[理学]第六章芳酸类药物的分析
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药物分析(第六章)
第六章
芳酸类药物的分析
学习目标 掌握水杨酸、苯甲酸类药物化学结构与分析 方法间的关系；鉴别与含量测定的方法；特殊 杂质的检验方法与杂质限量计算；两步滴定法 和双相测定法的原理。熟悉紫外分光光度法、 高效液相色谱法在芳酸类药物中的应用。了解 其他芳酸类药物的分析。
第六章
芳酸类药物的分析
本章目录
概述 第一节 水杨酸类药物分析 第二节 苯甲酸类药物分析
第六章 芳酸类药物的分析
概 述
羧基直接与芳香环相连的化合物称芳酸。芳酸及其酯类药 物的结构特点是： 结构中有羧基、酯键和苯环；
有些药物有酚羟基、芳伯氨基
第六章 芳酸类药物的分析
第一节 水杨酸类药物分析
结构 理化性质
水杨酸类药物
含量测定 检 查
鉴 别
第六章
芳酸类药物分析
阿司匹林结构与理化性质的关系
pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法 若SA不合格，不宜采用本法
2.水解后剩余滴定法(Residual titration after hydrolysis)
COOH OCOCH3 2NaOH COONa OH CH3COONa H2O
酸性较强
羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加； 分子内氢键，更增加了其极性
直接滴定 Aspirin、丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均 可采用本法
1.直接滴定法
COOH NaOH OCOCH3 中性乙醇 20℃以下 COONa H2O OCOCH3
乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解 中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差
芳酸类药物的分析
学习目标 掌握水杨酸、苯甲酸类药物化学结构与分析 方法间的关系；鉴别与含量测定的方法；特殊 杂质的检验方法与杂质限量计算；两步滴定法 和双相测定法的原理。熟悉紫外分光光度法、 高效液相色谱法在芳酸类药物中的应用。了解 其他芳酸类药物的分析。
第六章
芳酸类药物的分析
本章目录
概述 第一节 水杨酸类药物分析 第二节 苯甲酸类药物分析
第六章 芳酸类药物的分析
概 述
羧基直接与芳香环相连的化合物称芳酸。芳酸及其酯类药 物的结构特点是： 结构中有羧基、酯键和苯环；
有些药物有酚羟基、芳伯氨基
第六章 芳酸类药物的分析
第一节 水杨酸类药物分析
结构 理化性质
水杨酸类药物
含量测定 检 查
鉴 别
第六章
芳酸类药物分析
阿司匹林结构与理化性质的关系
pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法 若SA不合格，不宜采用本法
2.水解后剩余滴定法(Residual titration after hydrolysis)
COOH OCOCH3 2NaOH COONa OH CH3COONa H2O
酸性较强
羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加； 分子内氢键，更增加了其极性
直接滴定 Aspirin、丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均 可采用本法
1.直接滴定法
COOH NaOH OCOCH3 中性乙醇 20℃以下 COONa H2O OCOCH3
乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解 中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差
药物分析讲稿-第六章芳酸类药物的分析
第六章芳酸类药物的分析芳酸类药物包括芳酸及其酯类和盐类。
根据它们的结构特点，又可分为水杨酸类、苯甲酸类以及其他芳酸类。
芳酸类药物中许多是临床常用的解热镇痛药，如阿司匹林、贝诺酯和布洛芬，而水杨酸、苯甲酸及其钠盐是常用消毒防腐药，对氨基水杨酸钠是抗结核药，丙磺舒是抗痛风药，氯贝丁酯为降血脂药。
上述药物中除苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠易溶于水外，其余大多在水中微溶或不溶。
它们的溶解行为常可作为供试品溶液的配制或含量测定时选择滴定介质的依据。
本类药物分子结构特点是既具有苯环，又具有羧基。
羧基可成盐或酯，若羧基呈游离态，则具有酸性。
若羧基与苯环相连则属于水杨酸类或苯甲酸类，若通过烃基等基团与苯环相连，则属于其他芳酸类。
本类药物可供分析的官能团有羧基、酯基、芳环上的酚性羟基及芳伯氨基。
羧基及其盐使得药物具有酸碱性，可在适当溶剂中以中和法测定；酯基在酸或碱性条件下可发生水解，水解产物的性质可用作药物的鉴别；芳环上的酚性羟基可发生络合反应，产生有色化合物，可供鉴别；芳伯氨基所特有的重氮化反应既可用于药物鉴别亦可用于含量测定。
第一节结构特征及其主要性质一、水杨酸类药物(一)常见药物(二)结构特征及主要性质水杨酸类药物分子中具有苯环和特征官能团（羧基、氨基、酯键等）主要具有以下几方面性质：1、酸性水杨酸和阿司匹林的结构中具有游离的羧基，显酸性，可与碱发生中和反应。
其酸性强弱与分子中芳环、羧基和取代基的相互影响有关。
取代基为卤素、硝基、羟基时能降低苯环电子云密度，使羧基中羟基氧原子的电子云密度降低，从而增加氧氢键极性，较易离解出质子，故酸性较苯甲酸强；反之，取代基为甲基、氨基时能增加苯环电子云密度从而降低氧氢键极性，使酸性较苯甲酸弱。
水杨酸结构中的羟基位于苯甲酸的邻位，不仅对羧基有邻位效应，还由于羟基中的氢能与羧基中碳氧双键的氧形成分子内氢键能增强羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，因此水杨酸的酸性（pKa2.95）比苯甲酸（pKa4.26）强得多。
药物分析第6章芳酸及其酯类药物
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五、高效液相色谱法 阿司匹林栓剂的含量测定 丙磺舒原料的含量测定
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学习_第六章.芳酸类药物的分析
重氮盐
OH- 橙黄～猩红色
萘酚
15
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
鉴别
COONa
OH
直接：
对氨基水杨酸钠
重
NH2 对氨基水杨酸钠?
