非典型(迟发性)先天性肾上腺皮质增生

非典型(迟发性)先天性肾上腺皮质增生的诊断治疗

1．疾病的概述典型的先天性肾上腺皮质增生症于胎儿期起病，由于肾上腺皮质激素生物合成过程中以21-羟化酶为主多种必需酶缺乏所引起的一组疾病。CAH属常染色体隐性遗传。轻型CAH发病较晚，为一种亚临床类型，也称迟发性、部分性、非典型性CAH。后者常常需与其他生殖器官发育异常、女性内分泌性疾病鉴别。无明显临床症状者只有通过生化检验才能确诊。

2．发病特点和流行病学先天性肾上腺皮质增生症的基本病变为胎儿肾上腺合成皮质酮的一些酶缺乏，如21-羟化酶、11-羟化酶、3-羟类固醇脱氢酶、17-羟化酶、18-羟化酶及20，22裂解酶的缺乏等，其中以21-羟化酶缺乏为最多见，约占总比例的95％。这些酶的缺乏造成有关的皮质激素合成障碍，对下丘脑和腺垂体的负反馈作用消失，导致腺垂体增量分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，刺激肾上腺皮质增生，促使皮质激素分泌增加。如产生的皮质激素足够身体需要，则代偿完全，如代偿不全，则仍具有肾上腺皮质功能减退的症状。酶缺乏致使皮质激素生物合成终止于某一阶段，造成中间产物堆积。若中间产物具有生理活性，例如皮质酮增多，则可引起高血压和低血钾症。增生的肾上腺皮质形成大量雄激素，引起女性男性化或女性假两性畸形和男性性早熟。该病的临床特征谱广泛，从新生儿时期的失盐及男性性征发育到成人期的非典型性或称迟发性的先天性肾上腺增生表现均可出现。

胎儿在20周前发病时，外生殖器正在分化与形成过程中，若此时受增高睾酮的影响，外生殖器类似男性，阴蒂显著增大似阴茎，阴茎基底部为尿生殖窦，类似尿道下裂，生殖隆起部分融合；或尿道口在阴茎头部，生殖隆起完全融合，此型常误认为有隐睾与尿道下裂的男性。胎儿在20周后发病，阴道与尿道已分化形成，外生殖器将表现阴蒂较大，阴道口为漏斗型。但阴道与尿道口仍分开。

非典型CAH患者发病时间从幼年到成年不等。临床症状可以是多毛(82％)、痤疮(25％)、月经过少(50％)，阴毛早现，骨龄超前，骨骺融合过早，体形矮小等；或青春期乳房不发育，原发性闭经，不育，音调粗沉，体毛增多类似男性等。三分之一的患者超声检查发现多囊卵巢，40％可发现肾上腺瘤或增生。

3．临床诊断与分期的方法和意义

(1)诊断：有上述临床表现者需行实验室检查。主要是测定血17α羟孕酮与睾酮水平。17α羟孕酮可由黄体产生，应在月经周期的卵泡期检查，避免在黄体期检查可能出现的假阳性，因有昼夜波动，须在上午9点抽血。若17α羟孕酮水平高则进一步行地塞米松抑制试验(口服地塞米松0．75mg，每6小时1次，共5天。于服药前和服药时第1、3、5天早晨8点抽血测血清17α羟孕酮；服药前和服药第5天后晨8点抽血测血清睾酮水平。

患者血清17α羟孕酮基础可高达10～1000ng／ml，抑制试验后降至正常范围(<2ng／ml或6．06nmol／1)。

11-羟化酶缺陷的实验室检查表现有去氧皮质酮的基础值和ACTH激惹后血清值的升高，雄激素及其尿中代谢物四氢-11-脱氧皮质醇，四氢脱氧皮质酮和17-类固醇值升高，并在糖皮质激素治疗后下降；在未治疗时，由于过多的去氧皮质酮的水钠潴留作用而常继发性抑制血管紧张肽原酶和醛固酮的活性。

