DEHP相关知识

GLP<<药物非临床研究质量管理规范>>

邻苯二甲酸盐是一组化合物，通常测试的是6种即DEHP、DBP、BBP、DINP、DNOP、DIDP。邻苯二甲酸盐是类似植物油的透明液体，很少或没有气味，PVC材料最常用的增塑剂（提高弹性），欧盟指令2005/84/EEC，2007年1月16日生效。限值区别于美国HR4040的限值要求，欧盟为DEHP、DBP、BBP浓度总和不得大于0.1%，DINP、DIDP、DNOP浓度总和不得大于0.1%。美国HR4040限值为至2009年2月10日起，12岁以下玩具和3岁以下儿童护理产品DEHP、DBP、BBP每单个浓度不得超过0.1%；3岁以下儿童护理产品或可放入口的12岁以下玩具DINP、DIDP、DNOP每单个浓度不得超过0.1%。


英文名:Di-(2-ethylhexylPhthalate (DEHP)
中文名:邻苯二甲酸(2-乙基己基酯)
分子式:C24H38O4. CAS编号:117-81-7
DEHP是邻苯二甲酸盐的一种,同通常被用来作为增塑剂(软化剂)使用.它通常是被用作PVC成型过程中的一种添加剂.具有优良的综合性能，也是塑胶加工中使用最广泛的可塑剂。随着时间的推移，DEHP会慢慢从塑胶制品中，逐渐逸出，进入空气、土壤、水源乃至食物中，逐渐积累在人体内，对健康形成潜在的威胁。
该物质会影响人体荷尔蒙系统，特别是成长中的青少年，对男孩睾丸生长和发育十分不利。为此，欧盟将其列入影响生物繁衍的有害物质。
同時,如长期接触增塑剂酞酸二异辛酯，会对外周神经系统有损伤作用，可引起多发性神经炎和感觉迟钝、麻木等症状。DEHP对中枢神经系统也有抑制和麻醉作用。
乙酰柠檬酸三正丁酯（ATBC）作为无毒增塑剂，具有溶解性强，耐油性、耐光性好，并有抗霉性，主要用作聚氯乙烯、纤维素树脂和乙烯基树脂及合成橡胶等的增塑剂。


塑化剂知识解答
2011-05-31 14:20:25　来源: 网易探索　有57人参与 手机看新闻 转发到微博(15)
一般说明

如何发现“起云剂”遭塑化剂污染？
1。食品药物管理局杨姓技正（妈妈研究员）在地方卫生局送来的药物抽样本中，发现异样讯号。
2。经过一再比对，并紧急抽样类似益生菌产品，确认其他益生菌产品没有这个奇怪的讯号，而且不是因为内部包膜的关系，才推定应该是内容物出了问题。
3。卫生署食品药物管理局旋即主动与地方卫生单位及检调单位共同进行调查，往上追查源头，经抽丝剥茧并检验十余种原料后，发现是其中之一种昱伸香料有限公司制售之食品添加物“起云剂”所造成，同一时刻亦往下调查受影响之成品。

什么是“起云剂”？
起云剂是一种合法的食品添加物，帮助食品的乳化，常添加在运动饮料，果汁及果冻等食品，但也可能用在优酪或柠檬果汁粉末等食品。

什么是“DEHP的”？

1.DEHP是邻苯二甲酸二。（2 - 乙基己基）酯的简称DEHP的为塑胶制品常用之ㄧ种塑化剂，为无色，无味的液体，在一般的塑胶制品中通常可发现DEHP的存在。DEHP的不是合法的食品添加物。
2.DEHP毒性不高，虽属于环境荷尔蒙的一种，但在猴子动物试验中，24?48小时内绝大部分会随尿液或粪便排出体外。

什么是“DINP的”？
DINP的是邻苯二甲酸二异壬酯（二异壬酯）的简称，DINP的不是纯物质，是一种复杂的混合物，主要为含有九个碳的异构体。牌DINP与DEHP的一样，是为合法的塑胶制品塑化剂，但非合法之食品添加物。