氮
化 间接：HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
16
鉴别
3、氧化反应
甲芬那酸加硫酸溶解，加热后溶液 呈黄色，并可产生绿色荧光。
甲芬那酸加硫酸后与重铬酸钾试液 反应，溶液呈深蓝色，随即又变成 棕绿色。
+NaOH
(定量过量）? ©
COONa
OH
+ CH3COONa
38
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O
反应时药物与NaOH的摩尔比为1∶1； 消除了酸性杂质的干扰；
降低了 酯键水解的干扰；
本法必须做空白试验并对结果加以校正
39
片剂含量测定结果的计
算
标示量%
每片含量 每片标示量
瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）
振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，
滴 加 NaOH 滴 定 液 （ 0.1mol/L 不 计 体 积 ）
至溶液显粉红色，再精密加NaOH滴定液
（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟
并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴
定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果
33
含量
阿司匹林与硫酸标液的摩尔比为 1每∶11ml的NaOH滴定液（0.5 mol/l） 相当于45.04 mg 的C9H8O4
优点： 消除了酯键水解的干 扰 缺点： 酸性杂质干扰
34
USP（25）方法：取本品约1.5g，精 密 称 定 ， 加 入 NaOH 滴 定 液 （0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮 沸10min，放冷，加酚酞指示液，用 H2SO4滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余 的NaOH ，并将滴定结果用空白试验 校 正 。 每 1ml 的 NaOH 滴 定 液 （0.5mol/l）相当于45.04mg的35 C9H8O4。
药物分析：第六章 芳酸及其酯类药物的分析
药物分析：第六章芳酸及其酯类药物的分析分类及各自特点：苯甲酸类：羧基与苯环相连，具有较强的酸性，可用于含量测定；水杨酸类：邻羟基苯甲酸结构，羟基与羧基形成分子内氢键，增强了羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，当邻位羟基被酰化后酸性下降，但任强于苯甲酸；其他芳酸类：酸性最弱。
鉴别实验：与铁盐反应：水杨酸及其盐类—紫色配位化合物，苯甲酸盐的中性或碱性溶液—碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，丙磺舒—黄色铁盐沉淀；重氮化-偶合反应：芳伯氨基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性B-萘酚偶合成橙红色沉淀；氧化反应：甲芬酸钠的硫酸溶液，加热后显黄色，并有绿色荧光，与重铬酸盐试液反应，呈深蓝色，随即变为棕绿色分解产物的反应：苯甲酸盐可分解为苯甲酸升华物，在试管内壁凝成白色物，含硫的药物高温加热时，可发生二氧化硫的特臭特殊杂质检查：阿司匹林中特殊杂质的检查：溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中的不溶物，如未反应的酚类或脱羧副反应生成的苯酚，方法：取阿司匹林样品0.5g,加温热至约45度的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；水杨酸：水杨酸在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构无游离酚羟基，不发生该反应。
方法：取本品0.1g，加乙醇10ml溶解后，加冷水适量使成50ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀，30s内如显色，与对照液比较，不得更深，其限量为1%易炭化物：检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查：双相滴定法：间氨基酚易溶于乙醚，而对氨基酚水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取分离杂质后，乙醚提取液中加入适量水和指示剂后，用盐酸滴定液滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制限量。
该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转于水相中。
