氨基糖及其衍生物

氨基糖及其衍生物的性质来源及应用
-----氨基糖衍生物以氨基糖类抗生素为例
摘要：糖类化合物是自然界最普遍的具有生物活性的一类化合物，氨基糖就是这些多经基天然产物中一个非常重要的组成部分.氨基糖作为生物活性物质或其组成成分广泛存在于自然界，许多多糖、糖脂、糖蛋白、脂多糖中均有氨基糖. 自1944年链霉素问世以后，有关氨基糖甙类抗生素的筛选、作用机理、生理学特性、结构改造和临床应用引起医药界的兴趣。

氨基糖类抗生素是广谱强效抗生素。

关键词：氨基糖氨基糖衍生物氨基葡萄糖抗生素
氨基葡萄糖衍生物
1.氨基糖类化合物简介[1]-[8]
氨基糖是一类糖中的一个羟基被取代的醛糖或酮糖，被取代的位置是除了端基碳的其他任何一个碳。

2—氨基-2-脱氧-D-葡萄糖(氨基葡萄糖，图1)在自然界中分布很广，特别是在几丁质多糖中，以它的乙酰基衍生物（图2）存在，另外，还存在一些其他的2—氨基—2—脱氧的糖。

2—氨基-2-脱氧-D-半乳糖（图3）也大量存在，因为它是皮质素、硫酸软骨素、动物组织和软骨中的多糖的组成单元，由于这些聚合物难以精制，由这些多糖得到的糖很难分离。

与其葡萄糖的类似物不同，氨基半乳糖价格昂贵。

氨基在C-3、C—4、C-5或C-6的氨基糖也已被发现。

例如，唾液酸是5—氨基-5-脱氧的九糖的衍生物，通常以复合物的形式存在于动物来源的黏多糖中。

几个在临床上重要的抗生素，如链霉素、赤霉素、庆大霉素(gentamlcm，图4)，都含有至少一个的氨基糖，而野尻霉素(nojirimycin，图5)本身及其硫酸酯（图6）都有抗生素的活性。

1.1氨基糖的合成
1.1.1取代反应
在单糖衍生物的反应中应用最广泛的一个是离去基团的取代，所用的亲核试剂为含有氮的试剂，如叠氮离子，肼或氨。

如果需要，可将产物转化为含游离氨基的糖。

叠氮基能用多种方法还原为氨基糖，如用氢化锂铝、硼氢化钠、催化氢化、磷化氢、低价金属离子、硫化氢、硫醇以及Sn2+-S的络合物。

用叠氮取代接着再还原的方法是得到氨基糖有效方法。

例如，6—氨基-6-脱氧—a —D—葡萄吡喃糖甲基苷能够用此方法制备。

1.1.2环氧化合物的开环
环氧化合物用亲核试剂的开环与亲核试剂的一般取代反应没有什么差别。

2，3—缩水—4，6-O—苄叉基—a—D--可罗吡喃糖甲基苷（图7），用叠氮化钠在含水乙醇中溶液中及少量氯化铵存在下，加热回流22h，得到85％产率的2—叠氮-2-脱氧—阿卓吡喃糖苷的化合物（图8）。

另外的溶剂和氮的亲核试剂也能用。

1.1.3二醛用硝基甲烷环化
由高碘酸盐氧化环状多元醇，能得到直链的二醛：在碱性条件下，二醛的一个醛基与硝基甲烷发生缩合反应，得到的产物再接着与另一个醛基缩合环化。

将得到的环化的硝基异构体用酸处理，能得到脱氧的硝基化合物。

所得到的硝基能被还原为氨基，此方法已经成为制备氨基糖的一个方法。

1.1.4用苯胼使二醛环化
用高碘酸盐氧化4，6—O—苄叉基—a—D—葡萄吡喃糖甲基苷得到二醛，然后与两个当量的N-甲基N—苯肼缩合，得到—个双(甲基苯基腙)，与预期的相符。

