栓剂

二）药物的理化性质
1．溶解度 一般水溶性大的药物易于溶解于体液中，可增加药物与吸 收部位的接触面，从而增加吸收。对于脂溶性药物，其油—水分 配系数越大，从基质中的释放越缓慢，反之则快。 2．粒径 药物在基质中不溶而呈混悬分散状态时，其粒径大小能影响 吸收。 3．脂溶性与解离度 直肠粘膜属类脂屏障，对药物分子有选择透过 性。脂溶性好，未解离型的药物透过性好，容易吸收。通常弱酸 性药物 pKa＞4.3，弱碱性药物 pKa＜8.5，吸收均较快，但如果 弱酸性药物 pKa＜3，弱碱性药物 pKa＞10，吸收则慢。
用测定的置换价可以方便地计算出制备这种含药栓需要基质 的重量X： X＝（G－w／f）n 式中n表示拟制备的栓剂枚数。
（二）栓剂的制备方法
油脂性基质可采用三种方法的任何一种，而水溶性基 质多采用热熔法。 1．热熔法 此法应用最广泛。 ． 2．冷压法 主要用于油脂性基质栓剂。冷压法避免了加 ． 热对主药或基质稳定性的影响，不溶性药物也不会在 基质中沉降。 3．捏搓法 ．
1．用药目的 2. 药物 通常全身作用栓剂的剂量是口服剂量的1／2～2 倍。 3．基质的选用 局部作用的栓剂只在腔道局部起作用，应 选用熔化慢或液化慢、释药慢、使药物不被吸收的基 质。水溶性基质制成的局部作用栓剂因腔道中的液体 量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较油脂 性基质更有利于发挥局部疗效。 全身作用的栓剂宜选能加速药物释放与吸收的基质。
（二）栓剂的包装与贮存
1．栓剂的包装 ． 原则上要求每个栓剂都要包裹，不得外露；栓剂之间要 有间隔，不得互相接触。 2. 栓剂的贮存 一般的栓剂应贮存于30℃以下，油脂性基质的栓剂应格 外注意避热，最好在冰箱中（＋2℃~ -2℃）保存。甘 油明胶类水溶性基质的栓剂，应密闭、低温贮存。
2．聚乙二醇类（PEG）分子量为200、400及600者为无 色透明液体；1000者为软蜡状，熔点为38℃－40℃； 4000以上者为固体，4000者熔点为40℃－48℃， 6000者为49℃。本品对直肠粘膜有刺激作用，为避免 其刺激性，可加入约20％的水，或在塞入腔道前先用 水润湿，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。 本品吸湿性较强，受潮容易变形。 聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、 水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类 配伍。水杨酸能使聚乙二醇软化，乙酰水杨酸能与聚 乙二醇生成复合物，巴比妥钠等许多药物可从聚乙二 醇中析出结晶。
4．置换价
系指药物的重量与同体积基质的重量之比。 设含药栓的平均栓重为M，含药栓中每个栓的平均含药量为 W，那么M－W即为含药栓中基质的重，又设纯基质栓的平均栓 重为G，则G－（M－W）即为这两种栓剂中基质重量之差，亦 即为与药物同体积的基质重量。因此置换价(f）的计算公式为：
f＝ W／[G-（M-W）]
பைடு நூலகம்
3．非离子型表面活性剂类
1）吐温一61 系聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，为淡 琥珀色可塑性固体，熔点为35℃－39℃，有润滑性。 2）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类 系聚乙二醇的单硬脂 酸酯和双硬脂酸酯的混合物，商品代号“S－40”。 本品呈白色至徽黄色蜡状固体，熔点为39℃－45℃， 39 45 可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液体石蜡。 3）泊洛沙姆（Poloxamer）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的聚 合物，商品名为普朗尼克（Pluronic）。本品易溶于 水。较常用的型号为188型，熔点为52℃。
2．融变时限 ．
