细菌耐药突变选择窗

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2022抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识解读-PKPD指南解读精选全文

疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK 参数有表观分布容积(Vd)和蛋白结合率(PB)。 Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
一、PK/PD理论相关概念
▲药代动力学——排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
12．剂量依赖性敏感(susceptible－dose dependent, SDD)：在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDD的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现)。当药物有多个批准的使用剂量时，建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
5．耐药突变选择窗(mutant selection window， MSW)：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。

前沿知识(120题)

药理学专业高级专业技术资格答辩试题........................................................................... - 5 - （前沿知识部分）....................................................................................................... - 5 -1.药物基因组学概念。

............................................................................... - 5 -2.简述联合应用抗肿瘤药物的5点设计原则。

....................................... - 5 -3.对于增长速度缓慢的实体瘤和增长快生长比率高的肿瘤应当怎样交替应用周期非特异性和周期特异性药物？ ........................................................... - 5 -4.举例阐述化学药物与中药相关的药物相互作用。

............................... - 6 -5.常见医院内耐药菌有哪些？ ................................................................... - 6 -6.抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的新抗菌药有哪些？ ........................... - 6 -7.什么是呼吸喹诺酮？ ............................................................................... - 6 -8.什么是细菌防耐药突变浓度（MPC）和耐药突变选择窗（MSW）？.... - 7 -9.利奈唑胺药理作用 ................................................................................... - 7 -10.替加环素药理作用： ............................................................................... - 7 -11.新型抗真菌药卡泊芬净药理作用及临床应用。

耐药突变选择窗与细菌耐药的动物体内研究

ＰＬＡｎｒｌＨｏｐｉｌＧｅｅａｓｔ。Ｂｅｊｎ０８３，Ｃｎａｉｉｇ１０５ｈｉａ
［ｂｔａｔＯｂｅｔｅＴｔｄｈｏｒｌｉｎｏｔｎｅｃｉｎｗｉｄｗ（Ｗ）ｗｔｅｃｉｎｏｒｇｒ— Ａｓｒｃ］ｊｉｏｓｕｙｔｅｃｒｅｔｆｅｖａｏｍｕａｔｌｔｎｏＭＳｓｅｏｉｓｌｔｆｕ —ｅｈｅｏｄ ——
ｓｓａｕｔｓｉｖｏ．ＭｅｈｏｉｔｎｔｍａｎｔｎｖｉｔｄｓＴｉｓａｅｉｅｔｏｎｍｏｌｗｉｈＳｔｓｕｅｃｇｎｆｃｉｄｅｔａｐｈ３ｌｃｔ’ ａｕｒｓ，Ｏ’“ ｏ【ｅｕｗａｓａｉｈｅｎｒ — ｓｅｔｂｌｓｅｅｔｏｎｏｗｉｈｓｌｃｉｎｏｒｇｒｅａｉｎｏｔｎｔｓｌｃｉｎｗｉｄｗｔｅｅｔｏｆｄｕ
ｒｓｓａｔｍｕａｓｉａｉｓｅｉｔｎｔｎｔｎｒｂｂｔ
ｂｉｓｔ，ａｎｈｅｉｆｃｅｍａｌｅｅｔｅｔｄｏａｌｉｈｖｒｏｕｓｓｏｆｌｖｏｌａｃｎＣｈｎｇｅｎｅｏｆｏｘｃｎｃｎｃｎｄｔｎｅｔｄａｎｉｓｗｒｒａｅｒｌｙｗｔａｉｓｄｏｅｅｆｏｘｉ．ａｓｉｌｖｌａｉｏｅｔａｉｎｄｌｖｌａｉｕｓｅｉｌｔｆａｔｒａｗｅｅｍｏｎｉｏｒｄｔｈｉｅｏｆｎｅｔｏｎＲｅｕｌｓｒｔｏｎａｅｏｆｏｘｃｎｓｃｐｔｂｉｉｙｏｂｃｅｉｒｔｅａｔｅｓｔｉｆｃｉ．ｓｔＴｈｅｓｅｔｏｅｌｃｉｎｏｆ

