第三章芳胺及芳烃胺类药物的分析
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药物分析笔记：胺类药物的分析
芳胺类药物的分析 1、基本结构与化学性质： （⼀）盐酸普鲁卡因： 1、芳伯氨基特征：重氮化偶合反应 2、酯键易⽔解：光、热、碱， 3、产物为对氨基苯甲酸（paba）。
4、游离碱难溶⽔且碱性弱：⾮⽔滴定法， 5、亚硝酸钠法测定含量。
（⼆）对⼄酰氨基酚： 1、⽔解产物呈芳伯氨基特性：酸性中易⽔解 2、⽔解产物易酯化：⽔解后产⽣醋酸 3、与三氯化铁呈⾊：紫外、红外、均可 2、鉴别试验： 1、重氮化偶合反应：盐酸普鲁卡因、对⼄酰氨基酚（⽔解成对氨基酚） 2、三氯化铁反应：对⼄酰氨基酚⽔液加三氯化铁显蓝紫⾊。
3、⽔解产物的反应： 4、红外吸收光谱 3、对⼄酰氨基酚的杂质检查： 1、⼄醇溶液的澄清度与颜⾊：检查中间体对氨基酚的有⾊氧化产物。
2、有关物质：药典⽤薄层⾊谱法检查对氯⼄酰苯胺。
3、对氨基酚：中间体或⽔解产物， 4、毒性⼤。
有芳胺反应，⽽ 5、对⼄酰氨基酚没有。
4、盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查：药典规定检查⽔解产物对氨基苯甲酸⼩于1.2%.5、含量测定： （⼀）亚硝酸钠滴定法：有芳伯氨基的药物（普）以及⽔解后有芳伯氨基的药物（对）均可测定。
测定条件： 1、加⼊溴化钾（2g）：加速反应。
2、加⼊强酸加速反应：反应加快、重氮盐酸性中稳定、防偶氮氨基化合物⽣成。
3、室温10——30 c 温度太⾼，亚硝酸逸出 4、滴定管尖端插⼊液⾯下滴定：避免滴定过程中亚硝酸挥发和分解。
（⼆）紫外分分光度法：对⼄酰氨基酚 苯⼄胺类药物的分析 1、基本结构与典型药物：肾上腺素 2、鉴别试验： 1、三氯化铁反应： 2、氧化反应：盐酸异丙肾上腺素偏酸性下与碘迅速氧化。
3、甲醛——硫酸反应： 4、紫外特征吸收与红外吸收谱： 3、酮体检查：四种都需检查酮体， 4、酮体在310nm处有吸收， 5、⼩于0.06% . 6、含量测定： （⼀）⾮⽔溶液滴定法：冰醋酸为溶剂，醋酸汞消除氢卤酸⼲扰，结晶紫指⽰终点。
药物分析芳香胺类药物的分析
对中药中的化学成分进行分析，了解中药的化学组成和结构特征，为中药的现代化研究和开发提供支 持。
中药质量控制
通过药物分析方法，建立中药的质量控制标准，对中药的生产过程和产品质量进行监控，保证中药的 安全性和有效性。
感谢您的观看
THANKS
仿制药一致性评价中的药物分析
质量标准制定
在仿制药一致性评价中，药物分析用 于制定和评估仿制药的质量标准，确 保仿制药的质量与原研药一致。
生物等效性研究
通过药物分析方法，对仿制药和原研 药进行生物等效性研究，比较两者在 体内的药代动力学参数，以证明仿制 药与原研药的等效性。
中药现代化中的药物分析
中药成分分析
药物作用机制
抗肿瘤药物
01
通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等方式发挥抗肿瘤作用。
抗炎药
02
通过抑制炎症介质或酶的活性，减轻炎症反应。
心血管药物
03
通过作用于心肌、血管平滑肌等靶点，发挥抗心绞痛、抗高血
压等作用。
药物应用领域
肿瘤治疗
用于治疗各种实体瘤和血液系统肿瘤，如肺癌、 乳腺癌、结直肠癌等。
高效液相色谱法
总结词
高效液相色谱法是一种分离和检测复杂混合物中微量组分的 常用方法。
详细描述
高效液相色谱法利用不同物质在固定相和流动相之间的分配 系数差异进行分离，通过检测器检测分离后的组分。该方法 具有高分离效能、高灵敏度和广泛应用的特点，适用于芳香 胺类药物的分离和测定。
气相色谱法
总结词
气相色谱法是一种将气体作为流动相的色谱分析方法。
详细描述
紫外可见分光光度法通过测量物质对紫外或可见光的吸收程度，利用朗伯-比尔 定律进行定量分析。该方法具有操作简便、准确度高、适用范围广的特点，常 用于芳香胺类药物的定量分析。
中药质量控制
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仿制药一致性评价中的药物分析
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在仿制药一致性评价中，药物分析用 于制定和评估仿制药的质量标准，确 保仿制药的质量与原研药一致。
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通过药物分析方法，对仿制药和原研 药进行生物等效性研究，比较两者在 体内的药代动力学参数，以证明仿制 药与原研药的等效性。
中药现代化中的药物分析
中药成分分析
药物作用机制
抗肿瘤药物
01
通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等方式发挥抗肿瘤作用。
抗炎药
02
通过抑制炎症介质或酶的活性，减轻炎症反应。
心血管药物
03