但是，如果在类似的条件下，用苯肼处理二醛，环化发生可能是经由单苯基腙，如图所示，得到4，6—O-苄叉基—3—脱氧—3—苯基重氮—a—D—葡萄吡喃糖甲基苷，然后催化氢化，不改变C-3的立体化学，以满意的产率得到了3—氨基-3-脱氧—a—D-葡萄吡喃糖甲基苷。

1.1.5亚硝基试剂对双键的加成
(1)氯硝基化
糖烯中电子富集的双键对亲电试剂的攻击很灵敏，亲电的亚硝基氯已经用来合成2—氨基—2—脱氧—的糖的衍生物，如图所示的三—O—乙酰基-D-糖烯，它与亚硝基氯的加成物能以其二聚体被分离，然后与醇反应，能转化为a—糖的肟，产率好且立体选扦性高。

另外，加合物在乙酰解后，高产率的给出与a—糖的肟有关的糖肟乙酸酯。

还原这些产物，就提供了得到氨基糖的一条途径。

(2)叠氮硝化
目前对详细的机制还缺乏了解，但用叠氮化钠和硝酸铈(Ⅳ)铵使双键叠氮硝化的反应，人们认为是由叠氮游离基引发的。

2-叠氮—2—脱氧糖的硝化物能由所有的糖烯区域选择性地得到，如图所示，三-O-乙酰基半乳糖烯能转化为2—叠氮-2-脱氧的化合物，也得到少量的塔罗糖的异构体，表明这些反应仍然可能有高的立体选择性。

简单的糖苷、糖的乙酸酯以及更常用的糖的卤代物，能够很容易的由糖硝酸酯与四丁基碘化铵得到。

(3）氧氨基化
对甲苯磺酰基氨锇氧化物能够由氯氨T(商品名为ChloramineT)和四氧化锇作用生成，它是有效的氧化剂，它能在双键的位阻小的一面发生顺式加成，加上羟基和N-对甲苯磺酰胺基，对2-烯醇己糖苷与对甲苯磺酰基氨锇氧化物的加成，反应完全在双键顶部的一面进行，得到甘露糖的衍生物，可能是经由环状的中间体，此中间体裂解后产生3—对甲苯磺酰胺衍生物，或2—对甲苯磺酰胺衍生物
(4)硝基烯的氨化
亲核试剂一般不加成到分开的双键上，但是如果这些键的邻位具有能与之共轭的吸电子的基团，类似Michael加成的反应就有可能发生。

硝基甲烷的糖加合物也能发生这类反应，氨和这样一个体系的加成，提供了一个合成2—氨基—2—脱氧糖的途径。

如图所示的由D—木糖经硝基烯，然后与氨加成得到，再经水解，就得到2—乙酰胺基—2—脱氧-D-葡萄糖。

1.2氨基糖的反应
1.2.1酰化、N—脱酰基以及酰基迁移
全乙酰化是个很简单、直接的反应，但是如果小心控制条件，选择性的羟基或氨基乙酰化都能实现：在含有乙酸酐的醇的或水溶液中，由氨基的盐释放出来的游离氨基能够被选择性的N—乙酰化(a)：另外，在酸性介质中，氨基已被质子化，不再具有亲核的特性，此时用酰基卤带物能进行羟基的选择性酰化(b)。

1.2.2烷基化
N—甲基化可以通过选择性地N-甲酰化，接着再还原甲酰胺基而达到(a)：选择性地N—N二甲基化最满意的一个方法，是在甲酰氨的水溶液中用钯催化氢化(b)．还原氨化的方法已经被用于制备烷基氨的糖，只要把相应的氨基糖、酮或醛与氰基硼氢化钠放在一起反应即可。

使氨基糖上的羟基进行直接地、选择性地O—甲基化还未实现，因此氨基糖的甲基醚的制备首先是选择性地N—乙酰化，接着再将游离羟基甲基化，最后脱掉氨基上的乙酰基，如下反应式所示；
1.2.3亚硝酸脱氨
当脂肪氨用亚硝酸处理时，生成不稳定的重氮盐，它能很快裂解，给出氮气和碳的阳离子。