高效液相色谱法含量测定（各种方法的优缺点）：酸碱滴定法：直接滴定法：简单，但专属性差，易受阿司匹林的降解产物水杨酸及醋酸的干扰，故不适用于水杨酸含量较高的样品测定。
06 芳酸类
4
②分解产物的反应 苯甲酸钠置干燥试管中，加硫酸后加热，不炭化但析出苯甲酸，在试管内壁凝成白色升华物。 2.4 杂质检查 羟苯乙酯中有关物质的检查，BP 采用 TLC 法。甲芬那酸中铜盐与有关物质的检查，铜盐采用分光光度 法或原子吸收法；相关物质采用 TLC 法进行检查。 2.5 含量测定 苯甲酸：①双相滴定法；②高效液相色谱法 ①双相滴定法
1
1.4 检查 1.4.1 阿司匹林检查 1）溶液的澄清度检查 2）游离水杨酸(SA)的检查 阿司匹林无酚羟基不能与高铁盐作用，而水杨酸则可与高铁盐反应生成紫堇色。
3）易炭化物：检查被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质 。 4）其他检查：阿司匹林中还可能有可能含有杂质乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酸水杨酸等 。 1.4.2 对氨基水杨酸钠 间氨基酚的存在不仅导致变色，且有毒性，因此在检查项下进行限量控制。
结构
苯环、羧基 形态 三氯化铁反应 鉴别 水解反应 重氮化 -偶合反应 紫外吸收光谱 红外吸收光谱 阿司匹林 酸碱滴定法 柱分配色谱－紫外分光光度法 含量测定 高效液相色谱法 对氨基水杨酸钠 亚硝酸钠法 溴量法 溶解行为 酸性 光谱特征 酯类水解 阿司匹林 溶液澄清度
性质
检查
游离水杨酸(SA) 易炭化物 对氨基水杨酸钠
1.5 含量测定 阿司匹林：①酸碱滴定法；②柱分配色谱－紫外分光光度法；③高效液相色谱法 对氨基水杨酸钠：①亚硝酸钠法；②溴量法 1.5.1 阿司匹林的含量测定 1）酸碱滴定法：直接滴定法；水解后剩余滴定法；两步滴定法 ①直接滴定法
②剩余滴定法
定量加入过量的氢氧化钠滴定液，加热使酯水解，剩余的碱用酸溶液回滴。
③两步滴定法 1. 中和
2
2. 水解
计算 ：
按标示量计算的百分含量%
药物分析第六芳酸类药物的分析
泛影酸 为有机碘化物，加热破坏后分解生成碘蒸气，可供鉴别。
二、含量测定
用盐酸进行滴定
28
其他药物
鉴别 检查 含量测定
布洛芬
红外色谱法 IR
有关物质 溶出度 释放度
酸碱滴定法（原 料）； 反相HPLC（片 剂和缓释胶囊） 酸碱滴定法（原 料）； 制剂：HPLC
丙磺舒
FeCl3 反应； 酸度检查-酸碱 分解产物的硫 滴定法 酸根反应；UV；有关物质检查IR HPLC
×100％
T—滴定度 ；
其中：V—终点消耗NaOH滴定液体积；
F—滴定液校正因数＝实际浓度/规定浓度；W—样品重量（mg)
17
滴定液浓度，mol/L
被测物的摩尔质量，g/mol
CM 0.1 mol L 180.16 g mol T n 1 18.02 g L 18.02 mg ml
8
第一、鉴别试验
1、与三氯化铁反应显色
O OH OH + FeCl3 + H2O O 紫堇色 O O Fe OH + 3HCl
具有酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物，可用FeCl3 反 应鉴别，要求溶液的PH值在4~6. 阿司匹林： 紫堇色 对氨基水杨酸钠：紫红色 苯甲酸钠： 赭色沉淀 丙磺舒： 米黄色沉淀
三、含量测定
亚硝酸钠滴定法 永停法指示终点
26
第三节：苯甲酸钠的分析
COONa
COOH I CH3COHN I I NHCOCH3
27
一、鉴别
1、 FeCl3 反应 苯甲酸——赭色 2、分解产物的反应 丙磺舒——米黄色
丙磺舒 为含硫药物，与氢氧化钠共热熔融，分解生成亚 硫酸，经硝酸氧化后生成硫酸盐，显硫酸盐的鉴别反应。 称为“分解产物的SO42-反应”
二、含量测定
用盐酸进行滴定
28
其他药物
鉴别 检查 含量测定
布洛芬
红外色谱法 IR
有关物质 溶出度 释放度
酸碱滴定法（原 料）； 反相HPLC（片 剂和缓释胶囊） 酸碱滴定法（原 料）； 制剂：HPLC
丙磺舒
FeCl3 反应； 酸度检查-酸碱 分解产物的硫 滴定法 酸根反应；UV；有关物质检查IR HPLC
×100％
T—滴定度 ；
其中：V—终点消耗NaOH滴定液体积；
F—滴定液校正因数＝实际浓度/规定浓度；W—样品重量（mg)
17
滴定液浓度，mol/L
被测物的摩尔质量，g/mol
CM 0.1 mol L 180.16 g mol T n 1 18.02 g L 18.02 mg ml
8
第一、鉴别试验
1、与三氯化铁反应显色
O OH OH + FeCl3 + H2O O 紫堇色 O O Fe OH + 3HCl
具有酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物，可用FeCl3 反 应鉴别，要求溶液的PH值在4~6. 阿司匹林： 紫堇色 对氨基水杨酸钠：紫红色 苯甲酸钠： 赭色沉淀 丙磺舒： 米黄色沉淀
