[理学]第六章芳酸类药物的分析
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31
水解：
COOH OCOCH3 + 2NaOH
剩余滴定：
COONa OH + CH3COONa
14
• 5. 氯贝丁酯
异羟肟酸铁(紫色)
异羟肟酸盐
15
二、重氮化-偶合反应
• 对氨基水杨酸钠
16
三、氧化反应
17
四、水解产物的反应
• 阿司匹林
18
五、分解产物的反应
19
六、紫外光谱法
• 贝诺酯：无水乙醇中, 240nm, • 对氨基水杨酸钠：pH7.0 buff,
A265/A290=1.15~1.30
+NaOH
COONa OCOCH3
+H2O
27
注意：
1）中性乙醇： 溶解阿司匹林且防止酯键水解。 “中性”是对中和法所用的指示剂而言
2）滴定操作 滴定时应不断振摇－酯键水解干扰。 3）滴定温度 0-40℃对结果几无影响。 4）指示剂的选择 本品是弱酸，用强碱滴定时，
化学计量点偏碱性，故指示剂选用在碱性区变色 的酚酞
12
水杨酸酯类(水解后鉴别)
• 阿司匹林
2.苯甲酸 在碱性或中性溶液中与三氯化铁试液生成碱 式苯甲酸铁盐的赭色沉淀 .
13
3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐 溶解后（PH约5.0－6.0），与三氯化铁试液 反应，即生成米黄色铁盐沉淀。
4. 布洛芬的无水乙醇溶液，加入高氯酸羟 胺的无水乙醇试液及N,N－双环己基羧二 亚胺的无水乙醇溶液，混合，在温水中 加热20分钟。冷却后，加高氯酸铁的无 水乙醇溶液，即呈紫色。
原理：阿司匹林无酚羟基,不与高铁反应;水扬酸 有酚羟基,与高铁反应生成紫堇色 方法：三氯化铁比色法 限度：原料: 0.3%; 肠溶衣片: 1.5%
22
二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查
• 杂质：间氨基酚 • 来源：未反应完全的原料;遇热脱羧生成 • 原理：杂质溶于乙醚, 对氨基水杨酸钠不溶 • 方法：
10
3. 酸性 • 分子中具有－COOH, 显弱酸性, 与碱成盐 • 药用芳酸 pKa=3~6 4. 紫外吸收(UV) • 分子中具有苯环, 具有紫外吸收 5. 红外吸收(IR) • 分子中具有特征官能团, 有红外特征吸收
11
第二节 鉴别试验
一、三氯化铁(FeCl3)反应 1. 水杨酸及其盐类
紫堇色 反应适宜的pH值为4~6 (配合物在强酸性下分解)
3
第一节 典型药物的分类和性质
定义：羧基直接与苯环相连接的药物
• 按结构分：
苯甲酸类 水杨酸类 其它芳酸
4
(一)典型药物
1. 苯甲酸类
典型药物：
COOH (Na) COOH
COOH H N
CH3 CH3
SO2-N(CH2CH2CH3)2
苯甲酸(钠) benzoic acid sodium benzoate
28
5） 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴
定）， 酸性杂质干扰（如水杨酸）。
6） 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂 分析，只能用于合格原料药的含量测定。
29
2. 水解后剩余滴定法 • 原理: 阿司匹林酯结构易于水解, 加入定量
过量的氢氧化钠滴定液, 加热水解, 剩余的 碱用酸(硫酸)滴定液回滴定。 • 空白试验：氢氧化钠在加热时易吸收CO2 • 滴定度：阿司匹林:氢氧化钠(1:2) T=0.25×180.16×1/1=45.04
30
酯的一般含量测定方法 阿司匹林
USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入 氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓 缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴 定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将 滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴 定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。
25
阿司匹林 ChP（2005） 取 本 品 约 0.4g ， 精 密 称 定 ， 加 中 性 乙 醇
（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚 酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L） 滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相 当于18.02mg的C9H8O4。
26
COOH OCOCH3
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
1
本章主要内容：
第一节 典型药物分析与性质 一、苯甲酸类 二、水杨酸类 三、其他方酸类
第二节 鉴别试验 第三节 特殊杂质检查 第四节 含量测定
2
本章学习目标：
• 1、熟悉芳酸及酯类药物(水杨酸类)的化 学结构与分析方法的关系；
• 2、熟悉特殊杂质检查法； • 3、掌握乙酰水杨酸的含量测定方法； • 4、掌握亚硝酸钠滴定法和双相滴定法。
丙磺舒 probenecid
甲芬那酸 Mefenamic acid
5
2、水杨酸类药物
典型药物
COOH OH
水杨酸（pKa2.98）
COOH OCOCH3
阿司匹林（pKa3.49）
6
COOH O O OH 双水杨酯?
