
布朗运动是粒子在每一瞬间受介质分子碰撞的
合力方向不断改变的结果。由于微粒不停运动， 从其周围分子不断获得动能，从而可抗衡重力 作用而不发生聚沉。
24 V I I0 4
3
2

n n 2 n 2n
2
2 0 2 0

2
（11-1）
I- 散射光强度； I0- 入射光的强度； n -分散相折射率；
n0-分散介质折射率；λ-入射光波长；V-单个粒子体积； υ-单位体积溶液中粒子数目。
由上式，散射光强度与粒子体积V的平方成正比，
丁达尔现象
丁达尔现象（Tyndall phenomena）
在暗室中，将一束光通过溶胶时，在侧 面可看到一个发亮的光柱，称为乳光， 即丁达尔（Tyndall）现象。
三、微粒的光学性质 如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体 系，当微粒大小适当时，光的散射现象十 分明显，在其侧面可以观察到明显的乳光， 这就是Tyndall现象。 丁铎尔现象 (Tyndall phenomenon) 是微粒 散射光的宏观表现。 粗分散体系由于反射光为主，不能观察到 丁铎尔现象；低分子的真溶液则是透射光 为主，同样也观察不到乳光。