盐酸克林霉素合成工艺改进

９ｍ１ 至 ｐ １ ， 入 分 液 漏 斗 ， 出下 层 １２ 二 氯 乙 ０ ） Ｈ＝ ２ 倒 分 ，一
烷有机层， 上层水层用二氯甲烷 ４ ｍ ｘ 提取 ， ０ ｌ３ 合并有机
试剂酰胺氯与盐酸林可霉素生成加合物 ， 使氯或溴基 因 取 代羟 基基 团 ， 获 得 克林 霉 素 加合 物 ， 再 经碱 化 水 解 Baidu Nhomakorabea 酸 提、 再碱提后获得克林霉素游离碱。克林霉素游离碱经
式为 ：
２ 实验部分
２１ 可 霉素 加合 物 ．林 在 干 燥 的 ５０ 三颈 瓶 中 ， ０ ｍｌ 配温 度 计 、 凝 器 、 冷 干燥
管， 加入 ２ｍ Ｍ ０ ｌＤ Ｆ及 ８ｍ ，一 ０ ｌ１２ 二氯乙烷 ， 通入 气
Ｈ３ Ｃ
誉ｃ … ｌ
流保护 ， 开动搅拌 ， 降温至一 ｃ ， ５＝慢慢滴加 １ｍ 三氯氧 Ｉ ８ｌ 磷 ， 加 过程 中控 温一 加 ｃ， 加 完 毕 ， 滴 ５ Ｉ滴 ＝ 反应 半 小 时 。控
色结 晶。
以上 过程 中无 乳 化现 象 ， 层 明 显 ， 率 高 ， 分 收 质量 符 合 中国药 典 ２０ ００版 规定 。
产 品采用 高 效液 相 色 谱 法测 定 含 量 ： 按外 标 法 以峰
我们用这两种方法分别做 了两组试验 ， 结果如下 ：
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浓 缩 、 晶后 ， 到 产 品 盐 酸 克林 霉 素 。 在碱 提 过 程 中 结 得 （ Ｈ＝ ０） 易 乳 化 ， 易 分 层 ， 洗 涤 后 不 分层 ， 产 有 ｐ １ ， 不 且 生
一
相。将合并的有机层饱和食盐水洗荃 中性 ， １ｇ 加 ５ 无水
ＭｇＯ 干燥 澄 清 ，过 滤 ，０Ｃ 用 活性 碳 ３ 色 ｌ Ｓ４ ５ ￣下 ｇ脱 ５分 钟， 过滤 。减压浓缩 ， 得克林 霉素游离碱 ， 为浅黄色油状物 。 加 ２ ｍ 乙 酸 乙 酯 及 １０ ｌ 化 氢 饱 和 的 乙 醇 溶 ０ｌ ０ｍ 氯
白色结 晶 。抽滤 ， ０ ５ ℃真 空 干燥 ， 盐 酸克 林 霉素 产 品 。 得
定难度。
本 实验 采 用 碱化 水 解 后 ， 接 分 出下 层 １２二 氯 乙 直 ， 烷有 机 层 ， 水层 用 二 氯 甲烷 提 取 三次 ， 并 有 机 层 ， 缩 合 浓 后得 克 林霉 素 游离 碱 ，与盐 酸 一 乙醇 溶 液 反应 生 成 克 林 霉 素醇合 物 ，在 ２ ０倍丙 酮溶 液 中析 出盐 酸 克林 霉 素 白
１ ４
总第 １ ８期 ２ ０ １ ０ ２年 第 ４期
安 徽 化
工
有机 锡催化 、 中和水 洗合成 Ｄ 无 ＯＰ
吴 军 路 春 生
（【 齐鲁 增 塑 剂股份 有 限 公 司 ， Ｌ东 Ｊ 淄博 ２ ５０ ５ ４ ０）
液， 置冰箱过夜 ， 出近 白色固体 。抽滤 ， 析 固体用 乙酸乙 酯浸 洗二 次 ， 白色克林 霉 素 醇合 物 ， 空 干燥 。 得 真