OCOCH3 COO
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
NHCOCH3
贝诺酯
7
3. 其他酸类
典型药物：
CH3 HOOC CH
CH3 CH2CH
CH3
CH3
布洛芬
ibuprofen
Cl
O C C O O C2H5
CH3
氯贝丁酯
clofibrate
8
(一) 结构分析
包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、 芳伯氨基等）
9
(二) 性质
1. 性状 • 大多数结晶性固体——一定的熔点 2. 溶解性 • 游离芳酸类药物 • 几乎不溶于水，易溶于有机溶剂 • 芳酸碱金属盐易溶于水。
1. 双相(水-乙醚) 滴定法 2. HPLC法
来自百度文库23
三、氯贝丁酯中特殊杂质检查P144
• 杂质：对氯酚
• 来源：未反应完全的原料;分解产物
• 方法：1. GC法
•
2. HPLC法
24
第四节 含量测定
一、酸碱滴定法 1.直接滴定法
原理：阿司匹林具有游离羧基,具有酸性， 以标准碱滴定液直接滴定 。
S 中性乙醇 酚酞 NaOH滴定终点
七、红外光谱法P137
20
第三节 特殊杂质检查
一、阿司匹林中特殊杂质检查
1. 溶液的澄清度 • 杂质：酚类(如苯酚)
醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 • 原理：阿斯匹林溶于碳酸钠试液; 杂质不溶 • 方法：检查碳酸钠试液中不溶物
21
一、阿司匹林中特殊杂质检查 2. 水杨酸
来源：生产过程中乙酰化不完全,或贮藏过程中 水解产生 。
水解：
COOH OCOCH3 + 2NaOH
剩余滴定：
COONa OH + CH3COONa
14
• 5. 氯贝丁酯
异羟肟酸铁(紫色)
异羟肟酸盐
15
二、重氮化-偶合反应
• 对氨基水杨酸钠
16
三、氧化反应
17
四、水解产物的反应
• 阿司匹林
18
五、分解产物的反应
19
六、紫外光谱法
• 贝诺酯：无水乙醇中, 240nm, • 对氨基水杨酸钠：pH7.0 buff,
A265/A290=1.15~1.30
+NaOH
COONa OCOCH3
+H2O
27
注意：
1）中性乙醇： 溶解阿司匹林且防止酯键水解。 “中性”是对中和法所用的指示剂而言
2）滴定操作 滴定时应不断振摇－酯键水解干扰。 3）滴定温度 0-40℃对结果几无影响。 4）指示剂的选择 本品是弱酸，用强碱滴定时，
化学计量点偏碱性，故指示剂选用在碱性区变色 的酚酞
12
水杨酸酯类(水解后鉴别)
• 阿司匹林
2.苯甲酸 在碱性或中性溶液中与三氯化铁试液生成碱 式苯甲酸铁盐的赭色沉淀 .
