氨基糖及其衍生物

氨基糖及其衍生物的性质来源及应用-----氨基糖衍生物以氨基糖类抗生素为例摘要：糖类化合物是自然界最普遍的具有生物活性的一类化合物，氨基糖就是这些多经基天然产物中一个非常重要的组成部分.氨基糖作为生物活性物质或其组成成分广泛存在于自然界，许多多糖、糖脂、糖蛋白、脂多糖中均有氨基糖. 自1944年链霉素问世以后，有关氨基糖甙类抗生素的筛选、作用机理、生理学特性、结构改造和临床应用引起医药界的兴趣。

氨基糖类抗生素是广谱强效抗生素。

关键词：氨基糖氨基糖衍生物氨基葡萄糖抗生素氨基葡萄糖衍生物1.氨基糖类化合物简介[1]-[8]氨基糖是一类糖中的一个羟基被取代的醛糖或酮糖，被取代的位置是除了端基碳的其他任何一个碳。

2—氨基-2-脱氧-D-葡萄糖(氨基葡萄糖，图1)在自然界中分布很广，特别是在几丁质多糖中，以它的乙酰基衍生物（图2）存在，另外，还存在一些其他的2—氨基—2—脱氧的糖。

2—氨基-2-脱氧-D-半乳糖（图3）也大量存在，因为它是皮质素、硫酸软骨素、动物组织和软骨中的多糖的组成单元，由于这些聚合物难以精制，由这些多糖得到的糖很难分离。

与其葡萄糖的类似物不同，氨基半乳糖价格昂贵。

氨基在C-3、C—4、C-5或C-6的氨基糖也已被发现。

例如，唾液酸是5—氨基-5-脱氧的九糖的衍生物，通常以复合物的形式存在于动物来源的黏多糖中。

几个在临床上重要的抗生素，如链霉素、赤霉素、庆大霉素(gentamlcm，图4)，都含有至少一个的氨基糖，而野尻霉素(nojirimycin，图5)本身及其硫酸酯（图6）都有抗生素的活性。

1.1氨基糖的合成1.1.1取代反应在单糖衍生物的反应中应用最广泛的一个是离去基团的取代，所用的亲核试剂为含有氮的试剂，如叠氮离子，肼或氨。

如果需要，可将产物转化为含游离氨基的糖。

叠氮基能用多种方法还原为氨基糖，如用氢化锂铝、硼氢化钠、催化氢化、磷化氢、低价金属离子、硫化氢、硫醇以及Sn2+-S的络合物。

用叠氮取代接着再还原的方法是得到氨基糖有效方法。

例如，6—氨基-6-脱氧—a —D—葡萄吡喃糖甲基苷能够用此方法制备。

1.1.2环氧化合物的开环环氧化合物用亲核试剂的开环与亲核试剂的一般取代反应没有什么差别。

2，3—缩水—4，6-O—苄叉基—a—D--可罗吡喃糖甲基苷（图7），用叠氮化钠在含水乙醇中溶液中及少量氯化铵存在下，加热回流22h，得到85％产率的2—叠氮-2-脱氧—阿卓吡喃糖苷的化合物（图8）。

另外的溶剂和氮的亲核试剂也能用。

1.1.3二醛用硝基甲烷环化由高碘酸盐氧化环状多元醇，能得到直链的二醛：在碱性条件下，二醛的一个醛基与硝基甲烷发生缩合反应，得到的产物再接着与另一个醛基缩合环化。

将得到的环化的硝基异构体用酸处理，能得到脱氧的硝基化合物。

所得到的硝基能被还原为氨基，此方法已经成为制备氨基糖的一个方法。

1.1.4用苯胼使二醛环化用高碘酸盐氧化4，6—O—苄叉基—a—D—葡萄吡喃糖甲基苷得到二醛，然后与两个当量的N-甲基N—苯肼缩合，得到—个双(甲基苯基腙)，与预期的相符。

但是，如果在类似的条件下，用苯肼处理二醛，环化发生可能是经由单苯基腙，如图所示，得到4，6—O-苄叉基—3—脱氧—3—苯基重氮—a—D—葡萄吡喃糖甲基苷，然后催化氢化，不改变C-3的立体化学，以满意的产率得到了3—氨基-3-脱氧—a—D-葡萄吡喃糖甲基苷。