通过作用于心肌、血管平滑肌等靶点，发挥抗心绞痛、抗高血
压等作用。
药物应用领域
肿瘤治疗
用于治疗各种实体瘤和血液系统肿瘤，如肺癌、 乳腺癌、结直肠癌等。
高效液相色谱法
总结词
高效液相色谱法是一种分离和检测复杂混合物中微量组分的 常用方法。
详细描述
高效液相色谱法利用不同物质在固定相和流动相之间的分配 系数差异进行分离，通过检测器检测分离后的组分。该方法 具有高分离效能、高灵敏度和广泛应用的特点，适用于芳香 胺类药物的分离和测定。
气相色谱法
总结词
气相色谱法是一种将气体作为流动相的色谱分析方法。
详细描述
紫外可见分光光度法通过测量物质对紫外或可见光的吸收程度，利用朗伯-比尔 定律进行定量分析。该方法具有操作简便、准确度高、适用范围广的特点，常 用于芳香胺类药物的定量分析。
第五章-芳胺及芳烃胺类药物的分析ppt课件(全)
二、鉴别试验
7.红外吸收光谱
三、检查试验
1.盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 2.对乙酰氨基酚中特殊杂质的检查 （1）酸度 （2）乙醇溶液的澄清度与颜色 （3）对氨基酚 （4）有关物质 3.对乙酰氨基酚片剂溶出度的检查
四、含量测定
1.亚硝酸钠滴定法 （1）原理 （2）测定的主要条件 ①酸的种类及其浓度 ②反应速率 ③反应温度 ④快速滴定
第二节 苯乙胺类药物的分析
1 几种常用药物的化学结构及理化性质 2 鉴别试验 3 检查试验 4 含量测定
一、几种常用药物的化学结构及理 化性质
1.典型药物的结构 Leabharlann 类药物的分子中含有苯乙胺的基本结构。
2.主要化学性质 （1）弱碱性 （2）酚羟基特性 （3）具有旋光性
二、鉴别试验
1.氯化铁反应 2.与甲醛-硫酸反应
2.酰胺类药物
二、鉴别试验
1.重氮化-偶合反应
二、鉴别试验
2.与氯化铁反应
3.与重金属离子反应
二、鉴别试验
4.水解产物反应 （1）苯佐卡因的鉴别试验
二、鉴别试验
（2）盐酸普鲁卡因的鉴别试验
二、鉴别试验
5.制备衍生物测其熔点 （1）三硝基苯酚衍生物
（2）硫氰酸盐衍生物
二、鉴别试验
6.紫外吸收光谱
四、含量测定
2.非水溶液滴定法
四、含量测定
3.紫外-可见分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4%氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有
最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及制剂的含 量定。 （1）对乙酰氨基酚的测定 （2）对乙酰氨基酚栓的测定
四、含量测定
4.高效液相色谱法 （1）对乙酰氨基酚泡腾片的测定 ①色谱条件与系统适用性试验 ②测定方法 （2）盐酸利多卡因注射液的测定 ①色谱条件与系统适用性试验 ②测定方法
芳胺类药物的分析专
（3）制备衍生物测熔点
典型UV参数 lmin lmax ls Almax E1cm 1%
(4)UV
盐酸布比卡因 ChP（2005） [鉴别] 取本品，精密称定，按干燥品计算，加mol/L盐酸溶液制成每1ml中含mg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为～与～。
⑤ 判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较,不得超过其大小与颜色。
(3)．对氨基酚 制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚 ☆检查原理： 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。
检查方法 对照法
⑤ 与重金属离子反应
a．与铜离子的反应
b．与钴盐反应
（1）重氮化-偶合反应 具有潜在的芳伯氨基，水解或还原后，可发生重氮化-偶合反应。 例如：对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚 ChP（2005） [鉴别] 取本品约g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。
等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。
A2. 当在苯环上有供电基时， 则使反应速度降低。如 等。
供电基能使氨基碱性增强，这样氨 基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢。
（1）K1
（2）ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ2
∵ K1 ≈ 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度
苯乙胺类药物的基本结构
*