三、含量测定
亚硝酸钠滴定法 永停法指示终点
26
第三节：苯甲酸钠的分析
COONa
COOH I CH3COHN I I NHCOCH3
27
一、鉴别
1、 FeCl3 反应 苯甲酸——赭色 2、分解产物的反应 丙磺舒——米黄色
丙磺舒 为含硫药物，与氢氧化钠共热熔融，分解生成亚 硫酸，经硝酸氧化后生成硫酸盐，显硫酸盐的鉴别反应。 称为“分解产物的SO42-反应”
第06章芳酸类药物的分析
COOH OCOCH3
+NaOH
COONa OCOCH3
+H2O
（1）测定方法及计算 Ka=3.27×10-4 反应摩尔比为1∶1
（2）讨论 ① 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯
键水解。“中性”是对中和法所用的 指示剂而言
② 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、
快速滴定） 酸性杂质干扰（如水杨酸）
滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
第一步 中和
酒石酸
枸橼酸 水杨酸
+ NaOH
醋酸
COOH OCOCH3
+NaOH
钠盐 + H2O
COONa OCOCH3
+H2O
第二步 水解后剩余滴定
水解：
COONa OCOCH3
+NaOH
(定量过量）? ©
COONa
OH
+
23：30：2） 检测λ ：254nm
供试品溶液：10mg/ml 对照品溶液：50 μg/ml
调灵敏度：
对照品进样20μl,主峰高为满量程的20% 测定：进对照品和供试品各20μl，记录谱图的保 留时间是主成分出峰时间的2倍，供试品各杂质峰 的面积的和不得大于对照品溶液主峰的面积。
四、萘普生中6-甲氧基-2-2萘乙酮等有关 物质的检查
第三节 特殊杂质及其检查
一、阿司匹林及双水杨酯中水杨酸与有关物质 的检查
1.水杨酸的检查: 杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不完 全）、水解产生（贮存过程中水解产 生）
检查方法:对照法 反应原理 : 三氯化铁反应
限量: 原料：0.1%； 阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%； 阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）
第六章芳酸及其酯类药物的分析
F—滴定液校正因数＝实际浓度/规定浓度；W—样品重量（mg)
（二）两步滴定法:用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。
因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接 滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨 酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。 1、中和（第一步）：
COOH OCOCH 3
2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯
化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。
3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在
pH5～6水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄 色沉淀。 4.布洛芬也有类似反应（紫色）。
二、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）
1.对氨基水杨酸钠
PAS-Na
NaNO2试液 H+
重氮盐 碱性β－萘酚 偶氮染料
（无色） 橙红色或猩红色
（1）
COONa OH
COONa OH
+ NaNO2 + HCl
NH2
＋NaCl+2H2O
PAS-Na
N≡N+Cl
-
（2）
COOH OH
COOH
NaOH
+
OH
OH
OH
＋NaCl+H2O
+ClN≡N
N=N-橙红色
2. 贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚 也有本反应发生。
（2）苯甲酸类：代表药物如苯甲酸 及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲 苯酸等。 （3）其他芳酸类：代表药物有布 洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他 尼酸钠等。
（一）典型药物
一、水杨酸类
3.