1.1.5亚硝基试剂对双键的加成(1)氯硝基化糖烯中电子富集的双键对亲电试剂的攻击很灵敏，亲电的亚硝基氯已经用来合成2—氨基—2—脱氧—的糖的衍生物，如图所示的三—O—乙酰基-D-糖烯，它与亚硝基氯的加成物能以其二聚体被分离，然后与醇反应，能转化为a—糖的肟，产率好且立体选扦性高。

另外，加合物在乙酰解后，高产率的给出与a—糖的肟有关的糖肟乙酸酯。

还原这些产物，就提供了得到氨基糖的一条途径。

(2)叠氮硝化目前对详细的机制还缺乏了解，但用叠氮化钠和硝酸铈(Ⅳ)铵使双键叠氮硝化的反应，人们认为是由叠氮游离基引发的。

2-叠氮—2—脱氧糖的硝化物能由所有的糖烯区域选择性地得到，如图所示，三-O-乙酰基半乳糖烯能转化为2—叠氮-2-脱氧的化合物，也得到少量的塔罗糖的异构体，表明这些反应仍然可能有高的立体选择性。

简单的糖苷、糖的乙酸酯以及更常用的糖的卤代物，能够很容易的由糖硝酸酯与四丁基碘化铵得到。

(3）氧氨基化对甲苯磺酰基氨锇氧化物能够由氯氨T(商品名为ChloramineT)和四氧化锇作用生成，它是有效的氧化剂，它能在双键的位阻小的一面发生顺式加成，加上羟基和N-对甲苯磺酰胺基，对2-烯醇己糖苷与对甲苯磺酰基氨锇氧化物的加成，反应完全在双键顶部的一面进行，得到甘露糖的衍生物，可能是经由环状的中间体，此中间体裂解后产生3—对甲苯磺酰胺衍生物，或2—对甲苯磺酰胺衍生物(4)硝基烯的氨化亲核试剂一般不加成到分开的双键上，但是如果这些键的邻位具有能与之共轭的吸电子的基团，类似Michael加成的反应就有可能发生。

硝基甲烷的糖加合物也能发生这类反应，氨和这样一个体系的加成，提供了一个合成2—氨基—2—脱氧糖的途径。

如图所示的由D—木糖经硝基烯，然后与氨加成得到，再经水解，就得到2—乙酰胺基—2—脱氧-D-葡萄糖。

1.2氨基糖的反应1.2.1酰化、N—脱酰基以及酰基迁移全乙酰化是个很简单、直接的反应，但是如果小心控制条件，选择性的羟基或氨基乙酰化都能实现：在含有乙酸酐的醇的或水溶液中，由氨基的盐释放出来的游离氨基能够被选择性的N—乙酰化(a)：另外，在酸性介质中，氨基已被质子化，不再具有亲核的特性，此时用酰基卤带物能进行羟基的选择性酰化(b)。

1.2.2烷基化N—甲基化可以通过选择性地N-甲酰化，接着再还原甲酰胺基而达到(a)：选择性地N—N二甲基化最满意的一个方法，是在甲酰氨的水溶液中用钯催化氢化(b)．还原氨化的方法已经被用于制备烷基氨的糖，只要把相应的氨基糖、酮或醛与氰基硼氢化钠放在一起反应即可。

使氨基糖上的羟基进行直接地、选择性地O—甲基化还未实现，因此氨基糖的甲基醚的制备首先是选择性地N—乙酰化，接着再将游离羟基甲基化，最后脱掉氨基上的乙酰基，如下反应式所示；1.2.3亚硝酸脱氨当脂肪氨用亚硝酸处理时，生成不稳定的重氮盐，它能很快裂解，给出氮气和碳的阳离子。

这个阳离子能够直接与溶剂，或者与可能的分子内亲核试剂反应，也可以经历Wagner-Meerwein重排-带有游离氨基的糖的行径与脂肪胺类似。

1，2，3，4-四—O —乙酰基-6-氨基-6-脱氧-D-葡萄吡喃糖在重氮化后，得到不稳定的重氮盐，与水直接反应，得到6—羟基糖的四乙酸酯。

1.2.4与酸和碱的反应所有的氨基糖都是碱性的，其中很多能与无机酸形成结晶的盐的碱的强度随氨基在糖链上的位置而变化，但是它们都比环己氨的碱性弱，可能是由于邻近碳原子的氧取代基的诱导效应：当端基未被保护时，在2，3或6—位有氨基的糖在酸中是稳定的，但是在碱性溶液中，2—及3—氨基糖容易失掉它们的氨基，3—氨基糖的反应发牛的尤其快：其机制由2—氨基糖得到亚氨的化合物，水解后能脱掉氨基：C-4和C-5的氨基糖的性质与此不同，在碱性中比在酸性下更稳定。