具有脂烃胺侧链，属于芳烃胺类药物。 多数在苯环上有1~2个羟基取代基。
典型UV参数 lmin lmax ls Almax E1cm 1%
(4)UV
盐酸布比卡因 ChP（2005） [鉴别] 取本品，精密称定，按干燥品计算，加mol/L盐酸溶液制成每1ml中含mg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为～与～。
⑤ 判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较,不得超过其大小与颜色。
(3)．对氨基酚 制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚 ☆检查原理： 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。
检查方法 对照法
⑤ 与重金属离子反应
a．与铜离子的反应
b．与钴盐反应
（1）重氮化-偶合反应 具有潜在的芳伯氨基，水解或还原后，可发生重氮化-偶合反应。 例如：对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚 ChP（2005） [鉴别] 取本品约g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。
等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。
A2. 当在苯环上有供电基时， 则使反应速度降低。如 等。
供电基能使氨基碱性增强，这样氨 基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢。
（1）K1
（2）ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ2
∵ K1 ≈ 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度
苯乙胺类药物的基本结构
*
具有脂烃胺侧链，属于芳烃胺类药物。 多数在苯环上有1~2个羟基取代基。
-芳香胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
一、对氨基苯甲酸酯类
H2N
COOC2H5
苯佐卡因(benzocaine)
H2N
COOC2H4N(C2H5)2 HCl
盐酸普鲁卡因
(procaine hydrochloride)
盐酸氯普鲁卡因
H2N
COOC2H4N(C2H5)2
HCl(chloroprocaine hydrochloride)
稀HCl-甲醇(1:99) 10
0.4%NaOH
8
氯仿
pH6磷酸盐缓冲液 10
λmax (nm) 249 257
278
310
E 1% 1cm
备注
860～980
BP，
715 ChP用于含量测定
USP对照品法，相 差不超过3.0%
USP对照品法，相 差不超过2.0%
盐酸普鲁卡因胺
0.1M NaOH 水
10 273 580～160
O S O
NHCOCH3
醋氯苯砜
二、Identification
二、三氯化铁反应
NHCOCH3
3
+ FeCl3
NHCOCH3 Fe + 3HCl
OH
O
（蓝紫色）
3
三、金属离子反应
①与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓
适应证
结构属
用于麻风病的预防以及 酰胺类 不能口服砜类药物者
肾上腺素
盐酸去氧肾 上腺素
激素、肾上腺 受体激动药
激素、α肾上 腺受体激动药
心脏骤停、支气管哮喘、 苯乙胺类 过敏性休克，也可治疗 荨麻疹
芳香胺药物的分析
贝诺酯（扑炎痛）
O S O
CH3CONH
NHCOCH3
醋氨苯砜
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
HCl
盐酸利多卡因
CH3 NHCO CH3
C4H9 N HCl
盐酸布比卡因
2、主要化学性质
（1）水解后显芳伯氨基特性：本类药物均具
有芳酰氨基结构，在酸性溶液中可水解为具芳
伯氨基的化合物，并显芳伯氨基特性反应。 水解反应的速度与分子结构有关： 对乙酰氨基酚（对位取代）＞ 贝诺酯（对位取代）＞ 利多卡因、布多卡因（邻位2个取代基）
HCl 、
3、盐酸丁卡因 ：无重氮化反应，分子中 有芳香第二胺结构可与亚硝酸钠作用， 生成 N - 亚硝基化合物。
CH3(CH2)3NH COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸丁卡因 NaNO2 （乳白色）
H
（二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚的结构中具有酚羟
基，与三氯化铁试液作用，即显蓝 紫色。
盐酸利多卡因
对氨基苯甲酸酯类
黄色 H+ 硝酸汞 Δ 红或橙黄色
（四）水解产物的反应
