晚期食管鳞癌二线药物治疗的进展与思考

163
晚期食管鳞癌二线药物治疗的进展与思考
黄镜
中国医学科学院肿瘤医院
食管癌是我国常见的恶性肿瘤，其中我国鳞状细胞癌发病率占90%。

食管癌预后差，总的5年生存率不到30%。

食管癌根治性切除术后患者的局部复发和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因，同时近2/3的患者在确诊时已为局部晚期或伴有远处转移，因而寻找有效的药物控制全身播散并探索综合治疗方案是治疗这一致命疾病的关键。

晚期食管癌一线化疗大多采用含铂或氟尿嘧啶（5-FU ）为基础的方案，有效
率在40%~60%左右［1-3］。

然而一线治疗失败后患者的预后很
差，中位生存时间仅有5~10个月。

1. 单药化疗
Burkart C 等［4］
进行的伊立替康单药用于顺铂耐药的晚
期食管癌的Ⅱ期临床研究，入组7例鳞癌，7例腺癌，入组者既往均接受过含顺铂方案的中位4周期的一线化疗。

客观缓解率为15.4%，疾病控制率为38.5%，中位无进展生存时间（PFS ）为2个月，中位总生存时间（OS ）为5个月。

Akutsu Y 等［5］回顾性分析了替吉奥单药二线治疗20例
不可切除或复发的食管鳞癌患者，其中观察到1例完全缓解（CR ），客观缓解率为25%，中位PFS 和OS 分别为3.3个月和10.8个月。

3度不良反应主要为贫血（5%）、乏力（15%）和腹泻（15%），无4度毒性反应发生。

有两项Ⅱ期研究将单药多西他赛（DOC ）用于顺铂耐药的
晚期食管癌［6，7］
，前者的研究对象为腺癌，后者鳞癌所占比例
外为94%。

客观缓解率分别为0%和17%。

中位OS 为3.4个月和8.1个月。

一项来自日本的研究回顾性分析了163例既往接受氟
尿嘧啶联合铂类方案化疗的晚期食管鳞癌患者［8］
，分别接
受DOC （n =132）或PTX （n =31）治疗。

两组的有效率分别为20.7%和5.9%，中位PFS 均为2.3月，中位OS 分别为5.3和6.1月。

另外Mizota A 等回顾了既往接受含铂方案化疗的晚期食
管鳞癌患者［9］
，86例和36例分别接受DOC 和PTX 方化疗。

两组因毒性反应而减量患者分别占到27.8%和2.6%。

有效率分别为25.7%和10.3%，两组的中位PFS （2.1个月 vs. 3.5个月）和OS （6.1个月 vs . 7.2个月）均无统计学差异。

2. 联合化疗
2.1 以DOC 为基础的方案
有一项研究将20例既往接受含铂方案化疗的转移性食
管癌患者［10］
，接受DOC 60mg/m 2 d1+顺铂10mg/d d1~d5+氟
尿嘧啶 500mg/d d1~d5，每3周重复。

1例达到CR，客观缓解率为35%，疾病进展时间（TTP ）和中位OS 分别为4个月和8个月，尽管顺铂和氟尿嘧啶都已减量，但3度以上毒性反应的
发生率仍高达65%。

另外Minamide J 等［11］将32例顺铂或卡
铂联合氟尿嘧啶化疗失败的晚期食管鳞癌患者接受DCF 方案化疗，具体为：DOC 70mg/m 2 d1+顺铂80mg/m 2 d1+氟尿嘧啶 800mg/m 2 d1~d5，q3w，有效率高达50%。