突变选择窗理论及其应用

的理论［大部分学者所关注。７Ｊ被ＭＰＣ和ＭＳ比较：１ＭＰＷ（）Ｃ仅是一个活度的测定，而ＭＳ是这些耐药突变亚群选择性富集扩增Ｗ
耐药突变选择窗（ｔｎｓｌｔｎｗｎｏ，Ｗ）ｍｕａｔｅｅｉｉｄｗＭＳ￣ｃｏ
认为Ｍｃ与ＭＩＰｃ有很大关系
，
同时该理论也并不
是仅适用于杀菌药
。
（）ｃ的测定可应用于非突４ＭＰ
限细耐性生的Ｃ而敏性低耐亚理Ｉ从全变药制耐菌如Ｂ酰类酶制制菌的药的Ｍ感量药产群论，新耐机的药，用一胺加抑剂内该冀的可定ｐ酰酶株相Ｍ值理与篓测产一胺菌对Ｐ。内ｃ
的低剂量抗菌药导致了细菌耐药性和耐药率的上
升，即人类的不合理用药导致细菌生长环境选择性压力剧增，从而迫使细菌不得不通过各种途径避免抗生素的伤害，以适应周围环境。年来提出的细菌近
药机制。国内黄瀚等也作了一些探讨同，目前Ｚａ但ｈｏ
２Ｍｓ理论的适用范围ｗ
图１细菌耐药产生过程３Ｍｓ理论的局限性ｗ
ｚａｈ。认为ＭＳ理论缺陷在于：１由耐药表型Ｗ（）
该理论一经提出，人们便用各种体外体内的试
诱导或者是由固有耐药性导致的耐药不需要耐药突
下界是产生选择性压力的最低药物浓度，通常是很有可能适用于多种类型的耐药