1、盐酸普鲁卡因的鉴别试验
盐酸普鲁卡因 NaOH
普鲁卡因 油状物
对氨基苯甲酸钠 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试 纸变兰色）
对氨基苯甲酸钠 HCl 对氨基苯甲酸（白色 ）
27.28mg的C13H20N2O2· HCl。
H2N
COOCH 2CH 2N(C 2H5)2 + NaNO2 + 2HCl
N
N Cl
COOCH 2CH 2N(C 2H5)2
+ NaCl + 2H2O
O S O
CH3CONH
NHCOCH3
醋氨苯砜
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
HCl
盐酸利多卡因
CH3 NHCO CH3
C4H9 N HCl
盐酸布比卡因
2、主要化学性质
（1）水解后显芳伯氨基特性：本类药物均具
有芳酰氨基结构，在酸性溶液中可水解为具芳
伯氨基的化合物，并显芳伯氨基特性反应。 水解反应的速度与分子结构有关： 对乙酰氨基酚（对位取代）＞ 贝诺酯（对位取代）＞ 利多卡因、布多卡因（邻位2个取代基）
HCl 、
3、盐酸丁卡因 ：无重氮化反应，分子中 有芳香第二胺结构可与亚硝酸钠作用， 生成 N - 亚硝基化合物。
CH3(CH2)3NH COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸丁卡因 NaNO2 （乳白色）
H
（二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚的结构中具有酚羟
基，与三氯化铁试液作用，即显蓝 紫色。
盐酸利多卡因
对氨基苯甲酸酯类
黄色 H+ 硝酸汞 Δ 红或橙黄色
（四）水解产物的反应
1、盐酸普鲁卡因的鉴别试验
盐酸普鲁卡因 NaOH
普鲁卡因 油状物
对氨基苯甲酸钠 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试 纸变兰色）
对氨基苯甲酸钠 HCl 对氨基苯甲酸（白色 ）
27.28mg的C13H20N2O2· HCl。
H2N
COOCH 2CH 2N(C 2H5)2 + NaNO2 + 2HCl
N
N Cl
COOCH 2CH 2N(C 2H5)2
+ NaCl + 2H2O
第三章芳香胺类药物
2）酸的种类和用量
种类：盐酸
胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大, 有利于重氮化反应发生。
盐酸的用量：
适度过量
芳胺类药物：盐酸 = 1：2.5-6
酸度过大，防碍芳伯氨基的游离，影响重氮化反应
过量盐酸的作用：
重氮化反应速度加快 重氮盐在酸性溶液中稳定
防止生成偶氮氨基化合物
A 2 + C - + H 2 N A r - N = r N - N l H - A r + H C - - l
HO
NH 2 ● HCl
HO
NH 2 ● HCl + H N O 2
HO
N2 Cl + 2 H 2O
HO
N2 Cl +
OH + NaO H
NN OH
OH + NaCl + H 2O
※ 丁卡因
酸性溶液中，与亚硝酸钠反应 N-亚硝基化合物的乳白色沉淀
C 4H 9H N
COOCH
2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 + H N O 2
（二）盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查
• 来源：制备和贮藏过程中，水解产生
H2N
COO-H CO 2 H2N
[O]
O
O
• 检查方法：
HPLC中的外标法 色谱条件：固定相 ODS
流动相：庚烷磺酸钠-磷酸二氢钾溶液-磷酸，pH 3.0
限量：原料，注射用灭菌粉末 0.5%，注射液1.2%
五．含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法
1. 原理 Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl → Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O (定量）
芳胺类药物的分析
(四）紫外特征吸收与红外吸收光谱
例如：
盐酸异丙肾上腺素 0.05mg/ml λmax = 280nm A =0.50
这一类药物均可采用红外吸收光谱进行鉴别
三、特殊杂质检验
(一) 酮体检验
本类药物在生产过程中多采用酮体氢化制得，若氢 化不完全，易引入酮体杂质。
采用UV法检验：
利用酮体在310nm有吸收，本类药物无吸收。 例如：肾上腺素本项检验 配2.0mg/ml λ=310nm A＜0.05
2.水解产物易酯化：对乙酰氨基酚，酸水解生成 醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋 酸乙酯香味。
