解热镇痛药和非甾体抗炎药

水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其 制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此 ，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点 。
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。
1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（ 1899年）才由拜耳公司，应用于临床，改名为 阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历 史。
颗粒、温度、湿 度、pH片剂润滑
剂
醌类（有色）
酸性，可作为酰化试剂
作用机制
是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂， 结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨 酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基 难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列 腺素的生物合成。
临床应用
具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。 临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌 肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎 的首选药物。
第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第二节 非甾类抗炎药 （Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）
• 非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗 炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用 于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿 性关节炎，骨关节炎等。
一、水杨酸类
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之 一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减 轻疼痛。
1838年，人们从植物中提取得到水杨酸， 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功 地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且 廉价合成水杨酸的途径。
1875年首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风 湿药物用于临床。
解热镇痛药和非甾体抗 炎药
2020年5月17日星期日
作用
使发热的体温恢复正常 消除疼痛，钝痛
作用机制--花生四烯酸环氧酶抑制剂
作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的 生物合成→解热
抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛
膜磷脂 酶 花生四烯酸
环氧酶
前列腺素内过氧化物
异构酶
PG类 （PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）
，也是解热镇痛药物的勇主于开要始，品才种能找。到成
功的路
• 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用， 可用于对阿司匹林过敏的患者。
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
化学名
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛
阿司匹林 Aspirin
勇于开始，才能找到成 功的路
2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid
合成
无水操作 反应终点控制：Fe3+
主要杂质及检查
游离水杨酸、酚类、酯类
水杨酸、酚
勇于开始，才能找到成 功的路
紫堇色
酯类
勇于开始，才能找到成 功的路
对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板 中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚 集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
缺点：胃肠道刺激
游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻
结构改造 掩蔽-COOH,方法：
• 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003
年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂
的使用。
• 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚 （Paracetamol），其作用与Phenacetin类 似，1893年上市，但直到1949年发现是非
那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使
用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个
是作用最强的致热物质
致痛物质
H+，OH-，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素
神经末梢，导致疼痛
致炎物质 解热、镇痛、消炎
区别
镇痛药
作用机制 阿片受体
耐受性 成瘾性
严重
局麻药 抑制神经传导 无
解热镇痛药
抑制前列腺素 的生物合成
无
用途 锐痛 手术前 钝痛
分类
水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近
不 溶
副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐
是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下。
性质
水解性↑ ↑
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子 中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。
“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应
成盐 成酰胺 成酯 5位加氟代苯
拼合原理(combination principles)： 是指将两种化合物的结构拼合在一个分子 内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一 分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得 二者作用的联合效应。
二、苯胺类
• 乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰” （Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在 1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不 久就发现其毒性较大，勇后于退开始出，才了能找使到成用。
功的路
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作 用，但毒性仍较大。
• 合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的
是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起
，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，
发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用
，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后
废除使用。
勇于开始，才能找到成 功的路
• 此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药 物不同，因此被称为非甾体抗炎药。
• 抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的 生物合成有关。
分为六个结构类型：
吡唑酮类：羟布宗 吲哚乙酸类：吲哚美辛 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬，萘普生
性质
• 为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。
• 空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液 的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为 21.8年（25℃）。 勇于开始，才能找到成
功的路
• 鉴别
水解
本 品
本 Fe3+
品
蓝紫色
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重氮化偶合反应
合成
• 杂质，对氨基酚 • 如何检查？
勇于开始，才能找到成 功的路