从“禁忌应用”到“不可或缺” β受体阻滞剂在心血管疾病中的临床应用

从“禁忌应用”到“不可或缺”β受体阻滞剂在心血管疾病中的临床应用南京医科大

学第一附属医院黄峻 1964年,第1种β受体阻滞剂——普萘洛尔投入市场,在此后40多年间,该类药物种类不断增加。β受体阻滞剂曾被教科书列为心力衰竭(心衰)的禁忌用药,随着基础研究的积极探索和临床研究的不断深入,目前,β受体阻滞剂已被广泛应用于临床心血管疾病领域,并取得了良好的防治效果,其主要发明者也因此荣获诺贝尔生理学或医学奖。

心力衰竭

廿载磨砺终获正名

β受体阻滞剂应用的最初20多年间,医学界认为此类药物可显著抑制心肌收缩力,诱发心功能不全和心衰,或加重病情,因此,β受体阻滞剂被禁用于心衰治疗。

上世纪80年代,医学界对β受体阻滞剂的认知开始转变,逐渐认识到交感神经系统过度兴奋是心衰发展的重要病理生理机制,在心衰状态下,心肌β受体持续亢奋,犹如“疲马加鞭”,终将功能衰竭。β受体阻滞剂可给予β受体“休养生息”的机会,发挥其“生物学治疗效应”,有效阻断交感神经系统作用,并遏制由此产生的一系列神经内分泌激素和因子激活导致的不良影响。

迄今有关β受体阻滞剂治疗慢性心衰的临床研究逾20项,结果一致证实,β受体阻滞剂可改善心衰预后。目前,国内外专家推荐应用美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛,已有充分循证医学证据表明上述药物对慢性心衰患者有益。

高血压

历经锤炼弥足珍贵

β受体阻滞剂的临床应用一开始就与高血压“结缘”。在上世纪60~80年代,β受体阻滞剂为高血压防治的“主角”。此后,随着新型降压药物的陆续问世,β受体阻滞剂应用量有所减少和限制。这种现象可能源自于以下对β受体阻滞剂的误解。

误解1:β受体阻滞剂降压效果不及新型降压药物

一项荟萃分析证实,各种标准剂量降压药物的治疗效果并无显著差异,β受体阻滞剂的降压幅度大致与钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)相当。

误解2:β受体阻滞剂对高血压预后的改善作用不及新型降压药物

STOP-2和CAPPP研究(2项高血压研究)证实,在同等程度降压情况下,应用β受体阻滞剂者的心血管病死亡率和主要心血管病事件发生率与接受ACEI或CCB治疗者无显著差异。

晚近,瑞典学者林和睦(Lindholm)的一项荟萃分析质疑甚至否定了β受体阻滞剂的降压效果,其研究结论甚至影响了2006年英国高血压指南,使其将β受体阻滞剂排除在一线降压药物之外。该研究在降压药物合理应用方面的探索不无启示,但在资料收集和选择上有失偏颇。该荟萃分析中的研究对象主要为应用阿替洛尔的临床试验,而未纳入公认疗效更好的药物如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。该研究忽略了β受体阻滞剂临床治疗作用不具有“类效应”的事实,而将主要为阿替洛尔的研究结果外推至所有β受体阻滞剂有欠公允。2007年欧洲高血压指南明确指出,β受体阻滞剂是降压治疗的一线用药,至此,一场风波尘埃落地。

国内外专家推荐β受体阻滞剂可用于大多数高血压患者,作为初始降压药物单用或与其他药物合用。对于年轻高血压患者,应积极考虑应用此类药物;对于合并快速性心律失常、冠心病、慢性心衰伴交感神经活性增高者,应优先考虑应用β受体阻滞剂。

心脏性猝死

双重作用疗效显著

β受体阻滞剂预防心脏性猝死的益处来源于该药物对心脏和中枢的双重作用。β受体阻滞剂作用于心脏,可减慢心率、稳定心脏电活动;作用于中枢,可阻断交感神经系统,增强迷走神经对心脏的作用。

循证医学证据表明,β受体阻滞剂可使心衰患者的猝死率降低41%~44%。亦有研究表明,β受体阻滞剂具有预防急性心肌梗死后(包括溶栓药物应用后)心脏破裂导致的心脏性猝死。