3.酚羟基特征：对乙酰基酚有游离酚羟基，可与FeCl3 发生显色反应。
4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显 碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可 相互区别。
5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可与Cu2+,Co2+生成 有色配位化合物沉淀。
三、鉴别试验
（一）重氮化-偶合反应
分子构造中具有芳伯氨基或潜在芳伯 氨基旳药物，均可发生此反应。
Ar-NH2
HCl NaNO2
重氮盐
OH-
-萘酚
橙黄~猩红色
直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普 鲁卡因胺
间接反应：对乙酰氨基酚
利多卡因和布比卡因因为空间位阻极难发生 此反应。
丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反 应生成N－亚硝基化合物旳乳白色沉淀。
3.光学活性 多数药物构造中有手性碳原子，具有旋 光性。
二、鉴别试验
(一)与三氯化铁反应
Ar-OH＋FeCl3
紫红色
络合显色 ＋ 碱液
。
(二）甲醛－硫酸反应
第三章芳胺及芳烃胺类药物的分析
利多卡因 酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水解较为困难（80%硫酸溶液中加热）
第一节 芳胺类药物的分析
2) 与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基 ——对乙酰氨基酚
3） 碱性 利多卡因侧链中具有叔氨N原子 显弱碱性，能与酸成盐 能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应
4） 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收
2) 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）
第一节 芳胺类药物的分析
3) 点样量 样品液：200l
对照液：40l
点于硅胶GF254薄层板上
4) 限量
20 4010 , 050,0000 010% 00.00% 5 5
第一节 芳胺类药物的分析
3.对氨基酚 乙酰化不完全或水解引入
1) 检查原理 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物
COOCH CH N(C H ) 2 2 2 52
NH 2
+ HO C H 2C H2N (C 2H5)2
COOH
使湿润的 红色石蕊试纸变蓝
HCl
NH2
HCl
N H2.HC l
COOH 白色
COOH 溶解
第一节 芳胺类药物的分析
三、杂质检查
(一) 对乙酰氨基酚杂质检查
一般杂质 ——酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣
苯佐卡因 benzocaine
N H(C H2)3C H3
.HC l
C O O C H2C H2N (C H3)2
盐酸丁卡因 tetracaine hydrochloride
第一节 芳胺类药物的分析
2．性质 1）具有芳伯氨基
发生重氮化或重氮化-偶合反应
2）具有脂烃胺侧链——弱碱性 与酸成盐，与生物碱试剂反应
第一节 芳胺类药物的分析
2) 与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基 ——对乙酰氨基酚
3） 碱性 利多卡因侧链中具有叔氨N原子 显弱碱性，能与酸成盐 能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应
4） 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收
2) 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）
第一节 芳胺类药物的分析
3) 点样量 样品液：200l
对照液：40l
点于硅胶GF254薄层板上
4) 限量
20 4010 , 050,0000 010% 00.00% 5 5
第一节 芳胺类药物的分析
3.对氨基酚 乙酰化不完全或水解引入
1) 检查原理 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物
COOCH CH N(C H ) 2 2 2 52
NH 2
+ HO C H 2C H2N (C 2H5)2
COOH
使湿润的 红色石蕊试纸变蓝
HCl
NH2
HCl
N H2.HC l
COOH 白色
COOH 溶解
第一节 芳胺类药物的分析
三、杂质检查
(一) 对乙酰氨基酚杂质检查