这个阳离子能够直接与溶剂，或者与可能的分子内亲核试剂反应，也可以经历Wagner-Meerwein重排-带有游离氨基的糖的行径与脂肪胺类似。

1，2，3，4-四—O —乙酰基-6-氨基-6-脱氧-D-葡萄吡喃糖在重氮化后，得到不稳定的重氮盐，与水直接反应，得到6—羟基糖的四乙酸酯。

1.2.4与酸和碱的反应
所有的氨基糖都是碱性的，其中很多能与无机酸形成结晶的盐的碱的强度随氨基在糖链上的位置而变化，但是它们都比环己氨的碱性弱，可能是由于邻近碳原子的氧取代基的诱导效应：当端基未被保护时，在2，3或6—位有氨基的糖在酸中是稳定的，但是在碱性溶液中，2—及3—氨基糖容易失掉它们的氨基，3—氨基糖的反应发牛的尤其快：其机制由2—氨基糖得到亚氨的化合物，水解后能脱掉氨基：C-4和C-5的氨基糖的性质与此不同，在碱性中比在酸性下更稳定。

1.2.5由N—环亚胺参与的取代反应
酰胺基糖的磺酸酯化合物中，磺酸酯基的取代反应，能够通过邻位反式的酰胺基的氮原子的邻基参与而发生，得到氮三元环，它们是环氧化合物的氮的类似物；例如，位阻大的异丙醇钠试剂是一个适宜的催化剂，能使3—O—对甲苯磺酰基葡萄糖苷变为2，3—二—脱氧—2，3—环亚胺—阿罗吡喃糖苷，反应中不存在异丙氧基对对甲苯磺酸酯的直接取代，但同时脱掉了苯甲酰基；用氢化钠能产生类似的转换，但是不发生脱苯甲酰基的反应，产率为95％。

1.2.6颜色试验
有两个灵敏的颜色试验可用于氨基糖的检测，一个是Morgan-Elson试验，当在碱性条件下，用4—(二甲基胺)苯甲醛为试剂时，2—乙酰胺基糖产生红色；另一个试验是Elan-Morgan试验，用类似的试剂，2—氨基糖能产生红色。

2.氨基糖衍生物[9]
氨基糖衍生物(Amino sugars )具有非常重要的生物活性，在化学、生物学和药学等方面都具有非常广泛的应用。

氨基糖是合成氮杂糖和多糖的手性合成子，许多氨基糖衍生物对一些疾病具有治疗作用，如抗菌、消炎、治疗糖尿病、白内障、阿尔茨海默症、动脉粥样硬化和肿瘤，许多非常有效的糖普酶抑制剂和氨基糖抗生素的骨架中都就有氨基糖的结构单元。

3.氨基葡萄糖
自然界中广泛存在的一种氨基糖是2-氨基—2一脱氧-D-葡萄糖。

2-氨基一2—脱氧-D-葡萄糖又可称为氨基葡萄糖、葡萄糖胺或氨糖，广泛地存在于自然界的海洋生物中，特别是虾壳、蟹壳中均有丰富的含量。

氨基葡萄糖的结构如下图所示
氨基葡萄糖一般是以盐的形式存在，主要有氨基葡萄糖盐酸和氨基葡萄糖硫酸盐两类。

其中氨基葡萄糖硫酸是人体缔结组织和细胞膜等结构必需的一种氨基葡萄糖，广泛地存在于机体的肝脏、肾和软骨中，为关节软骨的主要组分。

氨基葡萄糖是由葡萄糖分子衍生而来的，它对生成指甲、筋键、皮肤、眼睛、关节液、骨骼、韧带、心脏瓣膜以及对消化系统、呼吸系统和泌尿系统产生粘液分泌物，都有重要影响，是在人体内生成氨基多糖和蛋白多糖的特定底物，不仅具有治疗关节炎、消炎、刺激蛋白多糖的合成等活性，而且还具有免疫调节作用。

