狼疮脑病的早期诊治

不典型者易被漏诊或误诊；
这些都给临床治疗带来一定困难。
发病机制

血管病变：血管炎、血栓、栓塞等；


多种自身抗体作用；
细胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFNa、 TNF-a等）； 血脑屏障破坏，血中物质干扰；

其他（如基质金属蛋白酶9，MMP-9等）。
临床表现
SLE中枢神经系统受累可分为原发和继发：

发病：SLE的任何阶段：SLE的活动期、好 转期、稳定期（可以不伴全身活动）；

多出现在SLE病程前5年，其中作为SLE的
首发表现及发病后1年内发生者约50-60%；

当只有脑损害而无SLE其他活动表现时，
诊断狼疮脑病需特别排除继发因素。
严重狼疮脑病常见临床损害

弥漫性：


局灶性：



器质性脑病综合征； 精神病； 情感障碍；

抗内皮细胞抗体
（Anti-endothelial cell antibodies, AECA）：

识别抗原：分子量10-200kDa内皮细胞抗 原，部分与anti-P0抗原相关；

与狼疮脑病严重的神经精神症状（如： 神经病、情绪障碍等）相关；
IgG型AECE与SLEDI呈正相关。


抗N甲基天冬氨酸受体抗体
以狼疮脑病为主要临床表现而狼疮全身活动性不
强的患者；

对顽固危重的狼疮脑病可与甲基强的松龙冲击联
合，以尽可能尽快挽救病人生命，延缓病情进展。
鞘注禁忌症
存在腰穿禁忌的患者； 合并存在颅内感染的狼疮脑病；


对甲氨喋呤过敏的狼疮脑病。
鞘注操作方法及注意事项



常规腰穿后，用生理盐水（3ml）稀释甲氨喋呤 及地塞米松各10～20mg，鞘内缓慢推注，注意无 菌操作，并用脑脊液不断稀释（“按摩注射 法”），推注时间不短于5分钟； 如推注过快，患者可能出现双下肢烧灼感或头痛， 个别患者甚至可出现一过性大小便失禁等较严重 不良反应； 可间隔1周重复一次，一般不超过4次，病情危重 者适当可增加次数。
（Anti-N-methyl-D-aspartate receptors antibodies, anti-NMDAr）：

机制：生理情况下，神经细胞NMDR与谷氨酸盐 结合，激活离子通道，Ca及Na等内流，与空间学 习和记忆有关。与抗体结合干扰生理功能，并过 度离子内流导致神经细胞调亡。 该通道蛋白的NR2A和NE2B亚基的Asp/Glu-TrpAsp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位与dsDNA抗体结合； CSF中NR2抗体与NPSLE弥散损害（精神分裂、 轻度躁狂等）、记忆学习障碍等有关。
Байду номын сангаас
抗体在狼疮脑病诊断中的意义

抗磷脂抗体（Anti-phospholipid antibodies, aPL）：

包括一类抗体，识别抗原：心磷脂、磷脂酰甘油、 磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙胺醇、磷 脂酰胆碱、血小板活化因子、β2-GP-1等； 作用机制：促凝、上调粘附分子（如ICAM、 VCAM、E选择素）等； 抗心磷脂抗体与弥散性显微镜下脑损害（Diffuse microscopic brain damage）、脑血管病变、癫痫、 头痛、舞蹈病、颅神经病变有关; 狼疮抗凝物与识知功能障碍有关。


MRI或CT均缺少狼疮脑的特异表现，但有助于
诊断和治疗。
其他检查

脑电图：对NPSLE潜在的癫痫诊断有意义，但缺
少特异性;

神经心理测试：如：识知功能的神经心理学评估
（Neuropsychological assessment of cognitive function），对诊断早期、不典型NPSLE诊断和 治疗有帮助。 肌肉电图：常用于NPSLE累及脊髓的鉴别诊断。

常用治疗手段

神经精神损害的处理 ：

首先处理神经精神并发症，特别昏迷、癫 痫发作、瘫痪等可能危及生命的并发症； 并发症的积极处理，同相应的原发型的神 经精神疾病； 治疗并发症是同时，必须积极治疗原发病。