２４盐酸 克林 霉 素 ． 用 ０７倍 量 的水 溶 解 再 用 ２倍 量 的 丙 酮 于 ５ ｃ下 ． ０Ｉ ＝ 加热溶解 ， 液加 ２ 溶 ０倍 量 的 丙 酮 ， 冰箱 放 置 过 夜 ， 出 析
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总第 １ ８期 ２ ０ １ ０ ２年第 ４期
安
徽
化
工
ｌ ３
盐 酸 克 林 霉 素 合 成 工 艺 改 进
芦红 代 吴磊
（ 皖北 药 业股 份 有 限公 司 ， 州 ２ ４０ ） 宿 ３ ００
摘要
关键词
采用新工艺合成克林霉 素 ， 流程短 ， 收率高 ， 重量收率 比传 统工艺提高 了 ２ ． １ ５个百分点 ， ５ 可达 ８ ． 产 品质量符合 中 国 ８ ％， ０
菌 ）表 葡 球 菌 、 炎 球 菌 等 有较 强 的抗 菌 活性 ， 种 厌 、 肺 各 氧 菌对 该 药敏 感 。 目前 ， 内外 盐 酸 克林 霉 素 生 产 厂家 大 都 采用 类 似 国 的传 统 合 成 工 艺 ， 即盐 酸林 可霉 素 为 原料 ， Ｖｌ ｅｅ 以 ｉｍ ｉｒ ｓ
温 １ 以 下 ， 三 次 加 入 ２ ｇ盐 酸 林 可 霉 素 ， 温 ０ 分 ０ 控 ０ ５Ｉ， 温反 应 ２小 时 。 －ｃ 保 ＝ ２２克林 霉 素 加合 物 ． 热 水 浴 中 ， 温 至 ２ ｃ ， 温 反 应 ２小 时 ； 续 升 升 ５Ｉ 保 ＝ 继 温 ， 行 回流 反应 ，５Ｉ 温反 应 ５小 时 ；０Ｃ 温反 应 进 ６ ｃ保 ＝ ７ ￣保 ５ 时， 小 反应液呈棕红 色 ，Ｌ Ｔ Ｃ检测至反应 中原料点 消失 。 ２３克 林霉 素醇 合 物 ＿
２０ ０ ０版 规定 Ｃ． ３ Ｉ ２ ￣ 。ｔ ＣＮ ０Ｓ的含 量不 低 于 ８ ．％ ） ｒ３ ３０ 。
Ｌ２ 一 一毗 咯烷 甲酰 氨基 ） １ 代 一 Ｓ） － －硫 ７（ 一氯 一 ， ，一 ６ ７ ８
三脱 氧 一 一苏 式 一 － － 乳 辛 毗 喃 糖 苷 盐 酸 盐 ， 构 Ｌ Ｄ半 结
盐酸克林 霉素 合成 工艺 乳化 提取
药 典 ２０ ０ ０版 标 准 。
１ 前 言
盐 酸克 林 霉 素 化 学 名 ：一 （ 一甲基 一反 一 一丙 基 ６ １ ４
一
面 积 计 算 供 试 品 中 Ｃｓ， Ｉ２ｓ － ， Ｎ０Ｓ的 含 量 ， 平 均 为 ＨＣ ８ ． ％ ，符 合 中 国药 典 ２０ ６１ ２ ０ ０版 标 准 规 定 （中 国药 典
冰水 浴 中 ， 至 ５Ｃ以下 ， 加 ２ ％Ｎ Ｏ 溶 液 （ 冷 ￣ 滴 ０ ａＨ 约
克林 霉 素 是 于 １６ ９ ６年 由 Ｍａｅｌｉ 以 氯 取 代 林 ｇｒ ｎ等 ｅ
可霉素分子中第 ７ 的羟基首次合成 。 位 克林霉素是一种 安 全 有 效 的抗 菌 药 物 ，抗 菌 活 性 比林 可 霉 素 增 强 ４ ８ － 倍 ，不 良反应低 。它对金葡球菌 （ 包括耐药性金葡球