起云剂为何会有塑化剂成分？
1。“起云剂”是合法食品添加物，通常是由阿拉伯胶，乳化剂，棕榈油及多种食品添加物混合制成。
2。起云剂是一个使用多年的食品添加物，厂商非法使用塑化剂如DEHP的及DINP的制造起云剂，应是为了降低成本或增加产品品质稳定。

是否所有的起云剂均会含有塑化剂？
不是的。合法的起云剂不会使用塑化剂DEHP的及DINP的，除非不肖业者为了降低成本或增加产品稳定性等原因，而恶意以塑化剂DEHP的及的DINP取代合法的食品添加物。

DEHP的的毒性是高还是低？
1。 DEHP的对动物的急性毒性低，在高剂量时会影响大鼠的生育系统与提高发生肝脏肿瘤之机率，但对人类影响为何，目前还未有科学证据证明。
2。国际癌症研究中心（IARC）的将DEHP的归类为第第2B级人类致癌因子，仅为可能致癌因子，亦即人类流行病学证据有限，且动物实验证据有限或不足。


DINP的毒性是高还是低？
1。 DINP的对动物的急性毒性比DEHP的低，目前并未被我国环保署列为毒性物质。
2。并非所有邻苯二甲酸酯类塑化剂都具有相同的毒理特性。与DEHP的相比，DINP的几乎不会影响实验动物的生殖或发育。
3。经研究发现DINP的无遗传毒性。在大鼠和小鼠长期饲养的研究，发现的DINP对肝脏和其他器官具有毒性，可增加肝细胞腺瘤的发生率，但这些影响只发生在啮齿目动物身上，并不适用于人类。

什么是“环境荷尔蒙”？
1。环境荷尔蒙泛指“来自环境的内分泌干扰物质”。
2。一些人工合成化学物质所造成的环境污染后，透过食物链再回到我们身体（或其他生物体内），它可以模拟体内的天然荷尔蒙，干扰荷尔蒙作用，进而影响身体内的最基本的生理调节机能，又环境荷尔蒙化学污染物可经由母乳传给下一代，因此环境荷尔蒙可能会影响生物体的生殖机能与发育。

环境中塑化剂的主要来源为何？
1。人体接触到塑化剂如DEHP的通常介由饮食，水及空气接触或呼吸，但仍以食入为主。
2。 DEHP的在加工过程

中或是包材应用于储存食物时，溶出残留在食物中。国内由于饮食习惯与国外不同，且DEHP的加工包装技术不同于国外，也会造成DEHP的的暴露含量比较高。
3。在刚漆完油漆的房间或是最近才装好地板的屋子，室内空气比室外空气含有更多的DEHP的。

进入环境中的塑化剂产生那些变化？
1。塑化剂如DEHP的会在塑胶制造添加时释放至空气中，或燃烧塑胶过程中释放。当DEHP的释放到土壤时，它会附着在土壤上，并不会散落到很远的地方，当DEHP的随着水排放出来时，它会慢慢地溶于地下水或地表水中，这种过程会一直持续很多年直到DEHP的慢慢从环境中消失。当氧气存在时，在水和土壤中的DEHP的会被微生物分解成二氧化碳及结构较为简单的化合物。在含氧量极低的地方譬如土壤深部，湖泊或河川底部，DEHP的不容易分解掉。

我们平常就会吃到塑化剂吗？
1。是的。因为塑化剂如DEHP的用途广，使得各国在工业上大量制造，因而对环境造成不小的污染，DEHP的可透过饮水，食物链等途径而被我们摄入体内。
2。依据各国包括英国，美国，瑞典，加拿大，日本，韩国及我国相关研究与调查结果，显示透过饮食而摄入DEHP的之情形普遍存在，国人每日自食物摄入DEHP的的量约为1.029毫克。


健康相关问题

经由饮食进入人体的DEHP的会排出体外吗？
。会此种塑化剂如果进入人体，于12?24小时内约有一半的DEHP的及其代谢物会藉由尿液排出体外;大部份的DEHP的及其代谢物会于24?48小时由尿液或粪便排出。

