药品生产中的变更控制

药品生产中的变更控制

07药剂1班 048007117 姚洁

【摘要】阐述了变更的概念，药品生产企业在药品生产过程中出现变更的原因，对药品生产过程中出现的各种变更能进行有效的控制，结合变更时需要遵守的法律法规，探讨了出现变更时，如何发起一个调查报告和变更申请，如何进行控制及控制的意义。药品生产过程中出现偏差和变更是非常重要的，只要对其认真彻底的调查，详细规范的记录，科学有效的管理，它们必将高度促进药品的质量和用药安全。

【关键词】药品生产；GMP；质量管理；变更控制，控制方式，控制意义

变更的概念

变更(change)是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。按照变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响程度，变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响：Ⅱ类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响：Ⅲ类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响《药品生产质量管理规范》、《药品GMP认证检查评定标准》均明确规定药品生产企业应严格按照注册批准的生产工艺生产：生产工艺规程、岗位操作法或SOP不得任意更改．如需更改应按规定程序执行。《药品注册管理办法》第l10条规定变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请；第113条规定修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的应报补充申请：第114条规定改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等应报补充申请；第115条规定变更药品包装标签应报补充申请。《原料药的优良制造规范指南》第13条也明确规定变更控制规定，要求药品生产企业应建立正式的变更控制系统以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。

进行变更控制的根本原因

对药品生产企业来说，变更指原敷料、工艺、处方、设备、环境、包装材料、质量控制以及质量标准和分析方法等因素发生变化。变更控制指有资质的相关人员对药品生产中各因素变更进行审阅、评估和决策，并对变更进行书面记录，其目的在于确保所做的变更不会对产品质量造成不良影响，并维持己验证过的状态和保持法规的依从性。

（1）从法规角度考虑，需要进行必要的变更审批程序。

（2）药品生产技术的革新，制作工艺的持续改进，成本降低、减少污染、工艺性能和产品质量监控及CAPA都会及时趋动变更。

（3）为了适宜地评估、批准和实施变更，需要建立有效的变更管理系统。变更管理系统确保持续改进得到了即使有效地执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。

变更控制的主要对象

（1）变更控制的对象主要指厂房、设施及设备、介质、工艺、系统、计算机软件及指令性文件等。如原敷料供应商改变、处方改变、生产工艺改变、质量标准或检验方法改变、注册标准改变、包材及包装规格改变、标签的改变、药用辅料改变、原料药产地改变、设备设施改变、生产环境改变、有效期及贮藏条件的改变等。

（2）变更级别可分为：

1．重大变更：可能会对产品质量起着显著性影响，风险大。由于对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的质量没有产生负面影响。涉及变更有产品注册标准、内包装材质、储存条件及标签、处方、合成线路、主要原料或溶剂、关键工艺参数、设备的运行方式及构造、厂址等。

2．一般变更：对产品的安全性、有效性存在潜在影响，有一定风险。在限定条件下，对于可能存在的风险有足够的认识，且通过一定的研究工作，可以排除风险。涉及变更有生产和质量的主要设备、设施及仪器的关键部位的更换，清洁方法、GMP文件的合理改变等。3．微小变更：此类变更可能对产品的安全性和有效性产生微小影响，风险小。在设定前提条件下的变化，对产品质量基本不产生影响。涉及变更有设备设施辅助配件更换、印刷包装材料、供应商变更等。

变更控制的控制方式

（1）变更控制的一般程序为：变更申请，变更申请编号，变更申请的评审，变更方案的实施，变更方案实施结果批准，变更报告的批准，相应文件的更新，变更通知。对变更控制的一般程序，各个企业应按照自己的实际变更的情况来进行，力求做到简洁清晰。变更前最好企业内部部门及人员之间相互沟通，达成一致，否则可能出现变更无法完成现象。

○1变更建议的提出与批准工作人员因生产质量控制需要提出变更时应及时汇报给部门负责人。部门负责人对其建议进行评估或现场调查(如需要做试验，应组织人员进行试验，试验草案及整个试验过程都应该有书面记录)。然后同意或拒绝其变更建议，如果同意，工作人员、部门负责人填写《变更控制报告》中的申请人填写部分，并将试验草案和试验记录一并提交QA。QA对变更申请进行全面评估并分类后．报告企业质量负责人审批。如不同意该项变更应及时通知申请部门。对于同意的变更，QA判断是否需要验证，如需要验证，QA相关人员组织验证委员会设计验证方案．展开验证工作；对于不需要验证的变更，交责任部门直接实施变更。

○2变更方案的实施和结果

评估责任部门负责人组织人员开始执行变更方案，QA相关人员负责协调和监督。执行过程中，操作人员应作好有关的记录；完成后，责任部门应填写《变更控制报告》中的执行情况部分后提交给QA，如进行了验证。应将验证报告附上。相关人员还应根据变更方案的执行情况，列出相关的现行SOP、图纸、批记录、标准等文件更新表。作为附件上交QA。如变更涉及到产品、中间体的重要质量参数，则需积累变更后连续三批的数据，分析其质量变化情况，作为附件上交QA。QA 对变更执行结果进行评估。

○3变更执行的批准和验收企业质量负责人根据评估结果做出是否同意正式变更的最终决定，如果不同意，则维持现行的标准及操作等不变；如果同意，应同时安排QA组织相关人员审核、修订相关SOP。正式变更执行获批准后，责任部门须及时进行变更的各项工作，包括文件的更新及对相关人员的已更新文件的培训，完成后申请QA进行验收，QA填写《变更控制报告》中变更追踪部分，验收完成后整个变更过程完成。

2、变更外部通知

○1对法规部通知或申请对国家食品药品监督管理局，涉及法规要求许可、备案和补充申请的变更事项，应按照国家相关规定通知注册部、QA进行办理，履行相关程序后方可正式变更。对FDA、欧盟．涉及影响原料药质量(鉴别、性状、纯度、含量等)的中度、重大工艺变更要提前通知，得到其正式批准后才能进行变更；若FDA、欧盟认为该变更影响产品质量，不允许变更。则不得、进行变更；对于其他微小的变更，公司根据变更程序进行审批后就可以执行．但在年度更新报告中向FDA、欧盟进行报告。

○2对客户通知或申请

对与生产企业签定了质量协议的客户要依据协议规定对相关变更事项提前通知相应的客户