盐酸克林霉素合成工艺说明书

克林霉素的合成

工艺设计

设计题目：克林霉素的合成工艺设计（十二）

组员：徐文涛王严磊吕功勋彭峰彭颖张盟专业班级：制药10-2班

指导老师：姚日升、王淮老师

设计时间：2012.02.23-2012.03.08

克林霉素合成工艺说明书

0前言

0.1 克林霉素简介

抗生素类药物。为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。

其结构式为

通用名称：克林霉素

英文名称：Clindamycin

英文别名：Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride 汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye

中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素

CAS NO. 18323-44-9

EINECS 242-209-1

分子式C18H33CLN2O5S

分子量424.98

适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、 克林霉素氯化钠注射液

化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.

1 工艺概述

任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料，先后经过Vilsmeier 试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为： Vilsmeier 试剂合成

DMF+Cl 3C O C O

O CCl

3

N

+

C

Cl

H +Cl 3C O C O

O C

OH Cl Cl

氯化/醇合成盐

N=C

Cl +

+ DMF

1,2-dichlorethane/BHT

Et

首先DMF 和三光气反应合成Vilsmeier 试剂，然后将得到的Vilsmeier 试剂与林可霉素、1，2—二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为90%。

2 工艺设计

其工艺流程框图如下：

3 物料

3.1 恒算基本过程

资料查得实验具体步骤如下：

将1，2 －二氯乙烷（100 mL）和DMF（66ml）搅拌降温，在搅拌下，将固体光气（90克）溶入到二氯乙烷（250 ml）中，在0 ～5 ℃下，将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上述1，2 －二氯乙烷和DMF的混合溶液中，反应0.5h，在0 ～5 ℃下加入盐酸林可霉素（60克），保温反应2 h。用2 h 自然升温到室温，然后采用阶梯升温的方式以3 ～4 h 时间范围内到60 ℃进行回流反应，保温反应10 h，反应液呈深黄色，TLC 检测至反应中原料点消失。将反应液用冰水缓慢降温到10℃以下，在20 ℃下缓慢滴加液体烧碱的水溶液（400 mL）直到pH = 10．5 ～11．0。在室温下继续水解2 h，然后用稀盐酸缓慢调到pH = 7 ～8 过夜。降温到10 ℃以下，用稀盐酸调到pH = 0．5 ～1．0，静置分层，留住水层(上层) ，二氯乙烷层( 下层) 用pH = 1 的酸水（100 mL）分别萃取2 遍，合并3 次的水层。加入二氯乙烷（200 ml），用液体烧碱的水溶液（400 mL）调pH = 10 ～11，静止2 h。上层( 水层) 用二氯乙烷（50 mL+50 mL）萃取分层。合并3 次二氯乙烷层，加入纯化水（200 ml）反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性。加无水硫酸钠（10克）干燥澄清，过滤，50 ℃下用活性炭（3克）脱色30 min，过滤，在70 ℃和－0．09 ～－0．1MPa 条件下，减压蒸馏至浅黄色的粘稠状油状物，得到克林霉素游离碱。以上油状物用乙酸乙酯（100 mL）溶解，60 ℃下用活性炭（3 g）脱色0．5 h，加入无水乙醇（150 mL），滤液加浓盐酸调pH = 1 以下，生成白色沉淀，置冰箱过夜，析出白色的固体，滤饼用乙酸乙酯（70 mL）洗白，并在60 ℃下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。盐酸克林霉素用0．7倍的水溶解醇化物，再2倍量的丙酮50 ℃下加热溶解，溶液加20倍的丙酮，冰箱放置过夜，析出白色结晶。抽滤，50 ℃真空干燥，得到盐酸克林霉素产品。

在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。根据年产100t，一年工作250天，一天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有：

最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素400kg。

设：资料上的90%为上述反应的反应产率，中间的损耗分析有：

整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有：

在我们的反应体系中，3次过滤，2次结晶，6次在反应釜中反应，1次水收集 盐酸克林霉素M=461.44 盐酸林可霉素分子量M=442.99 DMF 分子量M=73.10 BTC 分子量M=61.04

中间损耗百分率为：3

2

6

%0.9950.990.9980.990.944w =⨯⨯⨯=

盐酸林可霉素用量：

442.99400

90%426.68461.44

kg ⨯÷=

DMF 用量： 426.681000

66469.460

L ⨯⨯=

三光气用量： 426.68100090

640.0860

kg

⨯⨯= 1，2-二氯乙烷用量：()

426.6810001002502489.260

L

⨯⨯+= 中间具体投料计算有：(各化学物按药用标准) 按实验数据比率放大有：

3426.6810711260

⨯==放大倍数

各步反应具体情况如下： 1、氯化：

克林霉素 :426.68

424.98409.33442.99kg

⨯=

HCl ：426.68

36.4535.11442.99kg

⨯=

1，2-二氯乙烷：426.68

278.31268.07442.99kg

⨯=

2、水解

（1）NaOH 与HCl 反应

HCl:挥发90%，剩余 10%35.11 3.51kg ⨯=