分子遗传学第六章 遗传变异的机理1——基因突变

险。有机体是怎样使DNA复制保持高度的稳定
性使变异减少到最低限度的呢？——细胞具有
以各种方式修复DNA损伤的酶系统。
一、损伤的直接修复
UV引起的光损伤 TT二聚体能被光复活酶修 复，该酶能在暗处和 TT 二聚体结合，形成酶和 DNA 复合体，在光照条件下，复合体分解，使
TT二聚体分解为原先正常的碱基。
（3）移码突变(Frame－shift mutations) 经常发生在重复序列区。移码突变的模型：
Addition 5 CGTTTT (a) 3 GCAAAAACGTAC GT 5 C TTT
, , ,
Deletion 5,CTGAGAGA (d) 3,GACTCTCTCTCTCTGCA
5,CTGAGAGA (e) 3,GACTCTCTCTGCA CT 5,CTGAGAGAGACGT
水平的突变。
（1）黄曲霉B1的诱变作用（AFB1） （2）UV的诱变作用
□ 黄曲霉毒素B1的诱变作用（AFB1）
是一种强烈的致癌物，它能 在鸟嘌呤 G 上接上一个黄
曲霉毒素分子，从而使其脱去嘌呤，在复制过程中 会在脱嘌呤位置的对面优先插入一个腺嘌呤 A ，从而 诱发 GC→TA的颠换。
GC
AFB1
C亚胺式----A C-----A亚胺式
互变异构作用会引起碱基错配
一个嘌呤被另一个嘌呤取代，或 一个嘧啶被另一个嘧啶取代称转 换突变。 ACGtTG ACGTC TGCAG 复 制 TGT AG 复制 ACGTC TGCAG 第一代 ACGTC TGCAG AC ATC TG T AG ACGTC TGCAG ACGTC TGCAG 第二代 野生型 突变型 野生型
光复活酶
不能在暗 处起修复 作用，因 此也称：
光修复
作用。
14-3
二、切补修复途径
这种作用不需要光照，而是经修复酶将损伤切 除修补的过程，亦称暗修复。 1．一般切补修复：切补核酸酶（UVRA，B， C基因编码）能识别一些大的损伤，将受损碱基
及两旁的碱基切除。造成的缺口由DNA pol I合成
填补，并由连接酶封口。
切 补 核 酸 酶 （
UVRA，B，C基因 编码）能识别一些 大的损伤，将受损 碱基及两旁的碱基 切除。造成的缺口 由DNA pol I合成填
补，并由连接酶封
口。 Nucleotide excision repair (NER) of a UVinduced thymine dimer.
在人类中这也是一种重要的修复途径。着色性干皮症是由于缺 乏切补修复酶造成的遗传性缺陷，正常人的皮肤细胞和该缺陷 者的皮肤细胞在培养时对UV的敏感性有很大差异，具有该缺 陷的人在30岁之前就易死于皮肤癌。 Two indiduals with xeroderma pigmentosum.
(b) 3,GCAAAAACGTAC GT 5 C T TTTTGCTAG
,
(c)
3 GCAAAAACGTAC
,
(f)
3,GACTCTCTCTGCA CT
由于单个碱基的插入或缺失造成移码 突变（frame shift mutation）
半胱 丝氨 谷氨 缬氨 改变 DNA TGC TCG CAA GTT GA ↓ 读码框 缺失T 半胱 精氨 赖氨 亮氨 TGC CGC AAG TTG × × ×
插入或缺失会造成其下游三联体密码子错读，生 成完全不同的肽链。
2．自发损伤
除复制错误外，DNA自发性损伤造成突变
(1) ．细胞中经常发生脱嘌呤作用 (depurination) ，使 脱氧核糖和碱基 G 或 A 连接的糖苷键被打断，从而失 去 G或 A ，复制时在脱嘌呤位点对面插入碱基造成突 变。
第六章
遗传变异机理I 基因突变
第一节
基因突变的分子础
一、自发突变(spontanueous mutation)
包括DNA复制的错误和自发损伤 1．DNA复制错误
（1）转换突变(transition mutation) DNA中的碱基由一种异构体转变为另一种异构 体的互变异构作用会引起碱基错配：
T烯醇式----G T-----G烯醇式
| | 亚硝酸 GC | | C脱氨基 | | 复制 | | AU AT | | | | | | GC | |
(1)
(2)
| | 亚硝酸 | | 复制 AT HC | | A脱氨基 | |
亚硝酸可诱发两个方向上的转换。
3．旁路复制——SOS系统
细胞在有严重 DNA 损伤时，为避免致
死所发出的紧急反应。其结果将发生一定
H3C N
N
H
O
5-Methylcytosine
Thymine
细胞中有一种修复酶识别 DNA 中的尿
嘧啶并将其切除，称尿嘧啶 —DNA 糖基 酶
5 甲基胞嘧啶是发生 GC→AT 转换突变
的热点。因为 5 甲基胞嘧啶脱氨基后形成
的T不能被上述修复酶识别，因此不能被
修复。
