抗菌药物的评价与遴选—大环内酯类、氨基糖苷类、多粘菌素类、林可酰胺类

吸收
分布
组织和体液中有 广泛的分布 体内分布广泛，药代 动力学与红霉素相仿
排泄
主要经胆汁排泄，部 分肠道重吸收，尿液 排出7－15％ 部分在肝代谢，胆 汁排泄较多，尿中 排出10％ 半衰期较长，8.415.5h，胆管、肺、 尿排泄
红霉素
交沙霉素 罗红霉素 克拉霉素 阿奇霉素
易被胃酸破坏， 肠道吸收
对嗜肺军团菌作用略强于红霉素。
克拉霉素 对G+菌的抗菌活性最强，对流感杆菌的抗菌活性较红霉素增高，
对嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶脲脲原体最强。
阿奇霉素 对大多数革兰阳性菌抗菌活性较红霉素强，对革兰阴性菌的抗菌活
性明显增强，部分肠杆菌科细菌敏感，对肺炎支原体作用最强。
大环内酯类-不良反应

胃肠道反应：
氟喹诺酮类的地位?
-左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星
ß
-内酰胺类＋新大环内酯类
-如何选择ß -内酰胺?
-肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合
治疗中的地位！
Survival by Therapy with Bacteremic Pneumococcal Pneumonia
•Retrospective study of 225 pts with bacteremic pneumococcal pneumonia •All had PSI Score>90 •Mortality in the SET was higher than in the DET group p=.04 (OR=3.0)
•Azithromycin promotion on mucociliary clearance
Takeyama et al, JPP 1993; Tamaoki et al, Kokyu TJ 1991;Nishi et al, NKSGZ 1993;Cervin et al, Otol HNS 2002 Feldman et al, Inflamm 1997
Baddour LM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:440-44.
联合治疗可降低CAP相关病死率
p<0.01
死亡患者比例 (%)
p=0.05
217/2,220 110/658 总死亡
101/2,220 41/658 CAP-相关死亡率
联合治疗患者 (n=2,220) 非联合治疗患者 (n=658)
Inter Med 48: 527-535, 2009
阿奇霉素对高水平耐药肺炎链球菌CAP仍有良好疗效
共7例分离出阿奇霉素耐药肺炎链球菌(MICs>256μg/Ml)且携带ermB基因,6例临床疗效良好
Most pts responed well to azithromycin, indicating that azithromycin might be clinically effective for the treatment of CAP with macrolide-resistant S. pneumoniae.
大环内脂类－抗菌谱 抗菌活性
金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌
红霉素
脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、脆弱拟杆菌和梭状杆 菌以外的厌氧菌 军团菌、支原体、衣原体、螺旋体
交沙霉素 抗菌谱相仿，抗菌作用略差，非诱导耐药型。 罗红霉素 对流感杆菌、卡他莫拉菌的作用比红霉素弱，对厌氧菌与红霉素相仿，
腹痛、腹胀、恶心、呕吐 机制：内酯环C3及C5位上的双甲基氨 结构能诱发胃肠蠕动素释放而 刺激胃肠蠕动。

静脉给药常可见血栓性静脉炎， 注入肌肉或皮下会引起剧痛、局 部硬结甚至坏死 心脏毒性：心电图复极异常、QT间期延长、恶性心律失常、尖 端扭转型室性心动过速 药疹、药物热 溶血性贫血、间质性肾炎、肾功 能衰竭等罕见
耐药*
**可有部分耐药
泌尿生殖系统感染-衣原体感染
相关疾病 治疗
红霉素2g/日，分4次，2－3周
阿奇霉素1g/日 罗红霉素0.15g日2次 克拉霉素0.5g日2次 7－14天
沙 眼 衣 原
体
泌尿生殖系统感染:
尿道炎、子宫内膜炎、输卵管炎、 附睾炎及性病淋巴肉芽肿
沙眼和包含体结膜炎
0.5%红霉素软膏
红霉素40mg/k d，4次每日，共10 新生儿/婴幼儿感染:结膜炎、肺炎 －14天。 2006美国CDC性传播疾病指南推荐衣原体感染的治疗方案
阿奇霉素是治疗沙眼衣原体感染的一线选择
William M. Geisler et al. Clin Infect Dis 2007;44s77-s83
CAP治疗中大环内酯的地位
肺炎支原体 （M.pneumoniae）
人型支原体 （M.hominis）
支原体肺炎 盆腔炎、肾盂肾炎 盆腔炎、流产后发热、 产后热 非淋菌尿道炎、尿道前列腺 炎、附睾炎、反复自发性流 产、死胎 发热、呕吐、腹 泻和关节感染
*阿奇霉素和克林霉素敏感
敏感**
解脲支原体 （M.ureaplasma）
发酵支原体 （M.fermentans）

与核糖体50s亚基 23SrRNA结合 阻止肽酰基tRNA和mRNA自A 位移向P位阻止新的氨酰基tRNA 结合至A位 选择性抑制细菌蛋 白质合成
与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白 质直接结合 核糖体结构破坏 肽酰tRNA在肽链延长阶段 较早从核糖体上解离

大环内酯类抗生素的特点

抗菌谱窄
需氧G+和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体
O
O O
–内酯结构的十四元或十六元大环 –通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合 成碱性甙
大环内酯类抗生素
14元环：红霉素、克拉霉素、罗红 霉素、地红霉素 15元环：阿奇霉素 16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋 霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、 乙酰麦迪霉素（米欧卡霉素）
大环内酯类抗生素-作用机制
高龄/儿童/孕妇/哺乳
肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全
•评估耐药性
－到位不越位！
+
•评估严重性
－广谱 VS 窄谱？ －单药 VS 联合？

