第三章芳胺及芳烃胺类药物的分析

第一节 芳胺类药物的分析
3.对氨基酚 乙酰化不完全或水解引入 1) 检查原理 对氨基酚在碱性条件下， 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁 氰化钠作用， 氰化钠作用，生成蓝色络合物
Na2[Fe(CN)5NO] + H2N OH OH
-
Na2[Fe(CN)5H2N
OH] + H2O
第一节 芳胺类药物的分析
NOCl, -HCl （慢）
Ar-N-NO
|
Ar-N=N-OH
HCl
[Ar- 2]+Cl N
-
（快）
（快） 重氮盐
第一节 芳胺类药物的分析
(1) 氨基邻、对位有吸电基时 如 –SO3H; 氨基邻、对位有吸电基时,如 -COOH; -NO2; -X等, 使氨基的碱性降 等 低, 重氮化反应速度加快 吸电基通过诱导效应使氨基上电 子云密度降低，从而碱性降低， 子云密度降低，从而碱性降低，游离 芳伯胺浓度增大， 芳伯胺浓度增大，反应速度加快
第一节 芳胺类药物的分析
对乙酰氨基酚——对硝基氯苯为原料 对硝基氯苯为原料 对乙酰氨基酚
NO2
NO 2 NH2 NHCOCH3
水解 →
Cl
OH
→
OH
还原
→
OH
乙酰化
第一节 芳胺类药物的分析
1．乙醇溶液的澄清度与颜色
对乙酰氨基酚易溶于乙醇中 铁粉作还原剂——乙醇溶液浑浊 乙醇溶液浑浊 铁粉作还原剂 对氨基酚(中间体 有色氧化物 对氨基酚 中间体)有色氧化物 中间体 有色氧化物——橙红色或棕色 橙红色或棕色
C 2H5O H + I2 +NaO H
CH3I 黄色
+ HC O O Na + H2O
第一节 芳胺类药物的分析
2) 盐酸普鲁卡因
NH2 N aO H NH2 N aO H NH2
+ HOCH2CH2N(C 2H5 )2
COOCH2CH2N(C2H5)2 .HCl
COOCH2CH2N(C2H5)2
NH 2
NH(CH2)3CH3 .HCl
苯佐卡因 盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因 procaine hydrochloride benzocaine tetracaine hydrochloride
第一节 芳胺类药物的分析
2．性质
1）具有芳伯氨基 ） 发生重氮化或重氮化-偶合反应 发生重氮化或重氮化 偶合反应 2）具有脂烃胺侧链——弱碱性 ）具有脂烃胺侧链 弱碱性 与酸成盐， 与酸成盐，与生物碱试剂反应 3）具有酯结构——水解 ）具有酯结构 水解 4）具有苯环结构——紫外吸收 ）具有苯环结构 紫外吸收
盐酸丁卡因——芳香第二胺结构 芳香第二胺结构 盐酸丁卡因 作用生成乳白色N-亚硝基 与 NaNO2 作用生成乳白色 亚硝基 化合物沉淀
NO NH(CH2)3CH3 NaNO 2 H+ COOCH2CH2N(CH3)2 COOCH2CH2N(CH3)2 N(CH2)3CH3
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2.三氯化铁反应 对乙酰氨基酚——酚羟基 与FeCl3作用显蓝紫色 3.与生物碱沉淀试剂反应 烃胺侧链：颜色或熔点——鉴别 常用生物碱沉淀试剂 氯化金，碘，碘化汞钾，苦味酸 TS
第一节 芳胺类药物的分析
3）反应速度与滴定温度和速度的关系 温度升高 反应速度加快 重氮盐分解速度加快 滴定液亚硝酸钠逸失速度加快 重氮化反应宜在低温下慢速进行
第一节 芳胺类药物的分析
中国药典) 操作法(中国药典)
以下， 在 30°C以下 ， 滴定管尖端插入 ° 以下 液面下2/3处 液面下 处 在不断搅拌下快速加入大部分 标准溶液(约80%~90%)； 提出液面 标准溶液 约 ； 后缓缓(1~5min/滴)滴定至终点 后缓缓 滴 滴定至终点 提高初始反应速度 降低近终点滴定速度 避免HNO2逸失 避免 避免终点提前
2. 操作中的主要条件 重氮化反应属于分子反应 滴定液NaNO2及生成物重氮盐均不稳定 滴定液 反应速度受多种因素影响
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1）反应速度与药物结构的关系 重氮化反应机制
NaNO2 + HCl → HNO2 + NaCl HNO2 + HCl → NOCl + H2O
氯化亚硝酰
H Ar-NH2
COOH HCl NH2
使湿润的 红色石蕊试纸变蓝
NH2.HCl HCl
COOH 白色
COOH 溶解
第一节 芳胺类药物的分析
三、杂质检查
(一) 对乙酰氨基酚杂质检查
一般杂质 ——百度文库度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、 酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、 酸度 炽灼残渣 特殊杂质 ——乙醇溶液的澄清度与颜色 、 有关物质 乙醇溶液的澄清度与颜色、 乙醇溶液的澄清度与颜色 对氯乙酰苯胺） （对氯乙酰苯胺）、对氨基酚
HNO2 + HBr → NOBr + H 2O