有多项研究探讨了DOC 联合奈达铂用于二线治疗晚期食管癌的疗效和安全性。

一项国内的前瞻性研究将DOC 30mg/m 2和奈达铂50mg/m 2双周方案用于顺铂耐药的晚期
食管鳞癌［12］。

其中48例可评估，客观缓解率为27.1%，中位
PFS 和OS 分别为3.1个月和5.9个月。

1年生存率为16.7%，3/4度毒副反应主要为贫血（8.7%）、白细胞减少（17.4%）和中性粒细胞减少（19.6%）。

另一项前瞻性研究将20例顺铂治疗复发或耐药的晚期食管鳞癌患者接受DOC 60mg/m 2+奈达铂
80mg/m 2方案化疗［13］
，客观缓解率为25%。

中位PFS 和中位
OS 分别为14周和26周，3/4度中性粒细胞减少的发生率高达50%。

此外，日本学者Osaka Y 等回顾性分析了28例DOC 30mg/m 2和奈达铂40mg/m 2双周方案治疗既往化疗或同步放
化疗失败的食管鳞癌患者［14］。

其中60.7%的患者完成了治疗。

完全缓解和部分缓解率分别3.6%和35.7%。

中位OS 和1年生存率分别为8.5个月和15.9%。

另一位日本学者Kanai M 等将27例既往接受氟尿嘧啶和顺铂化疗的晚期食管癌患者进
行了回顾［15］。

二线方案为DOC 30mg/m 2和奈达铂40mg/m 2，
每2周重复。

有效率为11%，疾病控制率为52%，中位OS 为11个月。

有两项研究将DOC 联合卡培他滨作为二线方案用于晚期食管癌，一项德国的Ⅱ期研究将8例既往含铂方案化疗失败的晚期食管癌患者（鳞癌5例，腺癌3例）接受DOC 75mg/m 2
d1+卡培他滨1000mg/m 2 d1~d14三周方案化疗［16］
，有效率为
25%（n =2），中位OS 为6.2个月。

2例有效患者的组织学类型均为鳞癌，然而近一半的患者出现了3/4度中性粒细胞减少。

另一项国内的Ⅱ期临床研究将DOC 联合希罗达用于30例顺
铂和氟尿嘧啶化疗失败的转移性食管鳞癌患者［17］
，用法为：
DOC 60mg/m 2 d1+希罗达825mg/m 2 d1~d14，q3w，客观缓解率
中国临床肿瘤学进展5
为23%，中位PFS和OS分别为3.0个月和8.5个月。

3/4度不良反应为中性粒细胞减少（33.3%）、贫血（16.7%）、血小板减少（10%）、手足综合征（13.3%）和乏力（10%）。

一项韩国的Ⅱ期研究将DOC 70mg/m2+顺铂75mg/m2三周方案用于既往顺铂/氟尿嘧啶化疗的晚期食管鳞癌患者［18］，35例可评估患者中，1例达到CR，有效率为34.2%，中位PFS 和OS分别为4.5个月和7.4个月。

此外，日本学者Nakamura T 等［19］回顾了既往接受化疗的21例复发或转移性食管癌患者，二线方案为DOC 30mg/m2，q2w+S-180mg/（m2·d），d1~d14，q4w。

在14例可评估患者中，有效率为21%，中位OS为10个月，1年生存率为38%。

2.2 以伊立替康（CPT-11）为基础的方案
2.2.1CPT-11联合DOC
一项德国的Ⅱ期研究将该方案用于既往含铂方案治疗失败的食管癌［20］，其中鳞癌11例，腺癌13例。

初始剂量为CPT-11 160mg/m2+DOC 75mg/m2，每3周重复。

因入组的4例患者均出现中性粒细胞性发热，将方案调整为CPT-1155mg/m2+ DOC 25mg/m2，d1、d8、d15，q4w。

客观缓解率为12.5%，疾病控制率为33.3%，中位PFS 和OS分别为2.6个月和5.6个月。

3/4度不良反应主要为中性粒细胞减少（8.3%）、乏力（20.8%）、腹泻（12.5%）、恶心/呕吐（8.3%）和便秘（4.2%）。

英国学者Hawkes E等回顾了41例一线含铂方案化疗失败的晚期食管癌患者［21］，其中鳞癌4例，腺癌37例。

二线方案为CPT-11 60mg/m2+DOC 35mg/m2，d1、d8，q3w。

客观缓解率为33%，中位PFS和OS分别为11周和24周。

其中15例因毒性反应而减量，2例甚至出现治疗相关死亡。

2.2.2 CPT-11联合氟尿嘧啶类药物
目前仅有两项Ⅱ期临床研究对伊立替康联合氟尿嘧啶类药物二线治疗晚期食管癌的疗效进行探索。

英国一项Ⅱ期临床试验将CPT-11联合氟尿嘧啶二线治疗38例晚期胃食管癌［22］，具体方案为CPT-11 180mg/m2+氟尿嘧啶400mg/m2+氟尿嘧啶1200m/m2连续泵注48小时，q2w。

其中食管癌占39.5%，然而组织学类型为腺癌的患者占92.1%。

其有效率为29%，中位PFS为3.7个月，中位OS为6.4个月。

同一学者发起的另一个Ⅱ期临床研究，进一步报道了CPT-11 250mg/m2d1+卡培他滨1000mg/m2d1~d14，三周方案二线治疗29例晚期胃食管癌患者［23］，其中食管癌患者占45%，但腺癌比例高达93%，结果显示客观缓解率为17%，中位PFS和OS分别为3.7个月和6.5个月。