一般杂质 ——酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣
苯佐卡因 benzocaine
N H(C H2)3C H3
.HC l
C O O C H2C H2N (C H3)2
盐酸丁卡因 tetracaine hydrochloride
第一节 芳胺类药物的分析
2．性质 1）具有芳伯氨基
发生重氮化或重氮化-偶合反应
2）具有脂烃胺侧链——弱碱性 与酸成盐，与生物碱试剂反应
胺类药物的分析
有最大吸收，而药物本身在此波长处 几乎没有吸收。
2、有关物质检查（选学） 盐酸去氧肾上腺素、
硫酸沙丁胺醇等药物
检查方法：TLC中高低浓度对比法 配制两种浓度对照溶液
四、含量测定
脂烃胺侧链，具弱碱性
溶剂：冰醋酸 醋酸汞
1、非水溶液滴定法（根据溶解性差异）
滴定液：高氯酸（0.1mol/L）
指示剂：结晶紫（紫
② 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） ③ 分离系统 固定相：硅胶GF254 展开剂：氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）
④ 点样量 样品液：200l
点于硅胶GF254薄层板上 对照液：40l
⑤ 判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照品 主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大小 与颜色。
NHCOR + H2O H △
+
NH2 + RCOOH
NO2 + 6[H]
NH2 + 2H2O
2、测定条件
但HBr价格贵，
（1）酸的种类及其浓度
用盐酸代替
在不同酸中重氮化反应的速度为： HBr＞HCl ＞ H2SO4 ＞ HNO3
盐酸的用量 理论上: 实际上:
芳胺∶盐酸＝1∶1mol 芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6mol
避免NaNO2
的挥发
3. 指示终点的方法
3．与汞离子的反应
盐酸利多卡因 Hg （NO 3） 黄色 2
HNO3、
对氨基苯甲酸酯类 Hg（NO3） 2 红色或橙黄色
HNO3、
（四）紫外吸收光谱（会看光谱图）
见课本77页，表5-1；84页，5-5
（五）红外吸收光谱（会看光谱图）
b 、特性
2、有关物质检查（选学） 盐酸去氧肾上腺素、
硫酸沙丁胺醇等药物
检查方法：TLC中高低浓度对比法 配制两种浓度对照溶液
四、含量测定
脂烃胺侧链，具弱碱性
溶剂：冰醋酸 醋酸汞
1、非水溶液滴定法（根据溶解性差异）
滴定液：高氯酸（0.1mol/L）
指示剂：结晶紫（紫
② 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） ③ 分离系统 固定相：硅胶GF254 展开剂：氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）
④ 点样量 样品液：200l
点于硅胶GF254薄层板上 对照液：40l
⑤ 判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照品 主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大小 与颜色。
NHCOR + H2O H △
+
NH2 + RCOOH
NO2 + 6[H]
NH2 + 2H2O
2、测定条件
但HBr价格贵，
（1）酸的种类及其浓度
用盐酸代替
在不同酸中重氮化反应的速度为： HBr＞HCl ＞ H2SO4 ＞ HNO3
盐酸的用量 理论上: 实际上:
芳胺∶盐酸＝1∶1mol 芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6mol
避免NaNO2
的挥发
3. 指示终点的方法
3．与汞离子的反应
盐酸利多卡因 Hg （NO 3） 黄色 2
HNO3、
对氨基苯甲酸酯类 Hg（NO3） 2 红色或橙黄色
HNO3、
（四）紫外吸收光谱（会看光谱图）
见课本77页，表5-1；84页，5-5
（五）红外吸收光谱（会看光谱图）
b 、特性
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第一节 芳胺类药物的分析
2. 指示终点的方法 永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法 中国药典主要采用永停滴定法
第一节 芳胺类药物的分析
1）永停法(dead stop) 永停法(dead
在两个铂电极间外加 10~200mV 电 压 ， 并 且 在 回路中串联一个灵敏的检 流计（ 流计（10A-9/格） 格 终点前：回路中无电流，电流计指针摆动、 终点前：回路中无电流，电流计指针摆动、回零 终点时：溶液中存在微过量的NaNO2 终点时：溶液中存在微过量的 发生氧化还原反应，电流计指针不回零 发生氧化还原反应，电流计指针不回零