糖皮质激素+免疫抑制剂

对确诊狼疮脑病，特别伴狼疮活动神经系 外损害者，首选：
剂量：强的松（或相当剂量的其他激素 ） ≥1mg/kg/d；

急性精神混乱状态；
焦虑症；


头痛；
运动疾病（舞蹈症）;
识知功能障碍；
情感障碍； 精神病；

脊髓病变；
常用治疗手段

治疗前首先必须明确：

中枢神经系统病变是原发或继发； 狼疮脑病是以弥漫性炎症为主亦或以局灶 性血栓栓塞为主，或二者兼而有之； 评估病变对生命威胁的严重程度。 据此决定治疗的积极程度。


抗

凝
对于以局灶性血栓栓塞为主而弥漫性炎症不
明显的狼疮脑病，激素及免疫抑制剂确切疗
效不如弥漫性脑病，应加用抗凝治疗；

肯定脑血栓的APS患者，抗凝治疗的目标：

前瞻性研究：INR3.1-4.0 vs 2.0-3.0疗效相同， 但出血不良反应：28% vs 11%； 回顾性研究：高强度抗凝更有效而不良反应无 差异。

联合应用环磷酰胺冲击者，需注意骨髓抑制， 后者多在冲击后1～2周内出现。 近几十年来，随着狼疮脑病的诊治水平提高， 尤其是激素免疫抑制剂的积极使用，狼疮脑 病的死亡率已大幅度下降，不再是狼疮急性 期死亡的首要原因，而感染仍是目前导致狼 疮患者急性期死亡的主要杀手。


狼疮感染临床表现各种各样，病原体可为细 菌、真菌、结核、病毒或其它不典型病原感 染，临床表现可以很不典型，并和原发病的 表现混淆； 对上述感染处理原则应为：密切监测，早期 发现，早期积极控制； 使用激素及环磷酰胺过程中还应注意其它副 作用：如电解质紊乱、肝功损害、精神症状、 胃肠反应及膀胱毒性等。
有条件查头颅单光子发射CT（single photon emission computed tomography, SPECT） 可提高CT对NPSLE诊断的敏感性；
阳性结果对NPSLE的诊断缺少特异性。
MRI：

MRI较CT更敏感； MRI可发现早期脑血管血栓栓塞及脑出血； MRI多部位有片状T2增强信号多提示有狼疮脑 病； 普通MRI正常者，可选择检查特殊MRI（如定 量MRI等）；


其他。
诊 断
参照美国风湿病学院（ACR） 1999年关 于 NPSLE 的诊断建议，当 SLE 患者出现 相应中枢神经系统损害的临床综合症时， 除外其他原因导致的可能，可诊断狼疮 脑病（中枢神经系统狼疮）。
NPSLE中枢神经系统损害

无菌性脑膜炎；

癫痫发作；


脑血管病变；
脱髓鞘综合症；

鞘注治疗狼疮脑病的临床评价

鞘注MTX的作用机制
甲氨喋呤是一较强免疫抑制剂，但其 血脑屏障通透性较差，参照白血病脑病的 治疗经验，采用鞘内联合注射，就可发挥 其局部治疗作用而避免全身毒副作用。
鞘注适应症

甲基强的松龙及环磷酰胺冲击治疗无效或效果不 理想的狼疮脑病； 存在冲击禁忌（如严重感染、消化道出血）的狼 疮脑病；





运动障碍：


无菌性脑膜炎； 癫痫 ； 脑血管意外； 视神经炎； 横贯性脊髓炎；
运动障碍； 舞蹈症； 小脑共济失调； 帕金森病。
辅助检查
辅助检查的目的：


典型狼疮脑病诊断不难，辅检目的：除 外其他原因导致的脑损害，以减少误诊； 对不典型或早期病例，辅检目的：早期 识别狼疮脑病诊断，以减少漏诊。

很少有精神病表现；

不能鉴别时，NPSLE导致处理为妥。

对激素疗效不理想或减量过程中出现复发 者，特别是弥漫性炎症为主的狼疮脑病患 者，可联合应用环磷酰胺：

剂量：0.75 g /m2～1g/m2/月； 疗程：根据患者病情决定。

病情控制后可联合应用硫唑嘌呤等维持。

需密切注意药物的副作用，尤其是感染；
除外其他原因导致的中枢神经系统损害。


NPSLE
中枢神经系统：

无菌性脑膜炎；

癫痫发作； 急性精神混乱状态； 焦虑症； 识知功能障碍；


脑血管病变；
脱髓鞘综合症；


头痛；
运动疾病（舞蹈症）;