SA(Na)
ASA
（二）主要理化性质
06章芳酸类药物的分析课件
本品为非甾体抗炎镇痛药。具有镇痛、解热和抗炎作用。 用于轻度及中等度疼痛，如牙科、产科或矫形科手术后的 疼痛，以及软组织损伤性疼痛及骨骼、关节疼痛。还用于
痛经、血管性头痛及癌性疼痛等。
主要性质 1.酸性 直接滴定法 苯甲酸、丙磺舒、 甲酚那酸及其片剂、胶囊
双相滴定法 苯甲酸钠 2.苯环及其取代基 特征的紫外和红 外吸收光谱 3.三氯化铁反应 苯甲酸及钠盐 4.丙磺舒 受热分解生成亚硫酸盐
阿司匹林： 1、 镇痛、解热 2、 抗炎、抗风湿 3、 关节炎 4、 抗血栓 5、 儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征
• 弱酸性－酸性比苯甲酸强得多氧氢键的极
邻位立体效应 分子内氢键（-OH）
性增强，使 其酸性较ben
强。
OH
O
H O
适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。 主要用作二线抗结核药物。 仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生耐 药性，因此必须与其他抗结核药合用。
重氮化偶合， 亚硝酸钠滴定
OCOCH3 COO
羟肟酸铁反应 用于鉴别
NHCOCH3
水乙解酰后用水重于杨氮鉴酸化别偶合，
贝诺酯
乙酰氨基苯酚
COOH O
O OH
双水杨酯?
缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛、神经痛、 关节痛及软组织炎症等中等度疼痛
二氟尼柳
F
COOH
F
OH
适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、 以及各种轻、中度疼痛。
(CH3CH2CH2)2N SO2
COOH
布洛芬的铁盐反应
高氯酸羟胺
布洛芬 DCC
温水中20min 放冷
高氯酸铁
N, N′-双环己基羧二亚胺
H3C CHCH2
H3C
紫色
痛经、血管性头痛及癌性疼痛等。
主要性质 1.酸性 直接滴定法 苯甲酸、丙磺舒、 甲酚那酸及其片剂、胶囊
双相滴定法 苯甲酸钠 2.苯环及其取代基 特征的紫外和红 外吸收光谱 3.三氯化铁反应 苯甲酸及钠盐 4.丙磺舒 受热分解生成亚硫酸盐
阿司匹林： 1、 镇痛、解热 2、 抗炎、抗风湿 3、 关节炎 4、 抗血栓 5、 儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征
• 弱酸性－酸性比苯甲酸强得多氧氢键的极
邻位立体效应 分子内氢键（-OH）
性增强，使 其酸性较ben
强。
OH
O
H O
适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。 主要用作二线抗结核药物。 仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生耐 药性，因此必须与其他抗结核药合用。
重氮化偶合， 亚硝酸钠滴定
OCOCH3 COO
羟肟酸铁反应 用于鉴别
NHCOCH3
水乙解酰后用水重于杨氮鉴酸化别偶合，
贝诺酯
乙酰氨基苯酚
COOH O
O OH
双水杨酯?
缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛、神经痛、 关节痛及软组织炎症等中等度疼痛
二氟尼柳
F
COOH
F
OH
适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、 以及各种轻、中度疼痛。
(CH3CH2CH2)2N SO2
COOH
布洛芬的铁盐反应
高氯酸羟胺
布洛芬 DCC
温水中20min 放冷
高氯酸铁
N, N′-双环己基羧二亚胺
H3C CHCH2
H3C
紫色
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
布
•
洛芬等由于羧基并未与苯环相连，结构上属于芳环取代
•
的脂肪酸，酸性较弱。多数有游离的羧基 ，可用NaOH
•
直接滴定测定其含量。
• 2ห้องสมุดไป่ตู้ 溶解性: 均为白色结晶粉末。除钠盐略溶于水，其余几乎不
•
溶或微溶。
• 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。
• 4. 邻羟基苯甲酸特性：与FeCl3生成紫色配合物。 • 5. 水解特性：酯键易水解。ASA、双水杨酯及其制剂应检查游
n 分离对象范围不同
ISC适用有机弱酸、弱碱、两性化合物； PIC适用更广泛些。
n ISC简便，比PIC经济，但重复性较差。
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
第三节 特殊杂质检查
•阿司匹林及水杨酯合成路线
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
一、ASA中特殊杂质的检查
1. 游离水杨酸检查 利用SA可与FeCl3呈色，用比色法检查。
1
•1610,1570 •1480,1440
•C=C
•水杨酸的红外吸收图谱
•775cm-
1
•Ar-
H
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
•阿司匹林的红外吸收图谱
•C=C
•1610,1570,1 480,1460cm-1
•3300~2300cm-1
•C=
O
•1760,169 0cm-1
•O-
H
•C-
•1310O,1230,
••11889997年年，，阿霍司夫匹曼林研（制a了sp高ir纯in度）乙问酰世水。杨此酸， 后并被为广自泛己用父于亲解治热好、了镇多痛年及的抗风风湿湿病治。疗(艾。兴格 林)
5第六章-芳酸类药物的分析
② 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴
定）,酸性杂质干扰（如水杨酸）
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂 分析，只能用于合格原料药的含量测定
