药品降压物质检查
药品质量标准中安全性项目的设定
当鲎试剂、供试品的配方、生产工艺改变或试验环 境中发生了任何有可能影响试验结果的变化时，须重 新进行干扰试验。
细菌内毒素检查
注意点：
✓ 最大有效稀释倍数是指供试品溶液被允许稀释的最大倍数，它 和具体选用的鲎试剂的灵敏度有关。
✓ 由于不同厂商生产的鲎试剂其生产工艺、配方、质量参数等存 在一定的差异，鲎试剂其抗干扰能力存在差别，因此应重视对 鲎试剂的选择，或对鲎试剂灵敏度的考察。
某些抗生素、抗肿瘤药品、放射性药品等影响家兔正 常体温, 因此不适宜采用热原检查法。
目前存在着细菌内毒素检查逐步替代热原检查的趋势 。
热原检查
三、剂量限值的确定
➢ 家兔美1Kg体重注射体积不得少于0.5ml； ➢ 注射给药体积不超过10ml/kg； ➢ 如果供试品溶液浓度太低，给药体积需超过10ml/kg才
降压物质是指某些药物中含有的能导致血压降低的杂 质，包括组胺、类组胺或其他导致血压降低的物质。
降压物质检查
二、适用品种
➢ 有可能产生类组织胺样急性降血压反应的静脉注射剂， 如生化药注射剂(肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质 等)及抗生素注射剂；
➢ 在用动物脏器或组织为原料制备生化药物的过程中， 正常组织内存在的组胺及部分氨基酸脱羧形成的组胺 、酪胺等胺类质，均为这类杂质的来源。
降压物质检查
取对照品稀释液按动物体重每1kg注射组胺 0.1ug的剂量(ds)，供试品溶液按品种项下规 定的剂量(dT),照下列次序注射一组4个剂量： ds、dT、dT、ds。
然后以第一与第三、第二与第四剂量所致的 反应分别比较；如dT致的反应值均不大于ds 所致反应值的一半，即认为供试品的降压物 质检查符合规定。
长期服用沙库巴曲缬沙坦,再忙也要抽空做这五项检查
长期服用沙库巴曲缬沙坦，再忙也要抽空做这五项检查
沙库巴曲缬沙坦是一种复方制剂，由沙库巴曲和缬沙坦两种成分共同组成。
两种药物并非简单的物理混合在一起，而是通过特殊工艺制成了单一共晶体，增加了药物的吸收，进而发挥1+1＞2的作用。
它是全球首个血管紧张素受体脑啡肽抑制剂，具有扩张血管、降低血压、促进尿钠排泄等多重作用，因而，被广泛用于临床。
长期服用者并非单纯用药即可，还需要做这四项检查。
一、血压
沙库巴曲缬沙坦通过抑制肾素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统、扩张血管、利尿等作用发挥强大的降压作用。
使用过程中也不可避免的引发低血压，发生率高达9.5%—15.8%，尤其是对于本身血容量不足或正在使用利尿剂的患者，低血压发生的风险更大。
因此，建议服用该药物后2-4周监测血压水平，收缩压低于90mmHg时，建议停用。
二、血钾水平
沙库巴曲缬沙坦中含有缬沙坦，属于ARB类药物，使用过程中会引发高钾血症，发生率可达11.3-16.1%。
而高钾血症会危害患者心脏和神经肌肉的传导，导致心动过缓，房室传导阻滞等。
使用过程中应定期监测血钾水平，当血症>5.4mmol/L时，应当停药。
三、肾功能
循证医学证据表明，3.2%-13.8%的患者在服用该药物后会出现不同程度的肾功能下降，尤其是使用初期。
因此，当血清中肌酐值增幅在30-50%或者绝对值大于265μmol/L时，应减量使用或者停用。
四、肝功能
长期服用会导致肝功能损伤，当出现重度肝功能损害(Child-Pugh C 级)时，不建议继续使用该药物。
因此，使用过程中应定期监测患者肝功能。
卫生部关于调整药品审批监督检验收费标准的通知
卫生部关于调整药品审批监督检验收费标准的通知文章属性•【制定机关】卫生部(已撤销)•【公布日期】1986.06.13•【文号】•【施行日期】1986.06.13•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】价格,财政其他规定正文卫生部关于调整药品审批监督检验收费标准的通知（１９８６年６月１３日）根据国务院国发〔１９８５〕６２号文批转卫生部《关于卫生工作改革若干政策问题报告》，对药品审批和药品检验等都要收取一定的成本费的规定。