第一节 芳胺类药物的分析
一、结构与性质 (一) 酰胺类药物 一
1. 基本结构与典型药物
N HCO CH 3
N HC O C H 2N (C 2H 5)2 C H3 C H3 . HCl
R3 R1 R4 NH C O R2
苯胺酰基衍生物 邻位或对位有取代基
OH
盐酸利多卡因 对乙酰氨基酚 paracetamol Lidocaine hydrochloride
第一节 芳胺类药物的分析
3）反应速度与滴定温度和速度的关系 温度升高 反应速度加快 重氮盐分解速度加快 滴定液亚硝酸钠逸失速度加快 重氮化反应宜在低温下慢速进行
第一节 芳胺类药物的分析
中国药典) 操作法(中国药典)
以下， 在 30°C以下 ， 滴定管尖端插入 ° 以下 液面下2/3处 液面下 处 在不断搅拌下快速加入大部分 标准溶液(约80%~90%)； 提出液面 标准溶液 约 ； 后缓缓(1~5min/滴)滴定至终点 后缓缓 滴 滴定至终点 提高初始反应速度 降低近终点滴定速度 避免HNO2逸失 避免 避免终点提前
NH 2
NH(CH2)3CH3 .HCl
苯佐卡因 盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因 procaine hydrochloride benzocaine tetracaine hydrochloride
第一节 芳胺类药物的分析
2．性质
1）具有芳伯氨基 ） 发生重氮化或重氮化-偶合反应 发生重氮化或重氮化 偶合反应 2）具有脂烃胺侧链——弱碱性 ）具有脂烃胺侧链 弱碱性 与酸成盐， 与酸成盐，与生物碱试剂反应 3）具有酯结构——水解 ）具有酯结构 水解 4）具有苯环结构——紫外吸收 ）具有苯环结构 紫外吸收
2. 操作中的主要条件 重氮化反应属于分子反应 滴定液NaNO2及生成物重氮盐均不稳定 滴定液 反应速度受多种因素影响
第一节 芳胺类药物的分析
1）反应速度与药物结构的关系 重氮化反应机制
NaNO2 + HCl → HNO2 + NaCl HNO2 + HCl → NOCl + H2O
氯化亚硝酰
H Ar-NH2
第一节 芳胺类药物的分析
4.与重金属离子反应 1) 铜盐
Na2CO3TS中 利多卡因+ CuSO4 →蓝紫色 ↓ 转溶于 CHCl3 黄色
2) 钴盐
H 利多卡因 + CoCl 2 → 细小的亮绿色 ↓
+
第一节 芳胺类药物的分析
5.水解产物的反应 1) 苯佐卡因
NH2 + NaOH COOC 2 H5 COONa NH2 + C 2 H5 OH
第一节 芳胺类药物的分析
2) 与FeCl3反应 ) 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基 ——对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚 3） 碱性 ） 利多卡因侧链中具有叔氨N原子 利多卡因侧链中具有叔氨 原子 显弱碱性， 显弱碱性，能与酸成盐 能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应 4） 紫外吸收 ） 具有苯环结构， 具有苯环结构，有紫外吸收
第一节 芳胺类药物的分析
2．性质 1）水解后可发生重氮化反应 ） ——具有酰胺结构的共性 具有酰胺结构的共性 水解成芳伯氨基， 水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应 利多卡因 酰胺基邻位上有两个甲基， 酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位 水解较为困难（ 硫酸溶液中加热） 阻，水解较为困难（80%硫酸溶液中加热） 硫酸溶液中加热
COOH HCl NH2
使湿润的 红色石蕊试纸变蓝
NH2.HCl HCl
COOH 白色
COOH 溶解
第一节 芳胺类药物的分析
三、杂质检查
(一) 对乙酰氨基酚杂质检查
一般杂质 ——酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、 酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、 酸度 炽灼残渣 特殊杂质 ——乙醇溶液的澄清度与颜色 、 有关物质 乙醇溶液的澄清度与颜色、 乙醇溶液的澄清度与颜色 对氯乙酰苯胺） （对氯乙酰苯胺）、对氨基酚
药物分析Ⅱ 药物分析Ⅱ
(药物分析专论) 药物分析专论)
第三章
芳胺及芳烃胺类药物的分析
概述
定义 物 物 分类 芳胺类——氨基直接与苯环相连的药 氨基直接与苯环相连的药 芳胺类 芳烃胺类——氨基在烃基侧链上的药 芳烃胺类 氨基在烃基侧链上的药 芳胺类** 酰胺类 芳胺类 根据结构分为： 根据结构分为： 对氨基苯甲酸酯类 对氨基苯甲酸酯类 苯乙胺类 苯乙胺类* 氨基醚衍生物