膳食中缺乏氨基葡萄糖硫酸盐将导致细胞早衰，功能退化，易受细菌感染，甚至细胞死亡，可见它是人体不可缺少的一种营养物质。

4.氨基葡萄糖衍生物[10]
(1)氨基葡萄糖酰化衍生物
N一乙酞氨基一2一脱氧-D一葡萄糖是D-氨基葡萄糖的酰化衍生物，是许多生物体重要多糖的基本组成单位，也是合成双歧因子的重要前体，在生物体内具有非常重要生理功能，临床上主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，也可作为食品抗氧化剂及婴幼儿食品添加剂。

(2)氨基葡萄糖磷酸酯
糖基磷酸酯是一类比较重要的糖类衍生物，广泛存在于自然界中，在抗肿瘤、抗病毒、抗菌和免疫调节剂等方面都具有非常好的表现。

(3)氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生素，19世纪60年代到70年代曾经广泛地使用，在临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗，但是出于此类药物常有比较严重的耳毒性和肾毒性，目前己经淡出一线用药的行列，但作为兽药正在使用。

氨基糖苷类抗生素的代表药物主要有:链霉素，卡那霉素，庆大霉素和新霉素等等。

5.氨基糖苷类抗生素[11]-[14]
5.1氨基糖苷类抗生素概述
氨基糖苷类抗生素分子结构中含有糖及氨基环醇成分。

主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素等。

卡那霉素的衍生物有卡那霉素B、双去氧卡那B(DBK)、丁胺卡那霉素(氨基羟丁基卡那霉素A BBK B)。

此外还有妥布霉素、威他霉素、里杜霉素等。

对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，但有毒副作用，比较常见的是对第八对颅神经及肾脏有损伤作用，对血清半衰期有明显延长。

5．2氨基糖甙类抗生素抗菌特点
谱广，对许多G+、G—菌以及结核杆菌具有抗菌作用，尤其对G-菌具有强大的抗菌活性。

庆大霉素、妥布霉素、西梭霉素、阿米卡星及奈替米星等对各种需氧G一菌如大肠埃希氏菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具有高度抗菌活性。

此外，对沙雷氏菌属、不动杆菌属、布氏杆菌属、沙门氏菌属、痢疾志贺氏菌等也具有抗菌作用。

对G+球菌如淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌等的作用较差。

金黄色葡萄球菌包括卜内酞胺产生株则对氨基糖甙类甚敏感。

氨基糖甙类对各型链球菌作用微弱，肠球菌对其多数耐药。

近年来由于细菌耐药性逐年增高，使这类药物广泛应用受到限制。

据报道，受试菌对链霉素的敏感率为对庆欠霉素、阿米卡星、妥布霉素的敏感率在70%以上，其中阿米卡星的敏感率最高，达80 ％，但也呈现不同程度的耐药性。

细菌对这类药物耐药的机理主要是产生了氨基糖甙钝化酶。

阿米卡星具有对各种氨基糖甙钝化酶稳定的特性，对卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素耐药菌株仍有良好的抗菌活性，且耳、肾毒性较低，因此，目前主要用于对庆大霉素耐药的各种杆菌(包括绿脓杆菌)感染，有效率达80%。