经反复测算和征求各方意见，并参照国际惯例，重新调整制定了《药品审批监督检验收费标准》。
经财政部会签和国家物价局审查同意，并征求了国家医药管理局意见，现印发给你们，请遵照执行。
所收费用列入预算内管理，作为自动增加拨款，用于药品审批工作和发展药品监督检验事业。
附：药品审批监督检验收费标准一、新药临床研究、生产审批费和由试生产转正式生产审批费收取标准：单位：元－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－项｜临床研究审批费｜生产审批费｜试生产转正式｜颁发类目｜－－－－－－－－－｜－－－－－－－－－－｜｜新药别｜初审｜复审｜初审｜复审｜生产审批费｜证书－－－－－｜－－－－｜－－－－｜－－－－｜－－－－－｜－－－－－－｜－－第一、二类｜７００｜１０００｜４３００｜１２０００｜２０００｜－－－－－｜－－－－｜－－－－｜－－－－｜－－－－－｜－－－－－－｜第三类｜６００｜７００｜２７００｜８０００｜—｜５０－－－－－｜－－－－｜－－－－｜－－－－｜－－－－－｜－－－－－－｜第四、五类｜１０００｜—｜２５００｜４５００｜—｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注：新药审批收费按１个原料药品或１个制剂为１个品种计收。
每增加１种制剂，则按相应类别增收２０％审批费用。
二、《中华人民共和国药典》、《卫生部药品标准》已收载品种生产的审批收费标准，按新药第四、五类生产审批初审费的１０％收取；省、自治区、直辖市药品标准已收载品种生产的审批收费标准，按新药第四、五类生产审批初审费的２０％收取。
质量标准——中药注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为确保中药注射剂临床使⽤的安全性和制剂质量可控性⽽定。
包括异常毒性检查法，降压物质检查法，过敏反应检查法，溶⾎与凝聚检查法。
中药注射剂可参照本指导原则提供的检查法进⾏检查项⽬的适⽤性研究。
检查限值 检查限值可按以下各项⽬内容要求进⾏研究。
1.异常毒性检查法 ⑴按单次给药毒性试验法求得中药注射剂的半数致死量（LD50）和最低致死量（LD5），并了解其毒性反应症状。
给药途径为静脉注射或其他注射途径，观察时间为48⼩时。
⑵如中药注射剂静脉注射（或缓慢注射）每只⼩⿏0.8ml仍未见死亡或毒性反应，可以该剂量作为异常毒性检查限制。
2.降压物质检查法 ⑴确定供试品对⿇醉猫能否引起⾎压下降以及降压值与剂量间的相关性。
⑵⼀般根据临床⽤药剂量估算供试品的剂量限值。
⑶如中药注射剂静脉注射2ml/kg剂量未见降压剂量可以作为给药限值。
⑷凡有可能产⽣类组胺样急性降⾎压杂质的输液剂和静脉注射剂均应设定降压物质检查。
3.过敏反应检查法 ⑴观测供试品对豚⿏腹腔注射（或⽪下注射）和静脉给药急性毒性反应。
⑵根据豚⿏毒性反应剂量和临床反应剂量确定豚⿏致敏剂量和攻击剂量。
⑶研究预试验应取⾄少9只豚⿏，分3组，三次致敏后，在⾸次致敏⽇后14⽇、21⽇、28⽇进⾏攻击以确定攻击反应时间。
⑷必要时，预试验采⽤半成品进⾏致敏和攻击研究，以确定该注射剂成分和⼯艺有⽆致敏的可能性。
4.溶⾎与凝聚检查 按溶⾎和凝聚检查法观察供试品原液和稀释液有⽆溶⾎和凝集反应、如为阳 性反应，应测定⽆反应的最⼩稀释度，以确定规定稀释限值。
以上研究确定限值后，⾄少应进⾏三批以上供试品进⾏检查验证。
异常毒性检查法 本法系将⼀定量的供试品溶液注⼊⼩⿏体内或⼝服给药，在规定的时间内观察⼩⿏出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定的⼀种⽅法。
供试验⽤的⼩⿏应健康合格，体重17～20g，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。
生化药物质量标准中的生物检定及其进展
生长激素
重法和胫骨法
重组人胰岛素 小鼠或家兔血糖法 HPLC
降钙素
大鼠血钙法
HPLC
低分子肝素 血浆凝固法或家兔 分光光度法 全血凝固法
