栓剂

第五章栓剂

一、概述

（一）栓剂的概念及特点

栓剂系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。

栓剂应有适宜的硬度和韧性，无刺激性，引入腔道后，在体温条件下应能熔融、软化或溶解，且易与分泌液混合，逐渐释放药物产生局部作用或全身作用。

栓剂的应用已有近百年的历史，早期人们认为栓剂只起润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻等局部作用。后来又发现栓剂还可通过直肠给药发挥全身作用，并可避免肝脏的首过效应。

（二）栓剂的种类

栓剂因使用腔道不同可分为直肠栓、阴道栓、尿道栓、鼻用栓、耳用栓等。直肠栓为鱼雷形、圆锥形或圆柱形等，重量约2g，长约3～4cm；阴道栓为鸭嘴形、球形或卵形等，重量约5g，直径1.5～2.5cm；尿道栓一般为棒状，少用。栓剂因施用腔道的不同，分为直肠栓、阴道栓和尿道栓。直肠栓为鱼雷形、圆锥形或圆柱形等；阴道栓为鸭嘴形、球形或卵形；尿道栓一般为棒状。

（三）栓剂的质量要求

栓剂的质量要求为：

①药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑，无刺激性；

②塞入腔道后，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；

③有适宜的硬度，以免在包装、储存或使用时变形。

二、栓剂基质

（一）理想基质的要求

栓剂基质不仅赋予药物成型，且可影响药物局部作用和全身作用。优良基质应符合以下要求：

（1）在室温下应有适当的硬度，塞入腔道时不致变形或碎裂。在体温下易软化、融化或溶解。

（2）与药物混合后不起作用，亦不妨碍主药的作用与含量测定。

（3）对黏膜无刺激性和无毒性，无过敏性，其释药速率应符合治疗要求，需产生局部作用者一般要求释药缓慢而持久；欲起全身作用者，则要求引入腔道后能迅速释药。

（4）本身性质稳定，贮藏中应不影响其生物利用度，不发生理化性质的变化，不易生霉变质等。

（5）具有润湿或乳化的能力，能混入较多的水。

（6）适用于热熔法及冷压法制备栓剂。

（7）油脂性基质还应要求酸价在0.2以下，皂化价约200～245，碘价低于7，熔点与凝点之差要小。

常用的栓剂基质可分为油脂性基质和水溶性基质。

（二）油脂性基质

1.可可豆脂本品是由梧桐植物可可树的种仁，经烘烤、压榨而得的固体脂肪。

在常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺激性。熔点为30～35℃，加热至25℃时开始软化，在体温下可迅速融化。在10～20℃时易粉碎成粉末。

可可豆脂具有多晶型，有α、β、β’、γ等四种晶型，当加热至36℃，即熔点以上，再迅速冷至0℃，这样得到的可可豆脂熔点仅为24℃，原因是高温引起异构化，即稳定的β型（熔点为34℃）部分转变为其他几种不稳定的晶型（熔点为22℃以下），从而使熔点降低，以致难于成型和包装。

为避免发生晶型转变，通常应采用缓慢加热升温，待可可豆脂熔化2/3时，停止加热，让余热使其完全熔化；或在熔化的可可豆脂中加入少量稳定晶型，以促使不稳定晶型转变成稳定晶型；也可在其熔化凝固时，将温度控制在28℃～32℃几小时或几天，使不稳定的晶型转变成稳定晶型。每100g可可豆脂可吸收20～30g水，若加入5%～10%吐温60可增加吸水量，且还有助于药物混悬在基质中。

2.半合成脂肪酸甘油酯系由天然植物油经水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯混合物。

（1）椰油酯：系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。抗热能力较强，刺激性小。

（2）山苍子油酯：亦称为混合脂肪酸酯，是由山苍子油水解、分离得月桂酸，再加硬脂酸与甘油经酯化而得。具有油脂光泽，主要理化性质与可可豆脂相似。

（3）棕榈酸酯：系由棕榈油酸加硬脂酸与甘油酯化而成，对直肠黏膜和阴道黏膜均无不良影响，抗热能力强，酸价和碘值低，为较好的半合成脂肪酸酯。

（4）硬脂酸丙二醇酯：系由硬脂酸和丙二醇酯化而成，是硬脂酸丙二醇单酯与双酯的混合物，无明显的刺激性，安全、无毒。

（三）水溶性基质

1.甘油明胶本品系用明胶、甘油与水制成，有弹性，不易折断，但塞入腔道后可缓慢溶于分泌液中，延长药物的疗效。通常用水：明胶：甘油=10：20：70的配比。以本品为基质的栓剂贮存时应注意在干燥环境中的失水性。本品也易滋长霉菌等微生物，故需加抑菌剂，如羟苯酯类。明胶是胶原的水解物，凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。

2.聚乙二醇类（PEG） PEG1000、4000、6000三种的熔点分别为38～40℃、40～48℃、55～63℃。通常将两种或两种以上的不同分子量的聚乙二醇加热熔融，混匀，制得所要求的栓剂基质。

本品对直肠黏膜有刺激作用，为避免其刺激性，可加入约20%的水，或在塞入腔道前先用水润湿，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。

聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水杨酸能使聚乙二醇软化，乙酰水杨酸能与聚乙二醇生成复合物，巴比妥钠等许多药物可从聚乙二醇中析出结晶。

3.非离子型表面活性剂类

（1）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类：系聚乙二醇的单硬脂酸酯和双硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，商品名为Myfi52，商品代号“S-40”。本品可以与PEG混合应用，制得性质较稳定、崩解释放均较好的栓剂。

（2）泊洛沙姆：系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，商品名为普朗尼克。本品有多种型号，随聚合度增大，物态从液态、半固态至蜡状固体，易溶于水。较常用的型号为188型，熔点为52℃。

（四）附加剂

栓剂中往往采用如下一些附加剂。

1.表面活性剂在基质中加入适量的表面活性剂，往往能增加药物的亲水性，尤其对覆盖在直肠黏膜壁上的连续的水性黏液层有胶溶、洗涤作用，并造成有孔隙的表面，从而增加药物的穿透性。

2.抗氧剂当主药易被氧化时，应采用抗氧剂，如叔丁基羟基茴香醚（BHA）、叔丁基对甲酚（BHT）、没食子酸酯类等。

3.防腐剂当栓剂中含有植物浸膏或水性溶液时，可使用防腐剂及抑菌剂，如羟苯酯类。使用防腐剂时应验证其溶解度、有效剂量、配伍禁忌以及直肠对其耐受性。

4.硬化剂若制得的栓剂在贮存或使用时过软，可以加入硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等调节，但其效果十分有限。因为它们的结晶体系和构成栓剂基质的三酸甘油酯大不相同，所得混合物明显缺乏内聚性，因而其表面异常。

5.乳化剂当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时（大于5%），可加适量的乳化剂。

6.着色剂可选用脂溶性着色剂，也可选用水溶性着色剂，但加入水溶性着色剂时，必须注意加水后对pH和乳化剂乳化效率的影响，还应注意控制脂肪的水解和栓剂中的色移现象。