2010-3-18/23
44
2. 水解后剩余滴定法 酯的一般含量 测定方法 阿司匹林
原理：利用ASA分子中含有的羟基酯结构 在碱性溶液中易于水解的性质，加入定量
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5
OCOCH3 COO
NHCOCH3
贝诺酯（benorilate)
2010-3-18/23
6
（二）主要理化性质
1.酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49均有酸性。
2. 溶解性: 均为固体，有一定熔点。除钠盐溶于水， 其余不溶。
3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和 IR特征吸收。
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40
阿司匹林 ChP
取本品约0.4g，精密称定，加中
性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，
溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧
化 钠 滴 定 液 （ 0.1mo1/L ） 滴 定 。 每
lml 的 氢 氧 化 钠 滴 定 液 （ 0.1mo1/L ）
相当于18.02mg的C9H8O4。
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46
水解：
COOH OCOCH3 + 2NaOH
COONa OH + CH3COONa
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O
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47
计算公式：
含量% 45.04 （V0 V ) C标 103 1 100%
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原理：阿司匹林无酚羟基,不与高铁反应;水扬酸 有酚羟基,与高铁反应生成紫堇色 方法：三氯化铁比色法 限度：原料: 0.3%; 肠溶衣片: 1.5%
22
二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查
• 杂质：间氨基酚 • 来源：未反应完全的原料;遇热脱羧生成 • 原理：杂质溶于乙醚, 对氨基水杨酸钠不溶 • 方法：
3. 其他酸类
典型药物：
CH3 HOOC CH
CH3 CH2CH
CH3
CH3
布洛芬
ibuprofen
Cl
O C C O O C2H5
CH3
氯贝丁酯
clofibrate
8
(一) 结构分析
包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、 芳伯氨基等）
9
(二) 性质
1. 性状 • 大多数结晶性固体——一定的熔点 2. 溶解性 • 游离芳酸类药物 • 几乎不溶于水，易溶于有机溶剂 • 芳酸碱金属盐易溶于水。
+NaOH
COONa OCOCH3
+H2O
27
注意：
1）中性乙醇： 溶解阿司匹林且防止酯键水解。 “中性”是对中和法所用的指示剂而言
2）滴定操作 滴定时应不断振摇－酯键水解干扰。 3）滴定温度 0-40℃对结果几无影响。 4）指示剂的选择 本品是弱酸，用强碱滴定时，
化学计量点偏碱性，故指示剂选用在碱性区变色 的酚酞
3
第一节 典型药物的分类和性质
定义：羧基直接与苯环相连接的药物
• 按结构分：
苯甲酸类 水杨酸类 其它芳酸
4
(一)典型药物
1. 苯甲酸类
典型药物：
COOH (Na) COOH
COOH H N
CH3 CH3
SO2-N(CH2CH2CH3)2
苯甲酸(钠) benzoic acid sodium benzoate
14
• 5. 氯贝丁酯
异羟肟酸铁(紫色)
异羟肟酸盐
15
二、重氮化-偶合反应
• 对氨基水杨酸钠
16
三、氧化反应
17
四、水解产物的反应
• 阿司匹林
18
五、分解产物的反应
19
六、紫外光谱法
• 贝诺酯：无水乙醇中, 240nm, • 对氨基水杨酸钠：pH7.0 buff,
A265/A290=1.15~1.30
10
3. 酸性 • 分子中具有－COOH, 显弱酸性, 与碱成盐 • 药用芳酸 pKa=3~6 4. 紫外吸收(UV) • 分子中具有苯环, 具有紫外吸收 5. 红外吸收(IR) • 分子中具有特征官能团, 有红外特征吸收
11
第二节 鉴别试验
一、三氯化铁(FeCl3)反应 1. 水杨酸及其盐类
紫堇色 反应适宜的pH值为4~6 (配合物在强酸性下分解)
1. 双相(水-乙醚) 滴定法 2. HPLC法
23
三、氯贝丁酯中特殊杂质检查P144
• 杂质：对氯酚
• 来源：未反应完全的原料;分解产物
• 方法：1. GC法
•
2. HPLC法
24
第四节 含量测定
一、酸碱滴定法 1.直接滴定法
原理：阿司匹林具有游离羧基,具有酸性， 以标准碱滴定液直接滴定 。
S 中性乙醇 酚酞 NaOH滴定终点
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
1
本章主要内容：
第一节 典型药物分析与性质 一、苯甲酸类 二、水杨酸类 三、其他方酸类
第二节 鉴别试验 第三节 特殊杂质检查 第四节 含量测定
2
本章学习目标：
• 1、熟悉芳酸及酯类药物(水杨酸类)的化 学结构与分析方法的关系；
• 2、熟悉特殊杂质检查法； • 3、掌握乙酰水杨酸的含量测定方法； • 4、掌握亚硝酸钠滴定法和双相滴定法。
31
水解：
COOH OCOCH3 + 2NaOH
剩余滴定：
COONa OH + CH3COONa
丙磺舒 probenecid
甲芬那酸 Mefenamic acid
5
2、水杨酸类药物
典型药物
COOH OH
水杨酸（pKa2.98）
COOH OCOCH3
阿司匹林（pKa3.49）
6
COOH O O OH 双水杨酯?