二、诱发突变
1. 天然碱基类 似物
连接酶封口
3．DNA糖基酶
异常碱基U
修复途径
该酶切断N-糖
苷链（碱基与糖
形成AP位点
的连接），能将
DNA中的异常碱
经AP核酸内 切酶途径修 复
基切除，切除后 在DNA上形成AP 位点，再经AP核 酸内切酶途径修 复。
DNA中的正常碱基不是尿嘧啶U而是胞嘧啶和
胸腺嘧啶的原因：
由于尿嘧啶DNA糖基酶切补修 复途径的存在，使DNA中的正 常碱基不是尿嘧啶U而是胞嘧 啶和胸腺嘧啶，一旦修复失效 才会产生C→T的转换突变。
在 DNA 复 制 中一个G互 变成烯醇式
G ，从而与T
配对，在下 次 复 制 时 Gt 回到稳定的
t
酮式结构G
野生型
， 这时已掺
入 到 Gt 对 面 的 T 将与 A 配 对，由此引 起 GC→AT 的转换。
（2）颠换transversion 一个嘧啶被一个嘌呤取代， 或一个嘌呤被一个嘧啶取代。
脱嘌呤
Ga C C
G C 正常
A
T A 突变
Covalent cross-links
共价交联
□ 紫外线UV的诱变作用
能使DNA上同一链中相邻的TT变为二聚体 TT，干扰正常碱 基配对能力，在DNA复制过程中将发生错误导致突变。
第二节 生物学修复机制
• 生物为了生存和繁衍后代，DNA必须精确的复
制。但在DNA复制的忠实性上存在许多潜在危
胸腺嘧啶类似 物 ——5 溴尿嘧 啶 （ 5-BU ） ， 由于胸腺嘧啶 中 5’CH3 被 Br 取 代 会 导 致 5-BU 变换异构体， 使其碱基的配 对能力发生变 化。 14-7
天然碱基类似物的掺入诱发突变
胸腺嘧啶类似物——5溴尿嘧啶（5-BU），由于胸腺嘧啶中5’CH3被Br取代会导 致5-BU变换异构体，使其碱基的配对能力发生变化。 A——5-BUT G——5-BUc
2．AP核酸内切酶修复途径
单个嘌呤或嘧啶脱去后的位点称 AP 位 点，细胞中自发产生的AP位点的频率很高
。由一种专门在AP位点上切割的酶——切
断 DNA 上的磷酸二酯键 。然后再起动由 DNA 外切酶、 DNA 聚合酶 I 和连接酶参与
的切补修复过程。
AP核酸内切酶打开一切口
外切酶切除部分单链
DNA聚合酶I合成新的单链
(2)．脱氨基作用(deamination)：如胞嘧啶C脱氨基后 形成了尿嘧啶 U ，在复制过程中将与 A 配对Βιβλιοθήκη Baidu从而引 起GC→AT转换突变
脱氨基 GC AU 复制 AT 突变
H
N
H
脱氨基作用 N N O
O H N N Uracil O O
Cytosine H H N H3C
5
N
N
1
脱氨基作用
O
4．为了消除可能产生的复制错误，这时起用复制后 错配修复系统，并能修复其它修复系统遗留下的损伤 5．各种修复系统并不是万能的，不能把所有的DNA 损伤都修复完好——生物发生变异进化的原因。
的损伤除去，当第二次复制时，留 在亲代DNA链上的损伤仍然要用同 样的重组修复作用来弥补，但随多 代复制后，损伤的亲代链仅占极少
数，绝大部分是重组修复后的正常
DNA。从而使细胞恢复正常的功能
四、修复的总体战略，细胞是如何有序地行使 修复作用的？
1．细胞不会合成各种酶去修复各种类型的损伤。那 会消耗太大的能量。 2．一般先用一种通用的切补修复系统除去DNA上造 成明显缺陷的损伤。 3．损伤太小并未达明显缺陷时，采用特殊的切补修 复系统（如DNA糖基化酶修复系统）。
嘌呤的6位氧上增加一个烷基侧链导致与T错配，从而在下个复
制周期中产生GC→AT转换。
NH2OH
胞嘧啶C
N4羟基胞嘧啶
腺嘌呤A
（2）羟胺HA：NH2OH也是一种特定诱发GC→AT转换的
诱变剂。能在胞嘧啶4位上的氨基氮上发生羟基化作用产
生N4羟基胞嘧啶，它能象T那样与A配对，产生GC→AT
转换。
(3). 亚硝酸能诱发胞嘧啶脱氨基成为尿嘧啶U，尿嘧 啶会与A配对，诱发GC→AT转换突变；亚硝酸还 能诱发腺嘌呤脱氨基形成次黄嘌呤H，H能和C配对， 诱发AT→GC转换突变。
4 ．重组修复 作用：
某些DNA的损伤会阻
碍DNA的复制，如
UV光二聚体。细胞中 由于SOS旁路复制系 统会使DNA的复制重 新起动并跨过该受损 的区域，但在子代 DNA链上产生一个缺 口，这一缺口可由重 组修复作用补上，该 段DNA是从亲代姐妹 DNA链上切下补上的
重组修复并不能将亲代DNA上
（酮式）
1．转换突变AT——GC 掺入 异构体
（烯醇式）
复制
AT
2．GC——AT 掺入 GC
A 5-BUT
G 5-BUC
G C 突变
异构体 G 5-BUC A 5-BUT
复制 A T 突变
2．特异性错配——改变某一碱基的结构
（ 1 ）烷化剂：如甲基磺酸乙酯 EMS ，烷化剂能在 DNA 上的四 个碱基发生作用，使其增加烷基侧链，其最大的特异性是在鸟