2) 检查方法
样品(1.0g) 甲醇(1→2) 碱性 Na2[Fe(CN)5NO] 放置 30′ 操作同样品 比较
对照 (对乙酰氨基酚对照品 1.0g+对氨基酚 50g)
2) 限量
0.005%
第一节 芳胺类药物的分析
四、含量测定
(一) 亚硝酸钠滴定法 1. 原理 芳伯氨基， 在酸性条件下与NaNO2 反应生 芳伯氨基 ， 在酸性条件下与 成重氮盐，根据消耗NaNO2量，计算含量 成重氮盐，根据消耗 潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等， 潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等， 可先水解或还原，得芳伯氨基后， 可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定
第一节 芳胺类药物的分析
二、鉴别反应
1.重氮化-偶合反应 盐酸普鲁卡因——游离芳伯氨基 游离芳伯氨基 盐酸普鲁卡因 在酸性溶液中与NaNO2发生重氮化反应, 再与碱性β-萘酚偶合产生红色偶氮化合物 对乙酰氨基酚——潜在芳伯氨基 潜在芳伯氨基 对乙酰氨基酚 水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应
第一节 芳胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
2．有关物质(对氯乙酰苯胺)
NO2
NO 2 NH2 NHCOCH3
水解 →
Cl
OH
→
OH
还原
→
OH
乙酰化
副反应
N H2
NHCOCH3
→
Cl
还原
→
Cl
乙酰化
检查方法——TLC
第一节 芳胺类药物的分析
检查方法——TLC(硅胶 254) 硅胶GF 硅胶 1) 样品液
乙醚 5ml 离心 样品 （对乙酰氨基酚） g → → 上清液 1 溶解
第一节 芳胺类药物的分析
(二) 对氨基苯甲酸酯类 二
1.基本结构与典型药物
HN R1 C O OR
具有对氨基苯甲酸酯基本结构 具有游离的芳伯氨(或仲胺 或仲胺)基 具有游离的芳伯氨 或仲胺 基
NH2 .HCl COOCH2CH2N(C 2H5)2 COO CH2CH3
COOCH2CH2N(CH3)2
NOCl, -HCl （慢）
Ar-N-NO
|
Ar-N=N-OH
HCl
[Ar- 2]+Cl N
-
（快）
（快） 重氮盐
第一节 芳胺类药物的分析
(1) 氨基邻、对位有吸电基时 如 –SO3H; 氨基邻、对位有吸电基时,如 -COOH; -NO2; -X等, 使氨基的碱性降 等 低, 重氮化反应速度加快 吸电基通过诱导效应使氨基上电 子云密度降低，从而碱性降低， 子云密度降低，从而碱性降低，游离 芳伯胺浓度增大， 芳伯胺浓度增大，反应速度加快
第一节 芳胺类药物的分析
阳极： 阳极： NO + H2O
+ H+ + e HNO 2
阴极： HNO 2 + H + + e 阴极：
NO + H2O
导致在两电极间有电子流动， 导致在两电极间有电子流动，从而回路 中有电流产生， 中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并 且不再返回零点
第一节 芳胺类药物的分析
盐酸丁卡因——芳香第二胺结构 芳香第二胺结构 盐酸丁卡因 作用生成乳白色N-亚硝基 与 NaNO2 作用生成乳白色 亚硝基 化合物沉淀
NO NH(CH2)3CH3 NaNO 2 H+ COOCH2CH2N(CH3)2 COOCH2CH2N(CH3)2 N(CH2)3CH3
第一节 芳胺类药物的分析
2.三氯化铁反应 对乙酰氨基酚——酚羟基 与FeCl3作用显蓝紫色 3.与生物碱沉淀试剂反应 烃胺侧链：颜色或熔点——鉴别 常用生物碱沉淀试剂 氯化金，碘，碘化汞钾，苦味酸 TS
第一节 芳胺类药物的分析
对乙酰氨基酚——对硝基氯苯为原料 对硝基氯苯为原料 对乙酰氨基酚
NO2
NO 2 NH2 NHCOCH3
水解 →
Cl
OH→OH还原→OH
乙酰化
第一节 芳胺类药物的分析
1．乙醇溶液的澄清度与颜色
对乙酰氨基酚易溶于乙醇中 铁粉作还原剂——乙醇溶液浑浊 乙醇溶液浑浊 铁粉作还原剂 对氨基酚(中间体 有色氧化物 对氨基酚 中间体)有色氧化物 中间体 有色氧化物——橙红色或棕色 橙红色或棕色
2) 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（ 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） ）
第一节 芳胺类药物的分析
3) 点样量 样品液： 样品液：200l 对照液： 对照液：40l 4) 限量 点于硅胶GF254薄层板上 点于硅胶
40 × 50 × 100 % = 0 .005 % 1, 000 , 000 200 × 5