上述研究中3/4度毒性反应主要为中性粒细胞 减少（26%~31%）、贫血（13%~14%）、腹泻（8%~15%）和乏力（16%~31%）。

3. 靶向治疗
有两项Ⅱ期研究初步探索了EGFR受体抑制剂吉非替尼/厄洛替尼用于食管癌二线治疗。

Janmaat ML等［24］将36例食管癌患者接受吉非替尼500mg/d治疗，每8周复查，鳞癌9例，腺癌27例。

其中1例（2.8%）获PR，10例（27.8%）获SD。

中位PFS和OS分别为2个月和5.5个月。

亚组分析显示EGFR高表达和鳞癌患者具有更高的疾病控制率。

IIson DH等［25］将厄洛替尼150mg/d用于30例食管癌患者，鳞癌13例，腺癌17例。

其中24例EGFR高表达患者中有2例（8%）达到PR，6例EGFR阴性患者中无一例有效，在鳞癌患者中，中位PFS和OS分别为3.3个月和8.2个月，而在腺癌患者中，中位PFS和OS分别为1.6个月和11.2个月。

首个关于食管癌二线治疗的Ⅲ期随机对照研究于2014年发布了结果［26］。

这项Ⅲ期、平行、随机、安慰剂对照试验，将450例食管癌患者按1∶1随机分入吉非替尼治疗组（500mg/ d）和安慰剂组，其中鳞癌占24%（n=106），腺癌占76%（n=341）。

两组的OS并无差异（3.73个月 vs. 3.67个月，P=0.29），然而吉非替尼组的PFS较安慰剂组略有延长，且有统计学意义（1.57个月 vs. 1.17个月，P=0.02）。

两组的疾病控制率（PR+SD）分别为24%和16%（P=0.023）。

最常见的3/4度不良反应为乏力（11% vs. 6%）和腹泻（6% vs. 1%）。

今年ASCO年会上医科院肿瘤医院报道了一项埃克替尼二线治疗38例EGFR过表达或基因扩增食管癌（鳞癌37例，腺癌1例）的Ⅱ期研究［27］，有效率为15.2%，其中1例达到CR，疾病控制率为54.5%，无3/4度不良反应发生。

