克林霉素合成过程1
皮肤外用药物配方
皮肤外用药物配方硝酸咪康唑凝胶【处方】硝酸咪康唑甘油羧甲基纤维素钠乙醇尼泊金乙酯【类别】抗真菌药【性状】本品为类白色或微黄色黏稠胶体。
【药理毒理】咪康唑具有抗皮肤真菌、酵母菌活性，对某些革兰阳性杆菌和球菌有效。
咪康唑抑制真菌中麦角甾醇的生物合成，并改变细胞膜脂质成分的组成，导致真菌死亡。
咪康唑对皮肤真菌和酵母菌感染中常出现的瘙痒症状具有非常迅速的作用。
【禁忌症】对咪唑类成分过敏者禁用。
【药物相互作用】如果被意外口服，不会出现问题。
但如果与香豆素类衍生物、口服降血糖药、苯妥英、阿司咪唑，西沙必利同时口服，会增加其它药物的作用或副作用。
我以前参与研究的产品，现在已经拿到国家食品药品监督管理局的批准文号处方制法恕我保密，不知还有什么需要介绍的，请版主指点请详细介绍一下请版主见上贴，不知还需要什么介绍的各成分的量及大致配置方法，谢谢我看上方可以这麽做硝酸咪康唑20克，甘油200-300毫升，羧甲基纤维素钠25-30克，乙醇适量，尼泊金乙酯1克配制1000毫升。
羧甲基纤维素钠加蒸溜水300毫升，剧烈搅拌使溶解，必要时加热，使其溶胀成胶状，硝酸咪康唑，尼泊金乙酯加适量乙醇溶解和甘油加入上液即得。
再加蒸馏水至1000毫升。
除湿止痒洗液 (部份为自己整理）。
1、配方蛇床子45g 、黄连10g、黄柏10g 、白鲜皮15g 、苦参15g、虎杖20g 、紫花地丁20g、地肤子25g、萹蓄 15g、茵陈15g、苍术10g 、花椒5g、冰片4g2、各成分（特别是主药）的作用蛇床子有抗病原微生物作用和抗变态反应作用，功能主治有祛风、杀虫、阴囊湿痒、女子带下阴痒等；黄连有抗病原微生物及抗原虫作用，功能主治有清热、泻火、燥湿、解毒、杀虫痈疽疮毒、湿疹等；黄柏有抗菌作用，功能主治有清热燥湿、泻火解毒、退虚热、赤白带下、疮疡肿毒等；白鲜皮有抗真菌作用，功能主治有清热、解毒、祛风、燥湿、止痒、风热疮毒、疥癣、皮肤痒疹等；苦参有抗病原微生物作用，功能主治有赤白带下、皮肤瘙痒、疥癞恶疮、阴疮湿痒等；虎杖有抗病原微生物作用，功能主治有祛风利湿、淋浊带下、恶疮癣疾等；紫花地丁有抑制病原微生物生长的作用，功能主治有清热利湿、解毒消肿、疔疮、痈肿、腹泻等；地肤子有抗皮肤真菌作用，功能主治有清湿热、止痒、、淋病、带下、风疹、疮毒、疥癣、阴部湿痒等；萹蓄有抗菌作用，功能主治有清热、杀虫、热淋、阴蚀、白带、痔肿、湿疮等；茵陈有抗病原微生物的作用，功能主治有清热利湿、风痒疮疥等；花椒有抗病原微生物作用，功能主治有除湿、止痛、杀虫、蛲虫病、阴痒、疮疥等；冰片有抑菌、抗炎作用，功能主治通诸窍、消肿止痛、痈肿、痔疮、蛲虫病等；枸橼酸用于调节PH；乙醇用于溶解冰片。
一例克林霉素引起腹泻患者的药学服务案例分析
间：２０１０年７月３０日。 现病史：患者平素月经规律３＂＇５１２８天，量中，痛经（＋），程度中，末次月经（ＬＭＰ）：２０１０年７月
２日。２００８年ｌＯ月性生活伴右下腹疼痛，未就诊，２００９年５月始月经量增多，伴腹泻，性生活右下腹疼 痛程度加重，外院就诊Ｂ超示右卵巢囊肿，直径约５ｃｍ，口服中药治疗。定期复查囊肿无明显增大。２０１０ 年６月痛经加重，外院就诊Ｂ超示双侧卵巢囊肿，未治疗，于我院就诊，Ｂ超示双侧卵巢囊肿，右侧５．３ ｃｍ×４．７ ｃｍ×４．７ｃｍ，左侧最大直径１．９ｃｍ，要求手术治疗入院。
１０ｍＬ，ｐｏ，ｔｉｄ ０．１９，ｐｏ，ｔｉｄ １０ｍＬ，ｐｏ，ｔｉｄ １０ｍＬ，ｐｏ，ｔｉｄ ０．２１９，ｐｏ，ｂｉｄ
４片，ｐｏ，ｔｉｄ ３９，ｐ０，ｑｄ
１３．９５９，ｐｏ，ｒｉｄ
３药物治疗日志 ２０１０年７月２０日
患者一般状况好，未诉明显不适，体温最高３７．２＂Ｃ，血常规：ＷＢＣ：７．２Ｘ ｌｏ％；Ｎ：５４．７；Ｈｂ：１２８：
免被鞣质沉淀而无效。患者腹泻次数增加，考虑由于服用滋阴润肠口服液引起，密切关注腹泻情 况，建议医生检查便常规。 ２０１０年７月２８日
患者早晨诉昨晚多次腹泻，现体温正常：３６．５＂Ｃ，无腹痛、肛门坠胀感等其他不适，予查便常规结果
回报：隐血测定（．），红细胞计数０～ｌ，白细胞计数Ｏ，可见大量真菌。复查血常规回报：ＷＢＣ：６．８３
×１０札，Ｎ：５５．３。考虑克林霉素导致肠炎可能。嘱患者口服补液盐，清淡饮食，观察病情变化。
患者下午诉腹泻加重，水样便，无其他不适，复查便常规，结果同前，球杆比例１：１０。予口服氟康
林可霉素
大剂量本品快速静注时可引起血压下降、心电图变化，有潮红及发热感，偶也可致心跳呼吸停止。1例用 200mg发生恶心、呕吐、低血压、呼吸困难及心电图改变约20分钟。因此较大剂量静脉给药时宜稀释后静滴，每 2g量至少以250ml液体稀释，每小时输液速度不宜超过100mL。静脉用药时可引致血栓性静脉炎。