溴化亚硝酰
K1
HNO2 + HCl → NOCl + H2O
K1比K2大300倍 倍
K2
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(2) 酸的用量 理论上: 理论上 实际上: 实际上 mol 原因 芳胺∶盐酸＝ ∶ 芳胺∶盐酸＝1∶2 mol 芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6 芳胺∶盐酸＝ ∶
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2. 指示终点的方法 永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法 中国药典主要采用永停滴定法
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1）永停法(dead stop) 永停法(dead
在两个铂电极间外加 10~200mV 电 压 ， 并 且 在 回路中串联一个灵敏的检 流计（ 流计（10A-9/格） 格 终点前：回路中无电流，电流计指针摆动、 终点前：回路中无电流，电流计指针摆动、回零 终点时：溶液中存在微过量的NaNO2 终点时：溶液中存在微过量的 发生氧化还原反应，电流计指针不回零 发生氧化还原反应，电流计指针不回零
2) 检查方法
样品(1.0g) 甲醇(1→2) 碱性 Na2[Fe(CN)5NO] 放置 30′ 操作同样品 比较
对照 (对乙酰氨基酚对照品 1.0g+对氨基酚 50g)
2) 限量
0.005%
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四、含量测定
(一) 亚硝酸钠滴定法 1. 原理 芳伯氨基， 在酸性条件下与NaNO2 反应生 芳伯氨基 ， 在酸性条件下与 成重氮盐，根据消耗NaNO2量，计算含量 成重氮盐，根据消耗 潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等， 潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等， 可先水解或还原，得芳伯氨基后， 可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定
第一节 芳胺类药物的分析
二、鉴别反应
1.重氮化-偶合反应 盐酸普鲁卡因——游离芳伯氨基 游离芳伯氨基 盐酸普鲁卡因 在酸性溶液中与NaNO2发生重氮化反应, 再与碱性β-萘酚偶合产生红色偶氮化合物 对乙酰氨基酚——潜在芳伯氨基 潜在芳伯氨基 对乙酰氨基酚 水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应
第一节 芳胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
外指示剂法的缺点：
溶液显强酸性, KI 遇光能被空气氧化析 溶液显强酸性 , KI遇光能被空气氧化析 出碘, 近终点时, 出碘 近终点时 可呈现蓝色造成误判 由于经常蘸取溶液试验, 由于经常蘸取溶液试验 可造成滴定液 的损失而引入误差 方法难掌握
2) 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（ 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） ）
第一节 芳胺类药物的分析
3) 点样量 样品液： 样品液：200l 对照液： 对照液：40l 4) 限量 点于硅胶GF254薄层板上 点于硅胶
40 × 50 × 100 % = 0 .005 % 1, 000 , 000 200 × 5
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2．有关物质(对氯乙酰苯胺)
NO2
NO 2 NH2 NHCOCH3
水解 →
Cl
OH
→
OH
还原
→
OH
乙酰化
副反应
N H2
NHCOCH3
→
Cl
还原
→
Cl
乙酰化
检查方法——TLC
第一节 芳胺类药物的分析
检查方法——TLC(硅胶 254) 硅胶GF 硅胶 1) 样品液
乙醚 5ml 离心 样品 （对乙酰氨基酚） g → → 上清液 1 溶解
第一节 芳胺类药物的分析
(二) 对氨基苯甲酸酯类 二
1.基本结构与典型药物
HN R1 C O OR
具有对氨基苯甲酸酯基本结构 具有游离的芳伯氨(或仲胺 或仲胺)基 具有游离的芳伯氨 或仲胺 基
NH2 .HCl COOCH2CH2N(C 2H5)2 COO CH2CH3
COOCH2CH2N(CH3)2
第一节 芳胺类药物的分析
一、结构与性质 (一) 酰胺类药物 一
1. 基本结构与典型药物
N HCO CH 3
N HC O C H 2N (C 2H 5)2 C H3 C H3 . HCl
R3 R1 R4 NH C O R2
苯胺酰基衍生物 邻位或对位有取代基
OH