妥布霉素对绿脓杆菌有高效，但不耐酶。

尽管如此，它与庆大霉素仍可作为治疗G一杆菌严重感染的首选药物。

由于妥布霉素与庆大霉素呈完全较差耐药，所以对于用庆大霉素治疗失败的病人，应改用阿米卡星。

奈替米星是目前临床应用氨基糖甙类中耳、肾毒性最低的品种，它对庆大霉素和妥布霉素耐药菌株抗菌活性很强。

5.3分类性质与抗菌作用
（1）链霉素(Streptomycin) :
碱性物质, 可和阴离子结合而成盐类。

链霉素分子结构中有链霉胍和链霉双糖胺两部分, 系由链霉糖和N-甲基1-葡萄糖胺所构成。

双氢链霉素系由霉素氢化而获得, 在结构方面与链霉素差别甚少, 只是将链霉糖内的醛基还原成醇即可。

当酸性水解时, 初步获得链霉胍和双糖胺; 进一步水解时可获得N-甲基1-葡萄糖胺。

碱性水解却作用较弱, 一般只使链霉糖部分发生改变。

水解后产物, 可失去活性。

除酸和碱外, 其他物质如葡萄搪、半胧氨酸、维生素 C 、羟胺等可破坏链霉素糖的醛基, 而使链霉素失去其抗菌作用, 醛基是抗菌效能的寄托所在。

双氢链霉素没有醛基, 因而不受这些药物的作用, 所以比较稳定。

各种还原剂如NaH2PO4、NaHSO3、Na2S2O3和氧化剂如KMnO4、KNO3、H202、KIO4，以及阳离子Mg、C a , 阴离子如硝酸盐、乳酸盐、磷酸盐、氯化物、酒石酸盐、柠檬酸盐等, 都可使链霉素抗菌效能减低或消失。

链霉素的盐易溶于水, 非常稳定, 不溶于醇、醚和氯仿等。

干燥制品在室温中可保持抗菌效能一年以上。

链霉素的水溶液在p H 3 ~7 时, 室温中易于保存; 如室温在25-28℃或pH>8和< 3.0时, 则易于失去抗菌效能; 水溶液一经高压消毒, 其活力损失50%左右,水溶液冷藏,可保存抗菌活力一年以上。

链霉素对结核分枝杆菌有较强的杀菌作用, 对多种阴性杆菌如巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏杆菌、志贺氏杆菌、布氏杆菌、变形杆菌等有抑制作用。

细菌对链霉素易产生耐药性, 一般用药一周后可产生耐药性。

链霉素产生耐药性的细菌, 对卡那霉素、新霉素有交叉耐药性。

链霉素与青霉素G并用, 常有协同功用。

链霉素的抗菌作用原理, 主要是干扰敏感菌细胞的蛋白质合成, 即对蛋白质合成的三个阶段( 开始、延长、终止)均有影响.链霉素在PH8.0 时, 抗菌作用最强,PH降至6.0或6 . 0 以下时, 则大大减弱。

（2）卡那霉素(Kanamycin ) :
1958年始用于临床, 我国1966年正式投产。

卡那霉素由A、B、C 三种成分组成, 在人医上主要用卡那霉素A , 而兽医上则主要用卡那霉素B.卡那霉素硫酸盐’, 易溶于水,不溶于乙醇, 水解时能产生2个氨基糖;在PH2.0-11.0时稳定, 在PH6.0-8.0加热煮30分钟,其活力不变;水溶液在120℃灭菌60分钟, 其活力损失不超过10 % ; 在37℃保存一年不变。

卡那霉素对革兰氏阳性、阴性菌及抗酸结核分枝杆菌, 均有抑制作用; 比较敏感的是炭疽杆菌、巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏杆菌等; 猪丹毒及兽疫链球菌有耐药性。

细菌对卡那霉素与新霉素有比较多的交叉耐药性。

卡那霉素的作用机理与链霉素相同。

卡那霉素经临床应用, 出现对细菌的耐药性, 约占25-30%耐药菌株,其耐药菌株可产生乙酞化酶、磷酸化酶、腺苷酸化酶等三种失活酶,使其失去抗菌活性。

1970年以后,进行化学结构改造, 得到对耐药菌株有效的新产品,即半合成卡那霉素,其衍生物有:
1）卡那霉素B (Kanamycin B) ,又称卡内多霉素。

为防止卡那霉素C ’3位上的羟基被磷酸化而失活，合成了氨基去氧卡那霉素,即卡那霉素B。

其特点是对组织亲和力强,作用持久。

抗菌作用比卡那霉素强2 ~ 4倍,但毒性也大1-1 .5倍。

抗菌谱与卡那霉素基本相同。

2 )双去氧卡那霉素B ( DKB , Dideoxykanamycin B ) : DK B系卡那霉素的半合成衍生物易溶于水, 硫酸盐很稳定, 其水溶液在25 ℃时, 可保持活力48 小时。