突变选择窗名词解释

突变选择窗名词解释
嘿，你知道啥是突变选择窗不？这可不是个普通的玩意儿啊！突变选择窗，就好比是一个特别的“舞台”。

比如说吧，就像一场比赛，只有在特定的时间和条件下，某些“选手”才能登场。

在这个“舞台”上，抗生素的浓度就起着关键作用。

当抗生素浓度处于一个特定范围时，那些原本可能被轻易干掉的细菌，就有了可乘之机，它们可能会发生突变，变得更强大、更难对付。

这就好像是原本不起眼的小角色，突然有了超能力一样！
想象一下，我们的身体就像是一个庞大的“战场”，细菌和抗生素在里面展开激烈的“战斗”。

如果抗生素浓度没控制好，进入了这个突变选择窗，那可就糟糕啦！那些细菌就会抓住机会，疯狂突变，变得越来越难搞。

“哎呀，那可咋办呀？”你可能会这么问。

别急呀！我们得了解这个突变选择窗的特点，才能更好地应对呀。

这就像是我们知道了敌人的弱点，才能更有效地出击嘛！
医生们在使用抗生素的时候，就得特别小心，不能让抗生素浓度掉进这个危险的“窗口”里。

不然的话，就像是打开了潘多拉的盒子，后果不堪设想。

在对抗疾病的过程中，我们每一个人都不是旁观者。

我们要配合医生的治疗，按时吃药，不能随意增减药量。

这就像一场团队合作，每个人都要尽好自己的责任。

我觉得呀，了解突变选择窗真的太重要啦！只有这样，我们才能更好地和细菌作斗争，保护我们的身体健康。

所以呀，大家可都得重视起来哟！。

几种抗菌药物对嗜水气单胞菌突变选择窗(MSW)范围的研究

几种抗菌药物对嗜水气单胞菌突变选择窗(MSW)范围的研究俞观泉;卢彤岩;杨雨辉【摘要】为了测定盐酸恩诺沙星、氟苯尼考和卡那霉素对5株临床分离的嗜水气单胞菌的MSW范围,本研究采用试管双倍稀释法测MIC,平板稀释法测MIC99,以超过1010 CFU接种于药物平板上的方法测MPC,确定了3种抗菌药物对5株临床分离的嗜水气单胞菌的突变选择窗范围.结果表明,卡那霉素和盐酸恩诺沙星对5株嗜水气单胞菌的MIC99相差不大,但MPC之间的差异较大:卡那霉素对4号菌株的MPC明显大于其他几种菌株,恩诺沙星对2号菌株的MPC明显小于其他菌株；氟苯尼考对2号菌株MIC99明显大于其他4种菌株,而MPC值均大于128μg/mL.因此认为,目前恩诺沙星和氟苯尼考治疗嗜水气单胞菌的给药方案虽可发挥一定的治疗效果,但容易导致嗜水气单胞菌耐药性的产生.【期刊名称】《中国兽医杂志》【年(卷),期】2012(048)012【总页数】3页(P73-75)【关键词】嗜水气单胞菌;突变选择窗;恩诺沙星;氟苯尼考;卡那霉素【作者】俞观泉;卢彤岩;杨雨辉【作者单位】海南大学农学院,海南海口570228;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;海南大学农学院,海南海口570228【正文语种】中文【中图分类】S852.61传统药效理论认为，当抗菌药物浓度低于MIC时，容易被筛选出耐药菌株，从而导致细菌耐药。

因此在以往的给药方案设计中，给药间隔的设计主要是根据MIC来确定［1］。

但最近提出的突变选择窗（Mutation Selection Windows，MSW）概念改变了传统上的这一理论，突变选择窗理论认为病原菌与药物接触过程中，有一个高于MIC的浓度范围可以杀死或抑制敏感细菌，但是在感染细菌群体中少数自发突变耐药的细菌则可能存活下来，并得以繁殖。

一般将这个浓度范围称为MSW［1－4］。

阿米卡星与三种抗菌药物单独及联合应用对奶牛乳房链球菌耐药突变选择窗的影响

本实验通过对我国部分地区规模化奶牛养殖场乳房链球菌毒力基因和耐药现状的分析,为研制以其链球菌毒力基因为抗原的新型疫苗提供理论依据,并且通过探讨体外临床上相对敏感的抗菌药物联用对其耐药突变选择窗的影响,为缓解其耐药现状、减少乳房链球菌耐药突变菌株的产生提供了实验数据,对防治、指导临床合理用药以及新药研发具有较大的积极指导意义。
Байду номын сангаас
本实验收集2016-2017年我国部分地区规模化奶牛养殖场乳样63 份,经分离培养、应用链球菌超氧化物歧化酶(sodA基因)进行 PCR扩增以获得乳房链球菌35株,总体分离率达到55.56%。对临床分离菌株的7种常见毒力基因进行PCR检测,结果显示,scpB基因检出率最高为68.57%,其次为cfb(57.14%)、cyl(48.57%)、 glnA(31.43%)、hylB(22.86%)、lmb(8.57%),bac基因未检测到。
采用Kirby-Bauer(K-B)药敏纸片扩散法检测35株乳房链球菌对 30种抗菌药物的敏感性和耐药性,并且检测10种常见耐药基因的携带情况。结果显示,临床分离菌株对磺胺甲恶唑表现为高度耐药,耐药率高达85.72%;而对土霉素、多西环素、四环素表现相对敏感,耐药率为31.43%、22.86%和20%。
结果表明:单用时,AK、EFT、E、MBF的MIC单范围分别为8-64、 0.5-8、0.125-16、1-16μ g/mL;联用后,AK与EFT、E、MBF的FIC 指数分别为0.625-1、0.3125-0.75、0.3125-0.75,说明AK分别与其他三种药物联用后,对乳房链球菌病均具有协同或相加作用。药物单独应用时,AK、EFT、E、MBF的MPC联分为128-512、64512、16-256、64-512μ g/mL;AK与EFT、E、MBF联合应用后,SI 分别缩小了1-2、1-2、2-4倍,说明AK分别与其他三种药物联用后均可以缩小MSW,且AK与MBF联用后作用较为明显。