总之，现有化疗和靶向治疗在晚期食管癌二线疗效有限，中位生存期不到1年，寻找食管癌的关键基因，筛选优势人群是提高药物治疗效果的方向。

参 考 文 献
1. H ayashi K，Ando N，Watanabe H，et al. Phase Ⅱ evanluation of
protracted infusion of cisplatin and 5-fluorouracil in advanced squamous cell carcinoma of the esophagus：a Japan Esophageal Oncology Group（JEOG）Trial（JCOG9407）. Jpn J Clin Oncol，2001，31（9）：419-423.
2. B leiberg H，Conroy T，Paillot B，et al. Randomised phase Ⅱ
study of cisplatin and 5-fluorouracil（5-FU） versus cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer. Eur J Cancer，1997，33（8）：1216-1220.
3. H uang J，Zhou Y，Zhang H，et al. A phase Ⅱ study of
biweekly paclitaxel and cisplatin chemotherapy for recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma：ERCC1 expression predicts response to chemotherapy. Med Oncol，2013，30（1）：343.
4. B urkart C，Bokemeyer C，Klump B，et al. A phase Ⅱ trial of
weekly irinotecan in cisplatin-refractory esophageal cancer.
Anticancer Res，2007，27（4C）：2845-2848.
5. A kutsu Y，Kono T，Uesato M，et al. S-1 monotherapy as second-
or third-line chemotherapy for unresectable and recurrent esophageal squamous cell carcinoma. Oncology，2013，84（5）：305-310.
6. H eath EI，Urba S，Marshall J，et al. Phase Ⅱ trial of docetaxel
chemotherapy in patients with incurable adenocarcinoma of the esophagus. Invest New Drugs，2002，20（1）：95-99.
7. M uro K，Hamaguchi T，Ohtsu A，et al. A phase Ⅱ study of
single-agent docetaxel in patients with metastatic esophageal cancer. Ann Oncol，2004，15（6）：955-959.
8. S hirakawa T，Kato K，Nagashima K，et al. A retrospective study
of docetaxel or paclitaxel in patients with advanced or recurrent esophageal squamous cell carcinoma who previously received fluoropyrimidine and platinum-based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol，2014，74（6）：1207-1215.
9. M izota A，Shitara K，Kondo C，et al. A retrospective comparison
of docetaxel and paclitaxel for patients with advanced or recurrent esophageal cancer who previously received platinum-based chemotherapy. Oncology，2011，81（3-4）：237-242.
164
165
食 管 肿 瘤
10. T anaka T FH，Sueyoshi S，et al. Second -line combination
chemotherapy with docetaxel for cisplatin -pretreated refractory metastatic esophageal cancer：A preliminary report of initial experience. Chemotherapy，2007，53（6）：449-453.
11. M inamide J，
Aoyama N，Takada K，et al. Evaluation of docetaxel，CDDP and 5-FU combined therapy as second -line chemotherapy for esophagus cancer. Gan To Kagaku Ryoho，2007，34（1）：49-52.
12. J in J，
Xu X，Wang F，et al. Second -line combination chemoth -erapy with docetaxel and nedaplatin for Cisplatin -pretreated refractory metastatic/recurrent esophageal squamous cell carcinoma. J Thorac Oncol，2009，4（8）：1017-1021.
13. N akajima Y，
Suzuki T，Haruki S，et al. A pilot trial of docetaxel and nedaplatin in cispla t in -pretreated relapsed or refractory esophageal squamous cell cancer. Hepatogastroenterology，2008，55（86-87）：1631-1635.
14. O saka Y，
Takagi Y，Hoshino S，et al. Combination chemotherapy with docetaxel and nedaplatin for recurrent esophageal cancer in an outpatient se t ting. Dis Esophagus，2006，19（6）：473-476.
15. K anai M，
Matsumoto S，Nishimura T，et al. Retrospective analysis of 27 consecutive patients treated with docetaxel/nedaplatin combination therapy as a second -line regim e n for advanced esophageal cancer. Int J Clin Oncol，2007，12（3）：224-227.
16. L orenzen S，
Duyster J，Lersch C，et al. Capecitabine plus docetaxel every 3 weeks in first - and second -line metastatic oesophageal cancer：final results of a phase Ⅱ trial . Br J Cancer，2005，92（12）：2129-2133.
17. L i X，
Lin W，Wang H，et al. Phase Ⅱ trial of second -line chemotherapy with docetaxel and capecitabine in advanced esophage a l squamous cell carcinoma. Med Oncol，2013，30（4）：746.
18. S him HJ，
Cho SH，Hwang JE，et al. Phase Ⅱ study of docetaxel and cisplatin chemotherapy in 5-fluorouracil/cisplatin pretreated eso p hageal cancer. Am J Clin Oncol，2010，33（6）：624-628.
19. N akamura T，
Ota M，Narumiya K，et al. Docetaxel plus S -1 as a second -line chemotherapy for metastasis or recurrence of e s ophageal cancer. Gan To Kagaku Ryoho，2012，39（2）：227-230.
20. L ordick F，
von Schilling C，Bernhard H，et al. Phase Ⅱ trial of irinotecan plus docetaxel in cisplati n -pretreated relapsed or refractory oesophageal cancer. Br J Cancer，2003，89（4）：630-633.
21. H awkes E，
Okines AF，Papamichael D，et al. Docetaxel and irinotecan as second -line therapy for advanced oesophagogastric cancer. Eur J Cancer，2011，47（8）：1146-1151.
22. A ssersohn L，
Brown G，Cunningham D ，et al. Phase Ⅱ study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma. Ann Oncol，2004，15（1）：64-69.
23. L eary A，
Assersohn L，Cunningham D，et al. A p hase Ⅱ trial evaluating capecitabine and irinotecan as second line treatment in patients with oesophago -gastric cancer who have progressed on，or within 3 months of platinum -based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol，2009，64 （3）：455-462.
24. J anmaat ML，
Gallegos -Ruiz MI，Rodriguez JA，et al. Predictive factors for outcome in a phase Ⅱ study of gefitinib in second -line treatment of advanced esophageal cancer pa t ients. J Clin Oncol，2006，24（10）：1612-1619.
25. I lson DH，
Kelsen D，Shah M，et al. A phase 2 trial of erlotinib in patients with previously treated squamous cell and adenocarcinoma of the esophagus. Cancer，2011，117（7）：1409-141 4.
26. D utton SJ，
Ferry DR，Blazeby JM，et al. Gefitinib for oesophageal cancer progressing after chemotherapy （COG ）：a phase 3，multicentre，double -blind，placebo -controlled randomised trial. Lancet Oncol，2014，15（8）：894-904.
27. H uang J，
Fan QX，Lu P，et al. A phase Ⅱ single -arm pilot study of second -line icotinib treatment in advanced esophageal cancer with EGFR over -expression or amplification. J C l in Oncol，2015，33（suppl；abstr 4044）.。