1.2.5由N—环亚胺参与的取代反应酰胺基糖的磺酸酯化合物中，磺酸酯基的取代反应，能够通过邻位反式的酰胺基的氮原子的邻基参与而发生，得到氮三元环，它们是环氧化合物的氮的类似物；例如，位阻大的异丙醇钠试剂是一个适宜的催化剂，能使3—O—对甲苯磺酰基葡萄糖苷变为2，3—二—脱氧—2，3—环亚胺—阿罗吡喃糖苷，反应中不存在异丙氧基对对甲苯磺酸酯的直接取代，但同时脱掉了苯甲酰基；用氢化钠能产生类似的转换，但是不发生脱苯甲酰基的反应，产率为95％。

1.2.6颜色试验有两个灵敏的颜色试验可用于氨基糖的检测，一个是Morgan-Elson试验，当在碱性条件下，用4—(二甲基胺)苯甲醛为试剂时，2—乙酰胺基糖产生红色；另一个试验是Elan-Morgan试验，用类似的试剂，2—氨基糖能产生红色。

2.氨基糖衍生物[9]氨基糖衍生物(Amino sugars )具有非常重要的生物活性，在化学、生物学和药学等方面都具有非常广泛的应用。

氨基糖是合成氮杂糖和多糖的手性合成子，许多氨基糖衍生物对一些疾病具有治疗作用，如抗菌、消炎、治疗糖尿病、白内障、阿尔茨海默症、动脉粥样硬化和肿瘤，许多非常有效的糖普酶抑制剂和氨基糖抗生素的骨架中都就有氨基糖的结构单元。

3.氨基葡萄糖自然界中广泛存在的一种氨基糖是2-氨基—2一脱氧-D-葡萄糖。

2-氨基一2—脱氧-D-葡萄糖又可称为氨基葡萄糖、葡萄糖胺或氨糖，广泛地存在于自然界的海洋生物中，特别是虾壳、蟹壳中均有丰富的含量。

氨基葡萄糖的结构如下图所示氨基葡萄糖一般是以盐的形式存在，主要有氨基葡萄糖盐酸和氨基葡萄糖硫酸盐两类。

其中氨基葡萄糖硫酸是人体缔结组织和细胞膜等结构必需的一种氨基葡萄糖，广泛地存在于机体的肝脏、肾和软骨中，为关节软骨的主要组分。

氨基葡萄糖是由葡萄糖分子衍生而来的，它对生成指甲、筋键、皮肤、眼睛、关节液、骨骼、韧带、心脏瓣膜以及对消化系统、呼吸系统和泌尿系统产生粘液分泌物，都有重要影响，是在人体内生成氨基多糖和蛋白多糖的特定底物，不仅具有治疗关节炎、消炎、刺激蛋白多糖的合成等活性，而且还具有免疫调节作用。

膳食中缺乏氨基葡萄糖硫酸盐将导致细胞早衰，功能退化，易受细菌感染，甚至细胞死亡，可见它是人体不可缺少的一种营养物质。

4.氨基葡萄糖衍生物[10](1)氨基葡萄糖酰化衍生物N一乙酞氨基一2一脱氧-D一葡萄糖是D-氨基葡萄糖的酰化衍生物，是许多生物体重要多糖的基本组成单位，也是合成双歧因子的重要前体，在生物体内具有非常重要生理功能，临床上主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，也可作为食品抗氧化剂及婴幼儿食品添加剂。

(2)氨基葡萄糖磷酸酯糖基磷酸酯是一类比较重要的糖类衍生物，广泛存在于自然界中，在抗肿瘤、抗病毒、抗菌和免疫调节剂等方面都具有非常好的表现。

(3)氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生素，19世纪60年代到70年代曾经广泛地使用，在临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗，但是出于此类药物常有比较严重的耳毒性和肾毒性，目前己经淡出一线用药的行列，但作为兽药正在使用。

氨基糖苷类抗生素的代表药物主要有:链霉素，卡那霉素，庆大霉素和新霉素等等。

5.氨基糖苷类抗生素[11]-[14]5.1氨基糖苷类抗生素概述氨基糖苷类抗生素分子结构中含有糖及氨基环醇成分。

主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素等。

卡那霉素的衍生物有卡那霉素B、双去氧卡那B(DBK)、丁胺卡那霉素(氨基羟丁基卡那霉素A BBK B)。