冠心病

辅助治疗不可或缺

β受体阻滞剂通过其负性肌力作用降低血压、减慢心率,从而降低心肌需氧量,改善缺血区心肌供血状况,或有助于降低死亡率和心肌梗死发生率,还可通过降低心脏性猝死风险而降低全因死亡率。

稳定性冠心病β受体阻滞剂可减少及减轻稳定性冠心病患者的心绞痛或心肌缺血症状,降低心肌梗死和死亡风险,提高生活质量并且改善预后。专家建议,所有稳定性冠心病患者均需应用β受体阻滞剂,对于合并心力衰竭、高血压或有心肌梗死者,应优先考虑应用β受体阻滞剂。

急性冠脉综合征β受体阻滞剂可通过抑制交感神经兴奋等机制降低心肌耗氧量,避免心肌梗死范围扩大,降低心肌再梗死和再缺血风险,预防恶性心律失常和心脏性猝死发生。

STEMI 无血运重建治疗时代的早期临床研究(如ISIS-Ⅰ和MIAMI试验)证实,早期β受体阻滞剂静脉注射后口服维持可使ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者的早期死亡风险降低。血运重建治疗时代的后期临床研究(如TIMI和TIMI-Ⅱ试验)证实,β受体阻滞剂治疗组的死亡和再发心肌梗死复合终点事件发生率显著降低。

若无禁忌证,STEMI患者均应及早常规应用β受体阻滞剂。早期(24小时)有禁忌证者应在出院前再次接受病情评估,并接受β受体阻滞剂二级预防治疗。

非ST段抬高心肌梗死COMMIT/CCS-2研究(一项随机、双盲临床研究)结果显示,美托洛尔和对照组的主要复合终点和全因死亡率无显著差异,但美托洛尔组再发心肌梗死和心室颤动风险降低。

有进行性胸痛、高血压或心率较快的非ST段抬高急性冠脉综合征患者均可应用β受体阻滞剂,一般口服β受体阻滞剂,必要时亦可静脉给药。

其他疾病

广泛应用惠及患者

心律失常β受体阻滞剂是唯一可降低心血管疾病患者心脏性猝死发生率而使总死亡率降低的抗心律失常药物,并且是下列心律失常的Ⅰ类推荐用药:某些窦性心动过速、房颤伴快速心室率、交感神经兴奋引发的快速性心律失常、围手术期心律失常、室速风暴、儿茶酚胺敏感性多形室速、特发性室颤和长QT综合征。

扩张型心肌病包括β受体阻滞剂在内的积极药物干预有助于减少扩张型心肌病患者的心肌损伤,延缓病变进展,尤其适用于心率较快、抗β1肾上腺素能受体抗体阳性和合并室性心律失常的扩张型心肌病患者。

肥厚型心肌病肥厚型心肌病存在典型的心室重构,小至中等剂量β受体阻滞剂有助于延缓和逆转心肌重构,尤其适用于伴随梗阻症状者。

妊娠β受体阻滞剂适用于合并中度以上高血压或心衰的妊娠患者,有适应证者在妊娠后期(如妊娠12周后)应用β受体阻滞剂更为安全。

甲状腺功能亢进β受体阻滞剂可用于控制甲状腺功能亢进患者的心动过速症状,也可作为术前药物。

非心脏手术对于非心脏手术围手术患者,可考虑应用β受体阻滞剂,有助于降低心脏并发症和死亡率。

讲究用药艺术

合理应用安全有效

β受体阻滞剂的合理应用不仅需要知识、经验和技能,也是一种艺术。应强调个体化用药原则。下述以心衰治疗为例,介绍β受体阻滞剂的合理应用。

确定目标剂量应根据患者年龄、基础血压、全身状况和心率等,将β受体阻滞剂应用至临床试验推荐剂量(目标剂量)或患者可耐受的最大剂量,以使患者充分获益。心率是公认的β受体有效阻滞指标。清晨起床前静息心率为55~60次/分(不低于55次/分)可认为β受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受剂量。

起始剂量宜小须从极小剂量开始应用。如美托洛尔平片3.125 mg,每日2次;美托洛尔缓释片12.5 mg,每日1次;比索洛尔1.25 mg,每日1次;卡维地洛3.125 mg,每日2次。