不良反应
常见的不良反应有：1、腹或胃绞痛、疼痛、严重气胀；2、严重腹泻（水样或血样）；3、发热；4、恶心、 呕吐；5、异常口渴；6、异常疲乏或软弱；7、显著体重减轻（伪膜性肠炎）。
大剂量林可霉素静注时可引起血压下降、心电图变化等，偶可引起心跳、呼吸停止。静脉给药可引起血栓性 静脉炎。可引起胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，腹胀，腹泻.。可引起二重感染，伪膜性结肠炎及光敏反应。 可致皮疹，哮喘，耳鸣，眩晕，过敏性休克。亦有血象改变的报道。偶尔出现手脚麻木。
化合物简介
1
基本信息
2
物化性质
3
安全信息
4
生产方法
5
用途
基本信息
化学名称：6,8-二脱氧-6-(1-甲基-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷 化学式：C18H34N2O6S 分子量：406.54 CAS号：154-21-2 EINECS号：205-824-6
用法用量
1、口服成人每日1.5～2g（按林可霉素计，以下同），分3～4次服；小儿每日 按体重30～60mg/kg，分3～4次服；婴儿小于4周者不宜服用。 2、肌内注射成人一般为每8-12小时0.6g；小儿每日按体重15-30mg/kg，分次注射。 3、静脉滴注成人一次0.6g，溶于100～200ml输液内，滴注1～2小时，每8～12小时一次。小儿每日按体重 10～20mg/kg，分2～3次给药。 4、其他： （1）为防止急性风湿热的发生，用本类药物治疗溶血性链球菌感染时的疗程，至少为10日。 （2）处理林可霉素或克林霉素所致的伪膜性肠炎，轻症单独停药可望有效，中等至重症患者需补充水、电 解质和蛋白质。如经上述处理无效，则应给万古霉素口服，每6小时125～500mg，疗程5～10日。复发时可给第二 疗程万古霉素。甲硝唑口服或杆菌肽口服也有效；甲硝唑250～500mg，一日3次，杆菌肽2.5万单位，一日4次。 （3）不同菌株对林可霉素的敏感性可有相当差异，故药敏试验有重要意义。
克林霉素致过敏性休克死亡1例及其不良反应分析
多 发 于 静 脉 给 药 过 程 中 ， 发 生 率 占 所 有 Ａ Ｒ 的 其 Ｄ
腔 出血 ， 原输液处 皮下 血肿 、 瘀斑 ， 眼处流 血不 止 ， 壁大 针 腹
面积瘀 斑。Ｂ ：２ ４ ｍ Ｈ ， ３ ．ｍｉ， ：６ Ｐ ６／ ２ ｍ ｇ Ｒ：６７／ ｎ Ｐ １８次／ ｉ。 ￣ ｍｎ 理化检查 ： 血常规 ＷＢ １７×１ Ｌ 血小板 ：．３×１ Ｌ Ｃ：． ０／ ， １６ ０／ ，
应 （ Ｄ ） 有 报道 。 国 家 药 品 不 良反 应 监 测 中 心 ２ ０ Ａ Ｒ多 ０９年 ７
［ ］杨玉芳 ， ２ 刘滔滔 ， 春晓 ， 克林 霉素 注射 液不 良反应 ８ 吴 等． ６例分
析 ． 西 医 科 大学 学 报 ，０ ６ ２ （ ） １ ８ 广 ２ ０ ，３ ５ ：５ ． ．
・
１６・ ９
医学创新
２１ ０ ０年 ６月 第 ７卷 第 １ ８期
Ｍｅｉ ｌ ｎｏ￣ ｏ ｆ ｈ ａＪｎ ．００ Ｖ １ ｏ １ ｄ ａ Ｉｎｖ ｉｎｏ ｉ ．ｕｅ２ １ ， ｏ． Ｎ ．８ ｃ Ｃｎ ７
・
个 案 报 道
・
克林 霉 素致 过 敏 性休 克死 亡 １ 例 及 其 不 良反 应 分 析
院 急诊 室 。查 体 ： 者 面 色 苍 白 、 识 恍 惚 、 吸 困 难 、 动 患 意 呼 躁 不安 ， 汗淋漓 ， 侧 瞳孔不 等大 ， 光 反射 正常 。口腔 、 大 双 对 鼻
凝血障碍 。彭新舜 报道克 林霉素 致 ５岁 患儿 过敏性 休克 死亡 １ 例 。从相关统计资料来看 ， 临床用药 的安 全性与患
反应 发生应立 即停 止使 用 ， 知医 生及 时处理 ， 通 以避 免严 重
大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 (1)
3.万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效；主要不良反应: 耳、肾毒性，红人综合征；
4.多粘菌素类仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌，为窄谱 杀菌剂。
思考题
1.简述大环内酯类抗生素抗菌作用机制 及耐药机制。