盐酸利多卡因 对乙酰氨基酚 paracetamol Lidocaine hydrochloride
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4.与重金属离子反应 1) 铜盐
Na2CO3TS中 利多卡因+ CuSO4 →蓝紫色 ↓ 转溶于 CHCl3 黄色
2) 钴盐
H 利多卡因 + CoCl 2 → 细小的亮绿色 ↓
+
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5.水解产物的反应 1) 苯佐卡因
NH2 + NaOH COOC 2 H5 COONa NH2 + C 2 H5 OH
药物分析Ⅱ 药物分析Ⅱ
(药物分析专论) 药物分析专论)
第三章
芳胺及芳烃胺类药物的分析
概述
定义 物 物 分类 芳胺类——氨基直接与苯环相连的药 氨基直接与苯环相连的药 芳胺类 芳烃胺类——氨基在烃基侧链上的药 芳烃胺类 氨基在烃基侧链上的药 芳胺类** 酰胺类 芳胺类 根据结构分为： 根据结构分为： 对氨基苯甲酸酯类 对氨基苯甲酸酯类 苯乙胺类 苯乙胺类* 氨基醚衍生物
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2) 与FeCl3反应 ) 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基 ——对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚 3） 碱性 ） 利多卡因侧链中具有叔氨N原子 利多卡因侧链中具有叔氨 原子 显弱碱性， 显弱碱性，能与酸成盐 能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应 4） 紫外吸收 ） 具有苯环结构， 具有苯环结构，有紫外吸收
2）电位法 电极：甘汞 铂电极 电极：甘汞-铂电极 终点： 溶液中稍过量的NaNO2 使 终点 ： 溶液中稍过量的 电位产生突跃 USP采用这个方法指示终点 采用这个方法指示终点
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3）外指示剂法
指示剂： 指示剂： 淀粉-KI糊剂或试纸 淀粉 糊剂或试纸 原理： 原理： 终点时，溶液中稍过量的 终点时，溶液中稍过量的NaNO2 在酸性 析出I 条件下氧化 KI 析出 2, I2 遇淀粉显蓝色
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阳极： 阳极： NO + H2O
+ H+ + e HNO 2
阴极： HNO 2 + H + + e 阴极：
NO + H2O
导致在两电极间有电子流动， 导致在两电极间有电子流动，从而回路 中有电流产生， 中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并 且不再返回零点
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强酸性可加速反应 重氮盐在酸性下稳定 酸性下避免副反应发生
第一节 芳胺类药物的分析
[Ar N+ N]Cl－ + H2N Ar Ar N N NH Ar + HCl
酸度不足 ——未反应的芳胺与生成的重氮盐产生 未反应的芳胺与生成的重氮盐产生 偶氮氨基化合物 酸度过大 ——游离芳伯氨的量减小 成盐 影响 游离芳伯氨的量减小(成盐 游离芳伯氨的量减小 成盐), 重氮化反应速度, 重氮化反应速度 使反应速度减慢
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2．性质 1）水解后可发生重氮化反应 ） ——具有酰胺结构的共性 具有酰胺结构的共性 水解成芳伯氨基， 水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应 利多卡因 酰胺基邻位上有两个甲基， 酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位 水解较为困难（ 硫酸溶液中加热） 阻，水解较为困难（80%硫酸溶液中加热） 硫酸溶液中加热
第一节 芳胺类药物的分析
Ar
H+ NHCOR + H 2O → Ar Zn + HCl
NH 2 + RCOOH
Ar NO2 + 6[H] → Ar NH2 + 2H 2O
Ar NH2 + NaNO 2 + 2HCl → [Ar N2 ]Cl + NaCl + 2H2 O
第一节 芳胺类药物的分析
X .. N H2
(2) 相反，供电基 如-R; -OR, 使反应速度降低 相反，供电基,
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2）反应速度与酸及酸度的关系
(1) 酸的种类 重氮化反应在HBr、 HCl、 H2SO4 中反应速 、 重氮化反应在 、 度是 HBr＞HCl＞H2SO4 ( KBr + HCl ) ＞ ＞