细菌耐药突变选择窗与合理用药

Ｆｉｒｓｏｖ等０１通过体外ＰＫ／ＰＤ模型首先证明了ＭＳＷ的存在，将金黄色葡萄球菌暴露于波动的氟喹诺酮药物，分别使药物浓度小于ＭＩＣ、位于ＭＳＷ内和大于ＭＰＣ，通过测定ＭＩＣ来评价细菌耐药突变体富集的情况。结果表明，只有当药物浓度太部分时间处于ＭＳＷ内时，耐药突变体被选择性富集
万方数据
·２９４·
中华老年多器官疾两杂志２００７年１０月第０卷第５期ＣｈｉｎＪＭｎｈＣｈ－ｇａｎＤｉｓＥｌｄｅｒｌｙＯｃｔ２００７Ｖｏｌ６Ｎｏ５
·２９３·
·专题笔谈·
细菌耐药突变选择窗与合理用药
崔俊昌陈良安
耐药突变选择窗（ｍｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ，ＭＳＷ）理论是近年来提出的一个遏制抗菌药物耐药的新策略，它从一个全新的角度来看待耐药性的产生，为预防耐药研究提供了新思路。同时ＭＳＷ理论也对传统的抗感染药物开发策略提出了重要的修正，并为如何更好地通过联合用药来抑制耐药性的产生提供了新的理论依据与指导，已受到国内外学者的高度关注与重视。
ｅｒ，２００３，４７：１６０４－１６１３．
［６］ＣｕｉＪ，ＬｉｕＹ．ＷａｎｇＲ，ｅｔａ１．Ｔｈｍｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎ—
ｄｏｗｉｎｒａｂｂｉｔｓｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＳ￡Ⅱ户＾ｙＺｏｃｏｆⅢａｕｒｅｕｓ．Ｊ
ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０外，ＭＳＷ理论也对抗感染药物开发具有重要的指导作用。从耐药突变体选择角度看，ＭＩＣ最低的抗菌药物未必是最好的药物。新开发的最理想抗菌药物应该是ＭＰＣ低、ＭＳＷ窄，能安全地使血清药物浓度超过ＭＰＣ，并能保持一定时间。
参考文献
［１］ＢａｑｕｅｒｏＦ．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓｉｎｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＥｕｒＵｒｏｌ，１９９０，１７（Ｓｕｐｐｌ１）：３－１２．

突变选择窗假说研究进展

（ｂｒｒ已ｓ户。行ｄｉ”ｇ口“ｆ＾Ｄｒ：ＬＪＹｋ，。Ｅ砌ｎｉＺ：讲Ｚｉｙ“＠ｆｏ埘．（ｕ埘【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎ１９９９．ＺｈａｏａｎｄＤｒｌｉｃａｐｕｔｆｏｒｗａｒｄｔｈｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｏｆｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
（ＭＰＣ）ａｎｄｍｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ（ＭＳＷ）．Ｔｈｅｙｂｅｌｉｅｖｅｔｈａｔｆｏｒｅａｃｈａｎｔ．ｂａｃｔｅｒｉａｌａｇｅｎｔｓ，ｉｆｔｈｅｉｒｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｎｇｅｅｘｉｓｔｓｉｎＭＳＷ，ｔｈｅｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍｕｔａｎｔｓｗｉｌｌａ“ｓｅａｎｄａｍｐＩｉｆｙｗｈｉｃｈｏｎｌｙｎｅｅｄｓｉｎｇｌｐｓｔｅｐｍｕｔａｎｔ．Ｓｏ，ｔｈｉｓｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｄｏｓｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｃｌｉｎｉｃ．Ｔｈｅｋｅｙｏｆｔｈｉｓｓｔｒａｔｅｇｙｉｓｔｈａｔｒａｉｓｅｔｈｅａｎｔｉｂｉｏｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｏｔｈｅｕｐｐｅｒｂｏｕｎｄａｒｙｏｆｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ：ＭＰＣ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ａｌｏｎｇｗｉｔｈｔｈｅｓｔｕｄｙｉｎｔｈｉｓｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｄｅｅｐｌｙ。ｓｏｍｅｎｅｗｖｉｅｗｐｏｉｎｔｓｈａｖｅｂｅｅｎａ“ｓｅｄａｂｏｕｔｔｈｏｓｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓｔｈｅｎｅｗｍｅｔｈｏｄｔｏｒｅｓｔｒａｉｎｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｂｌｅｍ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＩⅥｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ；Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ

酒石酸泰乐菌素联合阿莫西林钠缩小猪链球菌耐药突变选择窗的研究

ＬＩＹａ．ａＭｎ，ＬＩＨＯｇｔＯ，ＬＩＹａ — ｕｎｈａ
（０１ｅ０ｔｒａｙＭｅｉｉｃＮｏｃａｔｇｉｌｍｌｎｖｒ，ａｂｎ１０３，ｈｎ）Ｃｌｇｆｅｉｒｄｃｎ，ｒｅｓＡｒｕｔｉｅｓＨｒｉ０ＯＣｉａｅＶｅｎｈｃｕｕ５
倍。ＴｓＬＴ和Ａｘｌｍｏｉ钠联合用药可缩小各自单药对ｓｓ分离株Ｄ。Ｍｓ。．ｕ的ｗ关键词：猪链球菌；酒石酸泰乐菌素；阿莫西林钠；耐药突变选择窗中图分类号：ｓ５．８４５文献标识码：Ａ文章编号：１Ｏ．５９２１）１Ｏ５００８０８ｆ０００．６．３Ｏ
ｍｕａｔｓｌｔｎｗｉｄｗ（ＳｔｅｃｏｎｏＭｗ）ｏｉｇｍｇｇ０ｐ面Ｖ的ｗｓｉｖｓｇｔ．ｔｎｐｅｅｔｎｃｎｅｎｔｎ（ＣｎｎｅｉｆｓｌｌｄｒｕＩｅａｎｅｔａｄＭｕａｔｒｎｉｏｃｎａｉＭＰ）ａｄｉｅｖｏｏ
ＭＳｓｗｅｅｄｔｍｌｅｙｓｒａｉｇ１Ｗｒｅｅｊｄｂｐｅｄｎ０。Ｃ兀ＪｍＬｃｃｕｎａａ１ｔｓａｉｅｅｔｄｏｃｎｔｎｆｒｔｌｓｎｔｒａｅｎ／ｏｃｓｏｇｒｐａｅｔｄｆｒｎｍｇｃｎｅ觚Ｉｏ０ｙｏｉａｔｔ，ｒｉｒＡｍｏｉｉｉｏｉｘｃ１ｎＳｄ啪１ａｄｔｌｓａｒｔｏｅｍｎｙｏｉｔＩｌｅｃｍｂｄｗｉＡｍｏｉｉｉｏｉｍ．ＭＳｓｏｙｏｉａ－ｅｎｔａｘｃｌｎＳｄｕｌＷｆｔｌｓｔｍａ，ＡｍｏｉｉｉｏｉｍＩｎｔｘｃｌｎＳｄｕａｌｌｄ