慎用于深部真菌感染糖尿病免疫功能低下恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者clindamycinclindamycin不良反应较林可霉素轻长期应用可发生假膜性肠炎禁忌症同林可霉素自2006年7月份以来青海广西浙江黑龙江和山东等省自治区陆续出现患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后欣弗后出现胸闷心慌寒战肾区绞痛腹痛腹泻恶心呕吐过敏性休克肝肾功能损害等临床症状共造成11人死亡
是一类具有14～16元大环内酯基本 化学结构的抗生素
分类
14元环大环内酯类 天然：红霉素
第一代大环内酯类
半合成：克拉霉素，罗红霉素
15元环大环内酯类 半合成： 阿奇霉素
第二代大环内酯类
16元环大环内酯类
天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素
半合成：罗他霉素
一、抗菌作用及机制
抗菌谱：较窄
禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具有 耳、肾毒性的药物（利尿药、氨基苷类、多黏菌 素类）合用；静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体 激素，以免产生沉淀。
二、多粘菌素类 多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E） 1.仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱 杀菌剂 2.抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3.少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4.毒性大：
克林霉素说明书
克林霉素说明书
一、药品名称：
克林霉素
二、药物成分：
每片含克林霉素XXX毫克（或每毫升含克林霉素XXX毫克）三、性状：
克林霉素为白色结晶性粉末或结晶体，无臭，微苦味。
四、适应症：
克林霉素适用于以下疾病的治疗：
1. 上呼吸道感染：如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎等；
2. 下呼吸道感染：如支气管炎、肺炎等；
3. 直肠炎、阴道炎等感染性疾病；
4. 皮肤软组织感染：如疖、痈等；
5. 泌尿生殖系统感染：如尿道炎、前列腺炎等；
6. 肠道感染：如大肠杆菌感染等。
五、用法用量：
请在医生指导下使用，具体用法用量如下：
1. 成人及14岁以上患者：一次口服XXX毫克，每日3次，或每6小时口服XXX毫克，视病情需要而定；
2. 14岁以下患者：请咨询医生并按医生指导使用。
六、不适应症：
对克林霉素过敏者禁用。
七、注意事项：
1. 孕妇、哺乳期妇女、婴儿患者慎用；
2. 使用过程中如出现过敏反应、恶心、呕吐、腹泻等症状，请立即停药并咨询医生。
八、药物相互作用：
请在医生指导下使用，避免与其他药物同时使用。
九、不良反应：
克林霉素可能引起以下不良反应：
1. 过敏反应：如皮疹、荨麻疹、多形性红斑等；
2. 消化系统反应：如恶心、呕吐、腹泻等；
3. 中枢神经系统反应：如头痛、头晕等。
十、贮藏：
请将克林霉素存放在阴凉干燥的地方，避免阳光直射。
十一、生产企业：
XXX制药有限公司
以上为克林霉素的说明书，请详细阅读并在医生指导下使用。
如有疑问，请咨询医生或药师。
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克林霉素盐酸盐的合成
工艺设计
设计题目：克林霉素盐酸盐的合成工艺设计（七）组员：@@ @@ @@@ @@@@
专业班级：制药10-2班
指导老师：@@@老师
设计时间：2013.02.23-2013.03.08
克林霉素盐酸盐的合成工艺说明书
0前言
0.1克林霉素简介
抗生素类药物。
为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。
其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。
在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。
其结构式为
通用名称：克林霉素
英文名称：Clindamycin
英文别名：Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride
汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye
中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素
CAS NO. 18323-44-9
EINECS 242-209-1
分子式 C18H33CLN2O5S
分子量 424.98
适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、克林霉素氯化钠注射液
化脓性中耳炎、鼻窦炎等。
(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。
(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓
肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。
(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。
(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。
2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。
(2)皮肤和软组织感染、败血症。
(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。
(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.
0.2克林霉素前体简介
克林霉素前体，是克林霉素本合成过程中的一种重要中间体。
结构式为：
通用名：盐酸林可霉素
英文名：Lincomycin Hydrochloride
汉语拼音：Yansuan Linkemeisu
中文别名：洁霉素、林肯霉素、洁霉素
英文别名：Cillimycin、Jiemycin、Lincolmensin、Lincomix、LincomycinHydrochloride
化学名：6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-6，8-二脱氧-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物。
分子式：：C18H34N2O6S·HCL·H2O
分子量：461.02
1工艺概述
DMF和二氯甲烷的混合物在搅拌零摄氏度条件下滴加三氯氧磷反应一段时间制得vilsmeier试剂；5摄氏度条件下加盐酸林肯霉素反应1小时得克林霉素的复合物"碱化后再经酸化!洗涤,所得油状物用乙酸乙醋等提取,收率约90%"。
其反应方程式为：。
2工艺设计
本工艺合成工程主要包括反应合成中间体、过滤分离、反应合成克林霉素、过滤、提取、
重结晶、干燥、废水处理等，其工艺流程框图如下：
在干燥的250mL三颈瓶中,加入20m1MDF及100ml二氯甲烷,开动搅拌,
并冷却条件下,使反应液温度降至00C左右,然后慢慢滴加20ml三氯氧磷,在滴
加过程中控制温度在00C以下"滴加完毕,搅拌约30min后,撤去冰浴,室温搅拌
约lh左右.然后在冷却至00C左右,分批加入20g盐酸林可霉素"加完后控制
温度在50C左右反应lh,然后在室温下反应lh左右.开始油浴加热,在约3一4
h过程中,阶段性升温至60士20C反应约10h,TLC(展开剂:乙酸乙醋:丙酮=1:3
R户0.6)检测反应原料消失,反应液呈淡橙色"
将上述反应液转移至1000mL烧杯中,在冰水浴中冷却至50C以下,在搅拌
下滴加20%NaOH水溶液40ml至pH=10士0.5"将反应液转移到分液漏斗中,分出下层
二氯甲烷层,上层水层用乙酸乙酯40mlx3提取,合并有机相,然后将有机相用
饱和食盐水洗至中性"将有机相加无水MgSO4;干燥"干燥完毕后,过滤,将滤液
减压浓缩至粘稠状,再加入70ml乙酸乙醋使之溶解,滴加25ml氯化氢饱和的乙
醇溶液.析出白色固体,置冰箱中冷却,抽滤,固体用乙酸乙醋洗两次,得白色盐
酸氯洁霉素醇合物,真空干燥"
将上述醇合物加入10ml的水和25ml丙酮加热至500C溶解,再加入100ml
的丙酮,然后放于冰箱中,析出白色结晶"抽滤,真空干燥,得盐酸氯洁霉素"总
收率为88.6%
在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。