经由饮食进入人体的DINP的会排出体外吗？
DINP的会被人体迅速代谢，72小时内有85％由粪便中排出，其中主要是在前24小时排出，其余部分则由尿液排出。

若曾食用或饮用含（高量）塑化剂的产品，是否需要去验血或验尿？医院是否需要开特别门诊来检验尿液中塑化剂之含量？
1。因为绝大部分的DEHP的及其代谢物在24?48小时内会随尿液或粪便排出体外，而DINP的在72小时内有85％由粪便中排出，其中主要是在前24小时排出。
2。我们身体有自然代谢的功能，不是持续大量食用的民众，只要尽快中断，风险是很低的，请一般民众不用担心或特别去做检验。

小孩吃了含有塑化剂的食品怎么办？
1。事实上，塑化剂原本就会随着身体自有的代谢功能，不断排出体外。
2。若是担心，可以让家中小孩多吃富含维他命的蔬果，白开水及汤汁等，都可以加速塑化剂的排出，其后，体内的贺尔蒙即可恢复正常，相关机能亦可复原。





目 录
1、概述…………………………………………………………………………1
2、DEHP的理化性能…………………

…………………………………………1
3、DEHP的毒性…………………………………………………………………2
3.1 DEHP的析出、体内代谢和聚集………………………………………………………2
3.2 DEHP对动物机体的损害作用…………………………………………………………3
3.2.1 对雄性睾丸的毒性作用…………………………………………………………3
3.2.2 对肝脏的毒性作用………………………………………………………………4
3.2.3 对肺部的毒性作用………………………………………………………………5
3.2.4 对心血管及血液系统的毒性作用………………………………………………6
3.2.5 对发育的毒性作用………………………………………………………………7
3.2.6 对雌性子宫、卵巢的影响………………………………………………………7
3.3 DEHP对人体的毒性作用讨论…………………………………………………………8
4、DEHP安全风险评估…………………………………………………………9
4.1 来自美国FDA的风险分析报告………………………………………………………9
4.1.1 TI值的含义 ……………………………………………………………………9
4.1.2 器械释放DEHP的评价 ………………………………………………………9
4.1.3通过修饰因子推导的TI值结果………………………………………………11
4.1.4通过TI值给出的风险评价……………………………………………………11
4.1.5基于TI/剂量的结论……………………………………………………………12
4.2 对本公司PVC产品DEHP相关毒性的风险分析 ……………………………………13
4.2.1本公司PVC产品可溶出的DEHP…………………………………………………13
4.2.2 对本公司PVC产品安全性分析 ………………………………………………15
5、对本公司PVC产品DEHP相关毒性的风险控制措施……………………15
5.1 限制高风险治疗方式的使用 ………………………………………………………15
5.2 在PVC产品标准中增加醇溶出物限量指标 ………………………………………17
6、问题讨论 …………………………………………………………………17
6、问题讨论
对于DEHP的风险防范的根本问题就是确定人类可耐受DEHP的剂量和产品在使用过程中DEHP释放的限量。很显然，只要医疗器械产品在使用过程中释放的DEHP的量不大于人类可耐受的剂量，那么该产品就是安全的，否则就会有毒性风险。