其它因素
杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗
大环内酯类抗生素
O
由链霉菌产生 弱碱性抗生素 结构特征
OR OH
OH HO O N O OR' OH
Arnold FW. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093
阿奇霉素治疗包括耐大环内酯类肺炎链球 菌感染在内的CAP疗效评价
试验设计：开放性、非对照、多中心; 受试者：轻度-中度成人肺炎患者（n=86） 治疗方案：阿奇霉素500 mg每日1次给药，疗程3天。
抗生素
氨基糖苷类 大环内酯类 林可酰胺类 甘氨酰类(四环素、替加环素) 氯霉素类 抗结核药物 糖肽类(万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素)
抗感染药物
合成抗细菌药
喹诺酮类 硝咪唑类 磺胺类 呋喃类 恶唑烷酮类(利奈唑胺) 抗真菌抗生素
抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药
经验性抗感染治疗－合理选择药物
医院处方集中抗生素遴选的基础与临床
-大环内脂、氨基糖苷、林可酰胺与多粘菌素
陈
佰
义
中国医科大学第一医院感染病科/辽宁省感染性疾病医疗中心 中国医科大学第一医院感染管理办公室/辽宁省医院感染管理质控中心
抗感染感染药物分类
ß -内酰胺类 青霉素类-天然青霉素/耐酶青霉素/广谱青霉素 头孢菌素类(I/II/II/IV代) 头霉烯类（头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺） 青霉烯类（法罗培南） 碳青霉烯类（I类 / II类） 单环ß -内酰胺类氨曲南) ß -内酰胺酶抑制剂的复方制剂
Waterer et al. Arch Intern Med 2001;
Combination Therapy in Severe CAP
Prospective, multicenter
Probability of survival
1.0
observational study of 844 adults with bacteremia due to S. pneumoniae
专家简介：陈佰义教授
陈佰义，现任中国医科大学附属第一医院感染性疾病科主任、教授，
主任医师，博士研究生导师 主要学术团体兼职： 中华医学会内科学分会常委 辽宁省医学会内科学分会主任委员 中华医学会感染病分会细菌与真菌病学组副组长 中华医学会微生物与免疫学分会临床微生物学组副组长 卫生部医院感染控制专家委员会委员 中华预防医学会感染控制分会常委 辽宁省医院感染管理质控中心主任 兼中国医科大学附属第一医院预防与感染管理科主任 入选辽宁省“百千万人才工程”百层人才。 现任《CHEST（中文版）》、《Annual of Surgery(中文版)》、 《中国感染与化疗杂志》编委及《中国实用内科杂志》常务编委。


肝损害：
以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质 损害

耳毒性：
耳聋为主，听力下降，前庭功

能受损 剂量高于4g时易发生 用药1-2周时出现 老年肾功能不良者发生机会多
大环内酯类-药物相互作用
只有红霉素和克拉霉素是细胞色素p450系统抑 制剂，可使很多药物清除率降低：
茶碱类 卡马西平 阿司咪唑 华法林 地高辛 环孢素 西沙必利

不同品种间交叉耐药性 碱性环境中抗菌活性较强，故尿路感染时 要碱化尿液 血药浓度低，在前列腺浓度相对较高 药物不易透过血脑屏障
大环内酯类抗生素的特点


主要经胆汁排泄，进行肝肠循环； 毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和 肝功能损害； 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化 衍生物； 细胞内浓度>细胞外浓度，有利于杀灭细 胞内繁殖的病原体。
联合大环内酯使CAP病人受益 •可能机制
－覆盖非典型病原体！？ －独特的PK/PD特性 －抑制肺链(包括耐药肺链)毒力因子
肺炎链球菌溶血素(pneumolysin)
－抗炎与免疫调节作用
－抑制铜绿粘液分泌/密度感知系统
Macrolides, at sub-MICs, but not other classes of antibiotic, subvert the production of pneumolysin, even in the presence of (and irrespective of the mechanism of) macrolide resistance in S. pneumoniae
-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy

选择哪种抗菌药物?
感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用
•评估病原体 －有的而放矢！


考虑药代动力学/药效动力学 (PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态
•Azithormycin inhibition on Mucus production
Kaneko et al, Am J Physiol Lung Cell MP 2003; Takeyama et al, Jpn J Antib 2001; Tamaoki et al,KZ 1996; Rhee et al, Ann Otol RL 2000
口服吸收迅速完全
耐酸，生物利用度高 72－85％，进食使 吸收减少。 胃酸稳定，口服吸收迅 速良好 50－60％，进 食不影响吸收。 胃酸稳定，生物利用 度高37－40％，半衰 期长48－72h
渗透性好
组织和细胞穿 透性好 组织浓度为血药 浓度10－100倍
尿液浓度高 主要以原形自胆管、 小部分自尿排出
大环内酯类-临床需求

链球菌感染
百日咳 白喉

幽门螺杆菌
Fra Baidu bibliotek
咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉素过 敏患者） 携带者的治疗/密切接触人员的预防 根除白喉棒状杆菌 不能改变白喉棒状杆菌急性感染进程 克拉霉素应用最广
性传播性疾病（STD） 社区获得性肺炎（CAP）

泌尿生殖系统感染-支原体感染
相关疾病 敏感试验/红霉素 敏感 耐药
Among critically ill
0.8
0.6
0.4
0.2
patients, mortality reduced: 23.4% vs. 55.3%, P=0.0015
0.0 0 7 14 21 28 35
Days post blood culture
Combination therapy n=47 Monotherapy n=47