OCOCH3 COO
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
NHCOCH3
贝诺酯
7
30
酯的一般含量测定方法 阿司匹林
USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入 氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓 缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴 定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将 滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴 定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。
25
阿司匹林 ChP（2005） 取 本 品 约 0.4g ， 精 密 称 定 ， 加 中 性 乙 醇
（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚 酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L） 滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相 当于18.02mg的C9H8O4。
26
COOH OCOCH3
七、红外光谱法P137
20
第三节 特殊杂质检查
一、阿司匹林中特殊杂质检查
1. 溶液的澄清度 • 杂质：酚类(如苯酚)
醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 • 原理：阿斯匹林溶于碳酸钠试液; 杂质不溶 • 方法：检查碳酸钠试液中不溶物
21
一、阿司匹林中特殊杂质检查 2. 水杨酸
来源：生产过程中乙酰化不完全,或贮藏过程中 水解产生 。
12
水杨酸酯类(水解后鉴别)
• 阿司匹林
2.苯甲酸 在碱性或中性溶液中与三氯化铁试液生成碱 式苯甲酸铁盐的赭色沉淀 .
Hale Waihona Puke 133.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐 溶解后（PH约5.0－6.0），与三氯化铁试液 反应，即生成米黄色铁盐沉淀。
4. 布洛芬的无水乙醇溶液，加入高氯酸羟 胺的无水乙醇试液及N,N－双环己基羧二 亚胺的无水乙醇溶液，混合，在温水中 加热20分钟。冷却后，加高氯酸铁的无 水乙醇溶液，即呈紫色。
28
5） 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴
定）， 酸性杂质干扰（如水杨酸）。
6） 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂 分析，只能用于合格原料药的含量测定。
29
2. 水解后剩余滴定法 • 原理: 阿司匹林酯结构易于水解, 加入定量
过量的氢氧化钠滴定液, 加热水解, 剩余的 碱用酸(硫酸)滴定液回滴定。 • 空白试验：氢氧化钠在加热时易吸收CO2 • 滴定度：阿司匹林:氢氧化钠(1:2) T=0.25×180.16×1/1=45.04
22
二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查
• 杂质：间氨基酚 • 来源：未反应完全的原料;遇热脱羧生成 • 原理：杂质溶于乙醚, 对氨基水杨酸钠不溶 • 方法：
3. 其他酸类
典型药物：
CH3 HOOC CH
CH3 CH2CH
CH3
CH3
布洛芬
ibuprofen
Cl
O C C O O C2H5
CH3
氯贝丁酯
clofibrate
8
(一) 结构分析
包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、 芳伯氨基等）
9
(二) 性质
1. 性状 • 大多数结晶性固体——一定的熔点 2. 溶解性 • 游离芳酸类药物 • 几乎不溶于水，易溶于有机溶剂 • 芳酸碱金属盐易溶于水。
+NaOH
COONa OCOCH3
+H2O
27
注意：
1）中性乙醇： 溶解阿司匹林且防止酯键水解。 “中性”是对中和法所用的指示剂而言
2）滴定操作 滴定时应不断振摇－酯键水解干扰。 3）滴定温度 0-40℃对结果几无影响。 4）指示剂的选择 本品是弱酸，用强碱滴定时，
化学计量点偏碱性，故指示剂选用在碱性区变色 的酚酞
3
第一节 典型药物的分类和性质
定义：羧基直接与苯环相连接的药物
• 按结构分：
苯甲酸类 水杨酸类 其它芳酸
4
(一)典型药物
1. 苯甲酸类
典型药物：
COOH (Na) COOH
COOH H N
CH3 CH3
SO2-N(CH2CH2CH3)2
苯甲酸(钠) benzoic acid sodium benzoate
14
• 5. 氯贝丁酯
异羟肟酸铁(紫色)
异羟肟酸盐
15
二、重氮化-偶合反应
• 对氨基水杨酸钠
16
三、氧化反应
17
四、水解产物的反应
• 阿司匹林
18
五、分解产物的反应
19
六、紫外光谱法
• 贝诺酯：无水乙醇中, 240nm, • 对氨基水杨酸钠：pH7.0 buff,