如何确定人类对DEHP的可耐受剂量和医疗器械在临床实际使用过程中释放出DEHP的量，应该是专业技术性很强的一项庞大的工作，医

疗器械生产企业是无法独立完成的。美国FDA在《报告》中给出了经受各种医疗过程的成年人和新生儿接受DEHP估计的上限剂量和他们可耐受的剂量，见本文的表8和表11。表8的数据可认为是医疗器械在临床实际使用过程中释放出DEHP的量，表11的数据就是人类可耐受DEHP的剂量。这两组数据对于我们在进行DEHP的风险分析时应该是可以借鉴的。
我们认为，对于DEHP的毒性，人类可耐受的剂量范围是唯一的，与产品质量无关；而DEHP的释放量的范围应该与产品制造材料相关，如果产品材料中含有较高的DEHP，临床使用时其DEHP的释放量就有可能很高，相反，如果产品材料中含有较少的DEHP，那么使用时DEHP的释放的量就会很小。因此，对含DEHP产品的风险控制，医疗器械生产企业在产品标准中给出醇溶出物的限量应该是有效的方法，且具有可操作性。
本文表8的数据只给出了估计的结果，其估计的方法和过程并没有明确给出，ISO3826-1(GB14232.1)标准中所给出醇溶出物限量可认为是对传统血袋产品DEHP的风险控制指标，对于这个指标的确定依据以及这个指标具体与表8中给出的上限估计值有着怎样的必然联系目前尚不清楚，需要进一步探讨。
无论怎样，ISO3826-1是国际公认的产品标准，对于它的科学性、严谨性以及权威性应该是毋容置疑的。


关于DEHP毒性的风险评估的讨论——


不知大家发现没有，国家局对DEHP毒性评价要求的提法在不断更新，近期刚接到（09.12.23）的补充资料是这样要求的：
1、提供原材料配方、质量标准、生产资质………………
2、提供产品中DEHP释放量范围的研究报告及检测报告，以及人体可接受的剂量范围和依据，并且用于检测DEHP释放量的测试液、试验条件、检测方法等均应当是经过方法学确认的。
…………………………
…………………………
后面还有好多标识和说明书要写入的内容。
不知大家对第2条怎样理解，欢迎参加讨论。
针对第2条，本人有以下看法：
1、对于DEHP的毒性，人体可接受剂量范围应该是唯一的，与PVC医疗器械的质量无关。国家局对医疗器械生产企业提出这一条要求根本没有道理，应该交给相关科学院所等权威部门进行研究；
2、DEHP释放范围应该与产品的材料中DEHP的含量相关，但是对于DEHP释放量范围的研究并没有给出经过确认的方法，怎样研究？DEHP在不同治疗方式下释放的范围是不一样的，比如输液器，在输注不同药液的时候释放DEHP的量肯定是不同的，就算是酯溶性的药物能够溶出DEHP,那么，究竟哪种药物溶解力最强？有数据支持吗？不知道哪种药物溶解力最强，溶出的上限值在哪里？“范围”从何

而来？这种提法科学吗？
实际上，国家局的本意无非就是要防范DEHP的风险，目的是好的，但需要斟酌，哪些是医疗器械企业要做的事，哪些是权威部门要做的事，哪些是药物研究部门要做的事，哪些监管部门要做的事，要职责分明，一股脑交给医疗器械生产企业根本就是不负责任的。
对人体可接受的剂量范围和产品使用时DEHP的释放范围的研究应该是一项专业性技术性很强的一项庞大的工作，需要专家和权威部门的确认，需要许多相关部门的配合，需要耗费大量的资源的，医疗器械企业根本无法独立完成。
本人认为，医疗器械生产企业唯一能够做的也是最直接有效的就是在产品标准中增加醇溶出的限量。


对于使用DEHP增塑的PVC输液器，建议：
1、做药物相容性及吸附性评价时，做几种药物就在说明书上标注几个药物。对于之外的药物，说明书上建议标明“请谨慎使用或遵医嘱”。在药物择选时，脂溶性药物可不予考虑。例如：
药物相容性信息应写明以下信息：
⑴ 企业已经研究的药物相容性信息；
⑵ 企业未作其它药物的相容性实验，用本产品输注其它药物时的相容性信息是未知的；
⑶ 本产品禁止用于输注与PVC不相容的药物。

2、标签及说明书应包括以下信息：
⑴ 明确标识该产品DEHP
⑵ 警示信息写明以下内容：
a.DEHP的相关毒性；
b.本产品不能贮存和输注脂肪乳等脂溶性液体和药物；
c.新生儿、孕妇、哺乳妇女不宜使用本产品输注药物。

没有标注的药物，就请医生自行判断是否使用了。出问题企业无责任。
不过也面临着一个问题：一段时期内，部分药物将会出现无器可用的状态。医生会着急，器械企业会着急，药厂也会着急。当然，最着急的还是病人。