防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的研究进展

维普资讯
综述
防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的研究进展
梁蓓蓓，安毛毛，蔡芸，王睿（解放军总医院临床药理研究室，北京，０５）１８３０
摘要目的：阐述防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的最新研究进展。方法：阅近年来国内外相关文献资料进行查整理归纳。结果与结论：体外ＭＰＣ测定、外药效学研究、体动物感染模型、人体内研究验证了ＭＳ理论，Ｗ防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论为评价细茵耐药新的重要指标。关键词防耐药突变体选择浓度；药突变选择窗；药突变株耐耐文献标识码：Ａ文章编号：６２—８５（０８）１７１７２００４—０３０９—０３
传统理论认为，在抗菌药物浓度低于ＭＩ，药突Ｃ时耐
变菌株易被诱导产生，而导致细菌耐药；ＭＳ认从而Ｗ
为只有药物浓度高于ＭＣ并低于ＭＰＩＣ时，才导致耐药
突变菌株的选择性扩增并产生耐药嗍。２ＭＰＣ和ＭＳ理论研究进展Ｗ
ＡＢＴＣＯｂｅｔｅＴｖｗｔｃｎｒｅｃｆｕｎｐｅｎｏｏｃｎａｏＭＣａｄｍｔｔｅｃｏｉｏＳＲＡＴｊｃｉ：ｏｒｉｅｒｅｔｅａｈｏｍｔｔｒｖｔｎｃｎｅｔｔｎ（Ｐ）ｎｕｎｓｅｔｎｗｎｗｖｅｅｈｅｓｒａｅｉｒｉａｌｉｄ
２１体外研究报道．
领域，对制定新的临床用药策略，减轻广泛和１益严３

MPC的概念

抗菌药物防细菌耐药突变选择浓度MPC研究进展【关键词】抗菌本文拟综述MPC的概念、理论依据、测定方法，抗菌药物浓度和结构对细菌耐药突变菌株选择的影响。

1 抗菌药物MPC1．1 MPC的概念MPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。

这一概念是1999年由Drlica K等［4］提出，用于评价抗菌药物抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株选择的能力。

1．2 MPC的理论依据细菌产生耐药自发突变发生频率很低，仅为107 (106～108)，如果耐药突变菌株没有得到选择性增菌很容易被宿主防御系统清除。

而目前基于MIC的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增。

病原菌同时发生两次耐药突变的频率约为1014，这样耐药突变菌株的出现的可能性将极小。

MPC正是基于这一想法，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变菌株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决细菌耐药问题。

1．3 MPC的测定方法标准的MIC测定使用104～105CFU细菌，而细菌自发突变的频率仅为107，因此MIC测定时几乎不能发现耐药突变菌株。

由于人体感染部位的细菌数量很少能超过1010CFU，且从1010CFU 细菌中能敏感地发现耐药突变菌（103），同时超过1010CFU在操作起来具有一定困难，因此规定MPC测定时使用数量为1010CFU的细菌。

2 耐药MSW2．1 MSW的概念MIC与MPC之间的浓度范围即定义为MSW。

当药物浓度大部分时间处于MSW内时，耐药突变菌株被选择性富集扩增。

MSW与传统的药效理论有着明显的区别：传统理论认为，在抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药；而MSW 认为只有药物浓度高于MIC并低于MPC时，才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。

这种区别是非常重要的，因为传统的超过MIC的药物推荐治疗剂量，很可能使药物浓度落在MSW内，从而导致耐药突变菌株的选择性富集。

细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用

中国医学论坛报/2007年/6月/28日/第B20版感染细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用北京大学临床药理研究所肖永红由于大量应用抗菌药物,特别是毫无节制的不合理应用所致的细菌耐药,使寻找并克服细菌耐药方法成为刻不容缓的艰巨任务。

美国学者Zhao等首先提出了细菌耐药防突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)理论,为优化抗菌药物治疗方案和限制耐药突变菌株选择性增殖提供了新思路,也为新药开发提出了新要求。

一、细菌耐药MPC和MSW1. 概念MPC是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。

在此浓度下,病原菌必须同时发生两步以上的突变才能生长;或是在一个菌群中,对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度(MIC)。

MSW指MIC与MPC之间的浓度范围,在此范围内,耐药菌株可以被选择性富集(图1)。

MSW越宽,越容易出现耐药菌株;反之,MSW越窄,产生耐药菌株的可能性越小。

2. 理论依据1990年Baquero最早提出,抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度范围,但未得到证实。