根据年产300t，一年工作250天，一天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有：
最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素1200kg，因为产物收率和其他方面的损耗，故多记10%。
设：需要盐酸林可霉素x kg
设：资料上的88.6%为上述反应的反应产率，中间的损耗分析有：
整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有：
步骤投料过滤结晶反应釜浓缩挥发性干燥水饱和食盐水洗酯洗损耗/% 0.1 0.5 1.0 0.2 0.1 10 0.2 1.0 1.0 在我们的反应体系中，3次过滤，1次结晶，2次在反应釜中反应，1次水饱和食盐水洗，3次干燥，1次浓缩，1次酯洗
盐酸林可霉素分子量M=461.02
克林霉素分子量M=420
苯甲醚M=108.13
硝基甲烷M=61.04 THF ：M=72.11 甲醇M=32.04
中间损耗百分率为：3
2
3
%0.995*0.99*0.998*0.99*0.998*0.999*0.9994.5%w ==
列方程式有：
88.6%94.5%1200(110%)
416.02420
x ⋅⨯⨯+=，
解得：1200(110%)461.02
1730.54200.8860.945
x kg ⨯+⨯=
=⨯⨯ 中间具体投料计算有：(各化学物按药用标准) 按实验数据比率放大有：
3
313201074.51017.72
⨯=
=⨯放大倍数 三氯氧磷 :3
2014902451.05mL L kg ⨯−−−−−→−−−−−→扩大74.510相对密度1.645
二氯甲烷 ：3
10074509874.975mL L kg ⨯−−−−−→−−−−−→扩大74.510相对密度1.3255 DMF ：0.94452014901407.305mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度 乙酸乙酯：7052154703.93mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度0.902
丙酮：0.7845
1259312.57305.656mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度
饱和氯化氢的乙醇溶液：
20%NaOH 水溶液:4029803725mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度1.25 水：10745745mL L kg −−−→−−−−→扩大相对密度1
HCL 乙醇饱和溶液：251862.51668.5mL L kg −−−→−−−−−→扩大相对密度0.8958
输入
物料名称 质量/kg 质量组成%
纯品量/kg 盐酸林可霉素 1730.5 盐酸林可霉素 99.8 1727.039 水
0.2 3.461 二氯甲烷 9874.97 二氯甲烷 99.9 9865.1 水 0.1 9.875 三氯氧磷 2451.05 三氯氧磷 99.5 2438.79475 水 0.5 12.25525 DMF 1407.30 DMF 99.8 1404.49 水 0.2 2.815 乙酸乙酯
4703.93 乙酸乙酯 99.9 4699.2261 水 0.1 4.7039 20%NaOH 水溶液
3725
氢氧化钠 20 745 水
80
2980
HCL乙醇饱和溶液1668.5 HCL乙醇饱和溶液95 1585.1
水 5 83.425
丙酮7305.65 丙酮99.9 7298.35
水0.1 7.306 水745 水100 745
合计33611.8 33611.8
输出
克林霉素1200 克林霉素95.791149.48
水 4.21 50.52 副产物
二氯甲烷9874.97 二氯甲烷99.9 9865.1
水0.1 9.875 三氯氧磷三氯氧磷
水
DMF 1407.30 DMF 99.8 1404.49
水0.2 2.815 乙酸乙酯4703.93 乙酸乙酯99.9 4699.2261
水0.1 4.7039 HCL乙醇饱和溶液1668.5 HCL乙醇饱和溶液95 1585.1
水 5 83.425 丙酮7305.65 丙酮99.9 7298.35
水0.1 7.306 水745 水100 745
合计
计算反应器容积。