此项是测定栓剂在体温( 37℃±1℃)下软化、熔化或溶解的时间。 方法是：取栓剂3粒，在室温放置1小时后，进行检查。 药典规定：油脂性基质的栓剂应在30分钟内全部融化或软化或无硬 心；水溶性基质的栓剂应在60分钟内全部溶解。如有一粒不合格 应另取3粒复试，应符合规定。
3．熔点范围测定 ．
三）基质和附加剂
当基质的溶解特性正好与药物相反时，有利于药物的 释放与吸收。 为增加栓剂中药物的吸收，也可加入表面活性剂等附 加剂。一般在油脂性基质中加入表面活性剂，量少时， 可促进药物释放，因而增加吸收；量多时，由于受表 面活性剂本身的抑制作用可使吸收降低。
四、栓剂的制备
（一）处方设计应考虑的问题
五、栓剂的质合评价及包装贮存
（一）质量检查项目和方法
外观应光滑、无裂缝、不起霜或变色，并应作重量差 异、融变时限等项目检查。 1．重量差异 栓剂中有效成分的含量，每个均应符合标 ． 示量。 《中国药典》2000年版规定检查法为：取栓剂10粒，精 密称出总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各 粒的重量。取每粒重量与平均粒重相比较，超出限度 的药粒不得多出一粒，并不得超出限度一倍。
（一）油脂性基质
1．可可豆脂 常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺
激性。熔点为30℃－35℃，加热至25℃时开始软化， 在体温下可迅速融化。 本品化学组成为脂肪酸甘油酯，主要为硬脂酸酯、棕榈 酸酯和油酸酯的混合物，还含有少量的不饱和酸酯。 含10％以下羊毛脂时其可塑性增加。 但有些药物如挥发油、樟脑、薄荷油、酚以及水合氯 醛等可使可可豆脂熔点显著降低甚至液化，可加入3 ％－6％的蜂蜡或20％鲸蜡以提高其熔点。 与可可豆脂类似的天然油性基质还有香果脂和乌柏脂
全身作用栓剂的特点：①药物不受胃肠 或酶的 ① 药物不受胃肠pH或酶的
破坏而失去活性。 ② 对胃有刺激的药物可用直肠 破坏而失去活性 。 给药。 用药方法得当， 给药 。 ③ 用药方法得当 ， 可以避免肝脏的首过效 直肠吸收比口服干扰因素少。 应 。 ④ 直肠吸收比口服干扰因素少 。 ⑤ 对不能或 者不愿吞服药物的成人或小儿患者用此法给药较 方便。 给药不如口服方便。 方便。⑥给药不如口服方便。
3．合成脂肪酸酯
硬脂酸丙二醇酯 系由硬脂酸与1，2一丙二醇酯化而成， 是丙二醇单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄 色蜡状固体，熔点36 ℃－38℃。
（二）水溶性基质
1．甘油明胶 系用明胶、甘油、水三者按一定比例在水
浴上加热溶合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。 甘油明胶多用作阴道栓剂基质，在局部起作用。其优 点是有弹性、不易折断，且在体温下不熔化，但塞入 腔道后能软化并缓慢地溶于分泌液中，使药效缓和而 持久。通常以水:明胶:甘油=10:20:70为宜。
三、影响栓剂中药物吸收的因素
局部作用的栓剂，药物通常不需要吸收或应尽 量减少吸收，而用于产生全身作用的栓剂，药 物则需要通过直肠吸收而发挥作用。
影响因素 一）生理因素 用药部位直肠的解剖生理特性或状态影响对药物的吸 收。距肛门2cm处，则50％－75％的药物不经门肝系 统，可避免首过作用；若塞入距肛门处6cm处，则大 部分药物进入门肝系统。 直肠的pH值对药物的吸收速度起重要作用，通常直肠 液pH值约7.4，无缓冲能力。因此，药物进入直肠后， 直肠内的pH值将由被溶解的药物所决定。 若直肠无粪便存在，则有利于药物扩散及与吸收表面 的接触，能得到理想的效果。 另外，栓剂在直肠保留的时间与吸收也有很大关系， 保留时间越长，吸收越完全。腹泻、直肠脱水者一般 不宜使用直肠栓剂。
用油脂性基质制成的栓剂应测定其熔点范围，一般规定应与体温接 近（约37℃）。水溶性基质的栓剂，其熔点对吸收影响不大，故 无严格要求。
4．体外溶出试验与体内吸收试验 ．