1999年Dong等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中,确认存在这种浓度范围。

该研究发现,随着琼脂平板中喹诺酮类药物浓度增加,平板中菌落数量出现两次明显下降。

MIC99时,由于抗菌药抑制或杀灭了大量野生型敏感性细菌的生长,菌落数出现第一次下降;之后菌落数维持在一个相对稳定的平台期,DNA核酸序列分析发现,平台期生长的是耐药选择突变菌株(第一步突变菌),随着药物浓度进一步增加,菌落数出现第二次明显下降,直到浓度增高至某一限度时,琼脂中再无菌落生长,提示该浓度可抑制最不敏感的、发生第一步突变菌株的生长,该浓度即为MPC。

显然,当药物浓度在MIC和MPC之间时,耐药突变菌株才被选择性富集扩增。

MIC和MPC之间的这个浓度范围就是MSW。

细菌发生耐药突变并在菌群中获得选择性优势生长,是细菌产生耐药的必需条件。

细菌自发突变频率很低,仅为10-7(10-8～10-6),细菌数量达到1014时,才可能出现同时发生两次耐药突变的菌株。

环丙沙星联合妥布霉素对兔铜绿假单胞菌环丙沙星耐药突变选择窗的影响

ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（ＭＩＣ），ｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（１ⅥＰＣ），ｍｕｔ锄ｔｓｅｌｅｃｔｉｖｅｗｉｎｄｏｗｓ（ＭＳＷ，ＭＰＣ—ＭＩＣ）ａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｄｊｃｅｓ（ＳＩ，ＭＰＣ／ＭＩＣ）ｏｆｃｉｐｍｎｏｘａｃｉｎａｎｄｔｏｂｍｍｙｃｉｎｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄ
加御拓ｒｏｒｅｓＤｅｃｔｉｖｅｌｖｗｉｔｈｓｔａｎｄａｒｄ
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ｗｅｒｅ
ｐａｒ锄ｅｔｅｒｓ

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识

药代动力学
排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β) 和清除率。
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：
指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)：是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。 10．异质性耐药(hetero－resistance)：是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质性耐药。
14．血清杀菌效价(serum bactericidal activity, SBA)：
指患者或健康人接受抗菌药物后一定时间(一般为达到Cmax时间)采集血清，测定能抑制细菌生长的最高血清稀释倍数，是一个能综合反映抗菌药物PK与PD特性的重要参数。
抗细菌药物和抗真菌药物PK/PD 的分类依据与特点
药效学（PD）参数
7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE)：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。

抗菌药物防突变浓度与耐药突变选择窗的研究进展

１研究对株．环丙沙星的ＭＰＣ值为４８ｗ／１～ｇｍ．
低于恩诺沙星（～６ｍ１和诺氟沙星（６８ｌ）１ｍ１。３种）药物对ＡＣ２９２的选择指数均为８而对于耐药株．ＴＣ５２．诺氟沙星的选择指数为８６恩诺沙星为８１环丙沙星ｌ．～６．
菌株的不断繁殖。耐药问题变得越来越严重。了解决其为这一世界难题．人们提出了很多方法。目前公认比较合但
理的方法就是针对防突变浓度（ｔｎｐｅｅｔｎｃｎｍｕａｔｒｖｎｉｏ．ｏｃｎｒｔｎＭＰ进行研究。防突变浓度反映药物抑制耐ｅｔｉ，Ｃ）ａｏ药突变菌株生长能力．即防止第一步突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。Ｃ与ＭＩ最小抑ＭＰＣ（
不完全依赖宿主免疫系统来抑制细菌耐药突变体的选择
性富集扩增，提供了一种新的思路。者结合国内外在抗笔菌药物防突变浓度的研究进展，从研究的对象、目前的检测方法以及对已经研究出的某些成果等方面进行概述
１２研究针对的致病菌．
随着当今大量抗菌药物的应用．特别是毫无节制地
不合理应用．细菌长期频繁接触某些抗菌药物．而引使从
起细菌耐药性的产生．部分敏感细菌被杀灭．有少数大只非敏感细菌通过发生耐药性变异而生存下来由于耐药