情感障碍；
精神病；
脊髓病变；
NPSLE
周围神经系统：


识别抗原：神经细胞； 作用机制：可能与anti-N与神经元细胞膜间相互 作用，干扰神经元功能，损害神经元细胞； 有报道狼疮脑病患者CSF中阳性率大95%； NPSLE患者CSF中IgG型anti-N是其血液中8倍； 与NPSLE的精神病表现、器质性脑病、全身发作 型癫痫等相关。



抗神经胶质纤维酸性蛋白抗体
急性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病 （ Guillain-Barre´ syndrome）； 自主神经病变； 单神经病变； 多神经病变 重症肌无力； 颅神经病变； 神经丛病变。

系统性红斑狼疮中枢神经系统受累相当常 见，发生率高达24％－51％； 临床表现多种多样，病情有时进展迅速， 且缺乏统一诊断标准； 鉴别诊断时常困难；




抗核糖体P蛋白抗体 （Anti-ribosomal P antibodies, anti-P）： 识别抗原：核糖体60亚基D的P0、P1、P2；



NPSLE患者的阳性率30-40%；
与NPSLE的精神病变现与抑郁症表现有关。

抗神经元抗体 （Anti-neuronal antibodies, anti-N）：



抗微管相关蛋白2抗体
（Microtubule-associated protein 2 antibodies, MAP-2）：

与神经细胞骨架蛋白结合，干扰神经细 胞功能，损害神经细胞。 MAP-2抗体在NPSLE的阳性率76.5%， 在SLE中17%，在其他原因神经损害4%。 其他抗体：如抗神经节甙抗体等。
（Anti-glial fibrillary acidic protein antibodies, a-GFAP）：

识别抗原：神经胶质纤维酸性蛋白； 机制：与相应抗原结合，损害血脑屏障功能； 60-70%该抗体阳性患者患NPSLE； NPSLE患者CSF中该抗体是无神经精神症 状SLE患者的3倍；

原发：即狼疮脑病，主要直接由上述免 疫相关机制介导的中枢神经系统损伤；

继发：主要继发于其它器官系统损害或
药物不良反应。
NPSLE发病危险因素

原发病SLE病情活动； 有NPSLE的发病史； 抗凝脂抗体（特别是抗心磷脂抗体、抗β2GP-IgG/IgM、狼疮抗凝物）持续中-高滴度 阳性。
NPSLE发病
狼疮脑病的早期诊断及治疗
安徽医科大学第一附属医院
帅 宗 文
概 述

系统性红斑狼疮（SLE）累及中枢神经系统 导致的临床综合症；

“狼疮脑病”为临床习惯名称，因该是“狼 疮中枢神经病变”； 属于神经精神病性系统性红斑狼疮 （Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus， NPSLE）；


腰穿脑脊液检查
最基本的检查； 异常者高达90%：


多表现为脑脊液压力升高； 蛋白升高； 有时也可出现白细胞升高（但多为轻度 升高，超过100/mm3者少）。
糖及氯化物多正常； 细菌病毒等病原学检查应为阴性。

影像学
CT：
帮助了解中枢神经局灶性损害，对早期及 NPSLE的弥漫性损害不敏感；


疗程、减药及维持用药：参照SLE的一般治 疗。

对病情进展迅速且危及生命者：大剂量 激素冲击治疗：
剂量：甲基强的松龙1g/m2或1g静滴每天1 次； 疗程：连续3～5天，必要时可予以重复， 之后，参照前述狼疮脑病的治疗。



注意激素与狼疮脑病导致的神经精神症 状的鉴别：

激素导致者，激素的使用剂量常≥1mg/kg/d; 研究显示，SLE患者出现的神经精神疾病表 现中，有激素导致者约5-10%； 激素导致者，多表现为情感障碍（93%），

抗 凝

对于合并狼疮全身活动，脑脊液蛋白及 细胞明显异常，或合并高滴度抗磷脂抗 体的局灶型狼疮脑病，仍主张抗凝治疗 联合应用激素加免疫抑制剂。
鞘内注射

1995年Valesni首次应用鞘内联合注射甲氨喋 呤加地塞米松治疗3例顽固性狼疮脑病；
北京协和医院对20多例顽固性狼疮脑病或存在 激素及环磷酰胺冲击禁忌的狼疮脑病患者进行 鞘内联合注射的开放性研究(目前世界上最大 样本的研究)，90%患者临床症状体征得到缓 解，脑脊液检查得到明显改善，且副作用相对 较少。