1）体外溶出速度试验 方法：将待测栓剂置于透析管滤纸筒或适宜的微孔滤膜中，浸人盛 有介质并附有搅拌器的容器中，于37℃每隔一定时间取样测定， 每次取样后补充适量溶出介质，使总容积不变，求出从栓剂透析 至外面介质中的药物量，作为在一定条件下基质中药物溶出速度 的指标。 2）体内吸收试验 先进行动物试验，可用家兔或狗。开始时剂量不超过口服剂量，以 后再二倍或三倍地增加剂量。给药后，按一定的时间间隔抽取血 液或收集尿液，测定药物浓度，描绘出血药浓度一时间曲线（或 尿中药量与时间关系），计算出体内药物动力学参数，最后求出 生物利用度。人体志愿者的体内吸收试验方法与此相同。
栓剂
一、栓剂的概念、特点和质量要求 二、栓剂基质 三、影响栓剂中药物吸收的因素 四、栓剂的制备 五、栓剂的质量评价及包装贮存
一、栓剂的概念、特点和质量要求
栓剂（Suppository）系指药物与适宜基质 制成的具有一定形状的供人体腔道内给药 的固体制剂。
栓剂的特点
1）局部作用 通常将润滑剂、收敛剂、局部麻醉剂、甾 ） 体、激素以及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、 止痛、止痒、抗菌消炎等作用。 2）全身作用 栓剂的全身作用主要是通过直肠给药，并 ） 吸收进入血循环而达到治疗作用。 直肠吸收途径： 一是不通过门肝系统。塞入距肛门2cm处，药物经中下直 肠静脉进入下腔静脉，绕过肝脏直接进入血循环。 二是通过门肝系统。塞入距肛门6cm处，药物经上直肠静 脉入门静脉，经肝脏代谢后，再进入血循环。 第三条是药物经直肠部膜进入淋巴系统，其吸收情况类 似于经血液的吸收。
栓剂的质量要求
①药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑，无 刺激性。 ②塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液 混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。 ③有适宜的硬度，以免在包装、储存或使用时变形。
二、栓剂基质
理想基质的要求：
①室温时有适宜的硬度与韧性，塞入腔道时不变形或碎裂。在体温 时易软化、熔化或溶解。 ②与药物混合后不起反应，亦不防碍主药的作用与含量测定。 ③对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性，欲产生局部作用的栓剂， 基质释药应缓慢而持久；欲起全身作用者，则要求引入腔道后能 迅速释药。 ④基质本身稳定，在储藏过程中不发生理化性质的变化，不易生霉 变质等。 ⑤具有润湿或乳化的性质。水值较高，即能容纳较多的水。 ⑥适用于热熔法和冷压法制备栓剂，且易于脱模。 ⑦油性基质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200－245之间，碘价低 于7，熔点与凝固点之差要小。 重点关注以下项目：①来源及化学组成；②熔点；③固化点；④皂 化价；⑤酸价；⑥碘价；⑦水值。
2．半合成脂肪酸甘油酯
系由天然植物油经水解、分馏所 得C12－C18游离脂肪酸，部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三 酯、二酯、一酯的混合物。
1）椰油酯 系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本品为白色块状物， 具有油脂臭，不溶于水，熔点35.7℃－37.9℃，凝固点30.6℃ －32.6 ℃。 2）山苍子油酯 亦称为混合脂肪酸酯，是由山苍子油水解、分离得月 桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得，为三酯、二酯、一酯的混合 物，三种酯混合的比例不同，成品的熔点也不同，规格有34型 （33℃－35℃）、36型（35 ℃ －37℃）、38型（37 ℃ －39 ℃ ）、40型（39℃－41℃）等，其中36型、38型最常用。本品 为黄色或乳白色块状物，具有油脂臭，几乎不溶于水或乙醇。 3）棕榈酸酯 系由棕榈酸油加硬脂酸与甘油酯化而成，酸价和碘价低， 为较好的半合成脂肪酸酯。