(2)鉴别诊断

1)女性外生殖器：两性畸形须与男性假两性畸形和真两性畸形鉴别。可采用口腔黏膜细胞涂片法或外周血染色体核型分析。

2)成年女性的闭经、多毛须与多囊卵巢和卵巢中男性肿瘤相鉴别，地塞米松抑制试验和血浆睾酮测定结果可资区别。

3)排除非肾上腺皮质增生的女性男性化，如孕期中不适当地使用性激素如衍生于

19-去甲睾酮的合成孕酮、雄激素等。

4．治疗和诊治流程CAH的治疗主要是补充所缺乏的皮质激素。可每天夜间服地塞米松0．25～0．5mg，仍未能恢复排卵功能的可稍加剂量。

女性外生殖器畸形需手术整形。如缩小增大的阴蒂，扩大融合的会阴。约50％的非典型患者不需要整形手术。

多毛痤疮明显者可用抗雄激素药物。

5．临床经验荟萃产前治疗：首例21-羟化酶缺陷型病例的产前治疗早于1970年报道，但胎儿是一位杂合子。首例纯合子患病胎儿的产前治疗报道于1983年。到目前为止，已有近百例进行产前治疗的病例报道。由于胎儿外生殖器男性化的发生始于8～9孕周，理论上在此时期对患病女性胎儿的垂体一肾上腺轴的抑制可以防止生殖器两性化的发生而于9孕周后的继续治疗可以防止进行性的阴蒂异常增大。孕妇治疗常用的药物是氢化可的松和地塞米松，剂量由0．5mg／d到2．0mg／d不等。用药原则宜早和小剂量且连续至分娩。据1996年欧美国家53例总结，予以小于孕10周开始连续用药至分娩的43例效果最好，其中的14例(32％)没有发生男性化，23例(53％)只有轻度的男性化而不需要出生后手术治疗，发生男性化而需要手术纠正的仅占6例(14％)。

6．新观点的探讨对于非典型CAH女性患者是否应该用地塞米松进行产前治疗尚存在争议。尚无非典型CAH母亲产出男性化女婴的报道。她们生产典型CAH婴儿的风险估测为1：1000，因此胎儿男性化的风险较低，所以有人认为没有依据对这组患者进行孕期治疗。但她们产出的婴儿应该在新生儿期测定17α羟孕酮以进行筛查。

新的可能疗法是：抗雄激素和芳香化酶抑制剂。

月经频发是指月经周期缩短，短于21天者，属于有排卵型功血。是由于卵泡期短、或黄体功能不全引起。临床多见于生育年龄的妇女。1、有典型症状，月经周期短于21天，有规律。

2、基础体温双相，卵泡期短，仅7-8天；或黄体期短于10天，或体温上升不足0．5℃。

3、子宫内膜活检分泌反应差，或仍停留在早期分泌阶段。

4、鉴别诊断：排卵期出血：发生于两次月经中间，少于月经量，或白带中夹血，基础体温测定，出血发生于体温由低向高转化时期。(1)欲生育者可与克罗米酚等，以促进排卵并改善黄体功能。克罗米酚于月经第5天开始，50---100mg/每晚，连用5天；

(2)己烯雌酚0．25-0．5mg/日，连用20天，以促进卵泡正常发育和改善黄体功能。

(3)肌注黄体酮或口服安宫黄体酮，10mg/日，连用5天，时间选择黄体期的中、后期，改善黄体功能。

经前出血：黄体功能不足所致，与月经期长鉴别：BBT黄体中期血P测定。治疗：孕激素后半周期。在基础体温上升的第7天进行血清检查(如果已经使用孕激素则不宜检测),

血孕酮如果低于10毫微克/毫升,则属于黄体功能不足。根据血孕酮浓度的测定是判定黄体功能的重要可靠指标。5ng/ml以上有排卵，黄体中期10ng/ml以上黄体功能正常。不足10ng/ml 可诊断黄体功能不足。

月经期延长：

检查黄体功能不足的方法，最简便有效的是基础体温测定，从黄体期的长短，体温上升的幅度以及下降的时间可以推测黄体功能。黄体期的计算从排卵期体温下降后第1天上升开始算起，正常黄体期的天数为12-16天，如果黄体期不足12天为黄体不足的表现之一。另外，若黄体期体温虽有上升，但上升的幅度足0.3摄氏度或体温上升较慢，下降较早或黄体