A265/A290=1.15~1.30
10
3. 酸性 • 分子中具有－COOH, 显弱酸性, 与碱成盐 • 药用芳酸 pKa=3~6 4. 紫外吸收(UV) • 分子中具有苯环, 具有紫外吸收 5. 红外吸收(IR) • 分子中具有特征官能团, 有红外特征吸收
11
第二节 鉴别试验
一、三氯化铁(FeCl3)反应 1. 水杨酸及其盐类
紫堇色 反应适宜的pH值为4~6 (配合物在强酸性下分解)
1. 双相(水-乙醚) 滴定法 2. HPLC法
23
三、氯贝丁酯中特殊杂质检查P144
• 杂质：对氯酚
• 来源：未反应完全的原料;分解产物
• 方法：1. GC法
•
2. HPLC法
24
第四节 含量测定
一、酸碱滴定法 1.直接滴定法
原理：阿司匹林具有游离羧基,具有酸性， 以标准碱滴定液直接滴定 。
S 中性乙醇 酚酞 NaOH滴定终点
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
1
本章主要内容：
第一节 典型药物分析与性质 一、苯甲酸类 二、水杨酸类 三、其他方酸类
第二节 鉴别试验 第三节 特殊杂质检查 第四节 含量测定
2
本章学习目标：
• 1、熟悉芳酸及酯类药物(水杨酸类)的化 学结构与分析方法的关系；
• 2、熟悉特殊杂质检查法； • 3、掌握乙酰水杨酸的含量测定方法； • 4、掌握亚硝酸钠滴定法和双相滴定法。
31
水解：
COOH OCOCH3 + 2NaOH
剩余滴定：
COONa OH + CH3COONa
丙磺舒 probenecid
甲芬那酸 Mefenamic acid
5
2、水杨酸类药物
典型药物
COOH OH
水杨酸（pKa2.98）
COOH OCOCH3
阿司匹林（pKa3.49）
6
COOH O O OH 双水杨酯?
OCOCH3 COO
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
NHCOCH3
贝诺酯
7
30
酯的一般含量测定方法 阿司匹林
USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入 氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓 缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴 定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将 滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴 定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。
25
阿司匹林 ChP（2005） 取 本 品 约 0.4g ， 精 密 称 定 ， 加 中 性 乙 醇
（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚 酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L） 滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相 当于18.02mg的C9H8O4。
26
COOH OCOCH3
七、红外光谱法P137
20
第三节 特殊杂质检查
一、阿司匹林中特殊杂质检查
1. 溶液的澄清度 • 杂质：酚类(如苯酚)
醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 • 原理：阿斯匹林溶于碳酸钠试液; 杂质不溶 • 方法：检查碳酸钠试液中不溶物
21
一、阿司匹林中特殊杂质检查 2. 水杨酸
来源：生产过程中乙酰化不完全,或贮藏过程中 水解产生 。
12
水杨酸酯类(水解后鉴别)
• 阿司匹林
2.苯甲酸 在碱性或中性溶液中与三氯化铁试液生成碱 式苯甲酸铁盐的赭色沉淀 .
Hale Waihona Puke 133.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐 溶解后（PH约5.0－6.0），与三氯化铁试液 反应，即生成米黄色铁盐沉淀。
4. 布洛芬的无水乙醇溶液，加入高氯酸羟 胺的无水乙醇试液及N,N－双环己基羧二 亚胺的无水乙醇溶液，混合，在温水中 加热20分钟。冷却后，加高氯酸铁的无 水乙醇溶液，即呈紫色。
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5） 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴
定）， 酸性杂质干扰（如水杨酸）。
6） 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂 分析，只能用于合格原料药的含量测定。
29
2. 水解后剩余滴定法 • 原理: 阿司匹林酯结构易于水解, 加入定量
过量的氢氧化钠滴定液, 加热水解, 剩余的 碱用酸(硫酸)滴定液回滴定。 • 空白试验：氢氧化钠在加热时易吸收CO2 • 滴定度：阿司匹林:氢氧化钠(1:2) T=0.25×180.16×1/1=45.04