抗菌谱与庆大
霉素基本相似。

与庆大霉素有交叉耐药性。

本品的用药量小, 所以毒副反应也较轻。

3 )丁胺卡那霉素( BBK8 ) : 是卡那霉素的半合成衍生物, 由卡那霉素分子中的去氧链霉胺与氨基经丁酸结合而成。

BBK8对革兰氏朋性菌有较强的抗菌作用。

最大的特点是对有些大肠杆菌和绿脓杆菌所产生的乙酞化酶、磷酸化酶、核苷酸化酶很稳定。

因此能使卡那霉素、庆大霉素失活的菌株, 对BBK 8仍然敏感。

这样可考虑用于治疗对其他氨基糖苷类的抗生素耐药的菌株所引起的疾病。

（3）庆大霉素(Gentamicin) :
由放线菌科小单抱菌分离获得的, 1963年发现, 1969年始用于临床, 化学结构与链霉素、卡那霉素、新霉素相似, 都有2个氨基糖分子。

但庆大霉素、卡那霉素、新霉素分子中还有第三个氨基糖，即去氧链霉胺, 因此, 这三种抗生素又叫去氧链霉胺抗生素。

庆大霉素是由C1、C2及C12三种成分复合而成, 这三种成分抗菌活性基本相同。

庆大霉素是碱性化合物的硫酸盐,易溶于水, 其水溶液可不必冷藏, 对温度及酸碱度都比较稳定。

本品对很多革兰氏阳性、阴性菌均有抗菌作用, 对变形杆菌及绿脓杆菌有良好杀菌作用; 炭疽杆菌及支原体亦敏感。

（4 ）新霉素( Neomycin ) :
其硫酸盐是碱性物质, 易溶于水, 不溶于有机溶媒中, 并具有耐热性, 有高度稳定性, 不受酸碱度和温度的影响, p H 1 . 5一12 . 0 之间, 可保持抗菌效能。

新霉素有 A 、B 、C 三种成分, 主要是B , C 次之, A 微量。

新霉素不含胍, 也不含醛, 所以不能还原成双氢型。

新霉素含有五碳糖, 而链霉素含有六碳单位, 二者虽有区别,但性质很接近。

本品对革兰氏阳性(如炭疽杆菌、葡萄球菌)和某些阴性(如大肠杆菌、沙门氏杆菌、布氏杆菌)及结核菌等较敏感。

毒副作用大,临床上少用。

（4）巴龙霉素( Paromomycin) :
1963年从我国福建土壤中分离出菌株。

1968年试制成功, 1969 年正式生产。

巴龙霉素是碱性水溶液, 很稳定, 不易溶于有机溶媒中。

供口服。

对许多革兰氏阳性、阴性菌有作用,尤其对痢疾杆菌、变形杆菌有较强的杀菌力; 对溶组织的阿米巴原虫具有高度的抑制作用。

（6 ）妥布霉素( Tobramycin ) :
易溶于水, 有吸湿性, 水溶液在室温37 ℃及p H 3.0-11 . 0时相当稳定。

本品突出的作用是对绿脓杆菌有强大的抗菌效能, 比庆大霉素强2-4倍。

（7）威他霉素( Vistamycin) :
优点是毒副作用比卡那霉素轻, 抗菌仍为广谱,抗菌效能一般。

(8）里杜霉素( Lividomycin ) :
又叫青紫霉素, 含有A、B、C、D四种成分.在临床上使用里杜霉素硫酸盐, 易溶于水, 在中性及碱性溶液中稳定。

是广谱抗菌素,对绿脓杆菌比卡那霉素强, 但性大。

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