13
3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐 溶解后（PH约5.0－6.0），与三氯化铁试液 反应，即生成米黄色铁盐沉淀。
4. 布洛芬的无水乙醇溶液，加入高氯酸羟 胺的无水乙醇试液及N,N－双环己基羧二 亚胺的无水乙醇溶液，混合，在温水中 加热20分钟。冷却后，加高氯酸铁的无 水乙醇溶液，即呈紫色。
原理：阿司匹林无酚羟基,不与高铁反应;水扬酸 有酚羟基,与高铁反应生成紫堇色 方法：三氯化铁比色法 限度：原料: 0.3%; 肠溶衣片: 1.5%
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二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查
• 杂质：间氨基酚 • 来源：未反应完全的原料;遇热脱羧生成 • 原理：杂质溶于乙醚, 对氨基水杨酸钠不溶 • 方法：
10
3. 酸性 • 分子中具有－COOH, 显弱酸性, 与碱成盐 • 药用芳酸 pKa=3~6 4. 紫外吸收(UV) • 分子中具有苯环, 具有紫外吸收 5. 红外吸收(IR) • 分子中具有特征官能团, 有红外特征吸收
11
第二节 鉴别试验
一、三氯化铁(FeCl3)反应 1. 水杨酸及其盐类
紫堇色 反应适宜的pH值为4~6 (配合物在强酸性下分解)
3
第一节 典型药物的分类和性质
定义：羧基直接与苯环相连接的药物
• 按结构分：
苯甲酸类 水杨酸类 其它芳酸
4
(一)典型药物
1. 苯甲酸类
典型药物：
COOH (Na) COOH
COOH H N
CH3 CH3
SO2-N(CH2CH2CH3)2
苯甲酸(钠) benzoic acid sodium benzoate
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5） 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴
定）， 酸性杂质干扰（如水杨酸）。
6） 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂 分析，只能用于合格原料药的含量测定。
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2. 水解后剩余滴定法 • 原理: 阿司匹林酯结构易于水解, 加入定量
过量的氢氧化钠滴定液, 加热水解, 剩余的 碱用酸(硫酸)滴定液回滴定。 • 空白试验：氢氧化钠在加热时易吸收CO2 • 滴定度：阿司匹林:氢氧化钠(1:2) T=0.25×180.16×1/1=45.04
30
酯的一般含量测定方法 阿司匹林
USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入 氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓 缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴 定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将 滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴 定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。
25
阿司匹林 ChP（2005） 取 本 品 约 0.4g ， 精 密 称 定 ， 加 中 性 乙 醇
（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚 酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L） 滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相 当于18.02mg的C9H8O4。
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COOH OCOCH3
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
1
本章主要内容：
第一节 典型药物分析与性质 一、苯甲酸类 二、水杨酸类 三、其他方酸类
第二节 鉴别试验 第三节 特殊杂质检查 第四节 含量测定
2
本章学习目标：
• 1、熟悉芳酸及酯类药物(水杨酸类)的化 学结构与分析方法的关系；
• 2、熟悉特殊杂质检查法； • 3、掌握乙酰水杨酸的含量测定方法； • 4、掌握亚硝酸钠滴定法和双相滴定法。
丙磺舒 probenecid
甲芬那酸 Mefenamic acid
5
2、水杨酸类药物
典型药物
COOH OH
水杨酸（pKa2.98）
COOH OCOCH3
阿司匹林（pKa3.49）
6
COOH O O OH 双水杨酯?
OCOCH3 COO
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
NHCOCH3
贝诺酯
7
3. 其他酸类
典型药物：
CH3 HOOC CH
CH3 CH2CH
CH3
CH3
布洛芬
ibuprofen
Cl
O C C O O C2H5
CH3
氯贝丁酯
clofibrate
8
(一) 结构分析
包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、 芳伯氨基等）
9
(二) 性质
1. 性状 • 大多数结晶性固体——一定的熔点 2. 溶解性 • 游离芳酸类药物 • 几乎不溶于水，易溶于有机溶剂 • 芳酸碱金属盐易溶于水。
1. 双相(水-乙醚) 滴定法 2. HPLC法
来自百度文库23
三、氯贝丁酯中特殊杂质检查P144
• 杂质：对氯酚
• 来源：未反应完全的原料;分解产物
• 方法：1. GC法
•
2. HPLC法
24
第四节 含量测定
一、酸碱滴定法 1.直接滴定法
原理：阿司匹林具有游离羧基,具有酸性， 以标准碱滴定液直接滴定 。
S 中性乙醇 酚酞 NaOH滴定终点
七、红外光谱法P137
20
第三节 特殊杂质检查
一、阿司匹林中特殊杂质检查
1. 溶液的澄清度 • 杂质：酚类(如苯酚)
醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 • 原理：阿斯匹林溶于碳酸钠试液; 杂质不溶 • 方法：检查碳酸钠试液中不溶物
21
一、阿司匹林中特殊杂质检查 2. 水杨酸
来源：生产过程中乙酰化不完全,或贮藏过程中 水解产生 。