ChP2005 BP2007 ChP2005 BP2007 ChP2005 BP2007 BP2007
在本实验室已用理化测定代替生物测定 两种方法间具有良好相关性（P﹤0.01）的品种
活性测定分类
活性测定---定量：质量标准中生物效价 测定（HCG、HMG、肝素）
---半定量 ---定性
活性测定------半定量
半定量------当理化测定占主导地位，生物效价 测定降为辅助作用，只用于活性检查，设定限 值，采用半定量方法，不需精确的生物统计， 尽可能减少实验动物用量
如治疗二型糖尿病新药重组人胰高血糖素类多 肽-1（7-36）质量标准中采用半定量方法（限 值为小鼠血糖降低应大于20%）进行活性检查
生化药名
生物测定方法
理化测定方法 收载标准
伟素
大鼠血脂清除率法 分光光度法
(Sulodexide)
重组绒促性素 幼小鼠子宫增重法 HPLC (rHCG)
重组卵泡刺激 幼大鼠卵巢增重法 HPLC 素(rFSH)
重组黄体生成 幼大鼠精囊增重法 HPLC 素(rLH)
企业标准 企业标准 企业标准 企业标准
BP2007版胰岛素采用HPLC法
ChP2005版二部，动物胰腺提取的胰岛素定量生物测定
中国药典2010年版二部生化药品专业科研项目
1、药品中氨基酸分析方法的研究（归纳分类）。（中检所负责） 2、蛋白质含量测定方法的规范化研究，增订附录。（上海所负
责） 3、人工肠液和胃液中所用酶试剂的标准化研究。（中检所和北
组胺检查法
试验动物豚鼠1只（250～350g），雌雄不限。
MP100型十六道生理仪、恒温水浴槽、注射器（1ml）、移液管（1ml和5ml）、电子天平、剪刀、镊子等。
试剂蒸馏水、氯化钠注射、氯化钾、氯化钙、氯化镁、磷酸二氢钠等。
药品硫酸阿托品、磷酸组胺对照品、供试品试验方法实验准备将离体器官浴筒洗净并干燥，备用。
将恒温水浴槽接通电源，加热使其温度保持为34～36℃，备用。
对照品溶液：取磷酸组胺对照品1支，加水配制成每1ml含1.0mg组胺的对照品溶液，用氯化钠注射液继续稀释。
A溶液：称取氯化钠160g、氯化钾4g、氯化钙2g、氯化镁1g、磷酸二氢钠0.1g，加水溶解并稀释至1000ml。
B溶液：取A溶液50ml，称取硫酸阿托品0.5mg、碳酸氢钠1g、葡萄糖0.5g，加水溶解并稀释至1000ml（24h内使用）。
离体肠段的固定：取禁食24h的豚鼠，处死。
剖取远端小肠（距离盲肠2cm）一段约2cm长的肠段，用注射器抽取溶液B，小心冲洗除去肠段的内容物。
两端用细线结扎，在肠段中部作一横的小切口，将其放入体积20ml的离体器官浴筒中，该浴筒含有溶液B，维持恒温（34～36℃），并通入95％O2和5％CO2的混合气体。
肠段一端用细线结扎固定在靠近浴筒底部，另一端细线附着在十六道生理仪拉力转换器上。
根据其灵敏度加以调节使对肠段的拉力约为1g，记录该肠段的收缩。
用溶液B冲洗器官浴筒，让浴液保留10min。
再用溶液B冲洗2-3次。
实验方法用磷酸组织胺溶液0.2～0.5ml加入浴液中，刺激其一系列的收缩，找出可重复的低于最大收缩反应的组胺浓度，即为高剂量（SH）。
每次加入组胺前，用溶液B冲洗浴筒3次，使肠段能完全松弛。
加入等体积的组胺溶液，引起收缩反应约为高剂量的一半，而且可以重复出现，此剂量为低剂量（SL）。
等体积的供试品原液（T1、T2、T3……）。
按顺序将SH、SL、T1、T2、T3……依次加入溶液B中，记录反应值。
降压物质检查法操作规程
降压物质检查法操作规程：1简述本法系比较一定量的组织胺对照品与供试品引起麻醉猫血下降的程度，以确定供试品中降压物质的含量是否符合规定的一种方法。
2 实验材料及用具2.1 天平精度0.1mg或0.01mg 对照品或供试品称量用精度1mg 试剂称用量精度10g 动物称重用2.2 血压记录装置记录仪、汞柱血压计、压力传感器或记纹鼓、描记杠杆、汞柱血压计。
2.3 实验用具手术台、注射器（1ml精度0.02ml，5ml精度0.2ml）吸管、移液管、容量瓶、带塞小瓶、安瓶、测量尺、三通开关、脱脂棉、绳、线。
2.4 手术用器械剪毛剪、手术剪、眼科直镊、眼科弯镊、手术刀、止血镊、气管插管、动静脉夹及插管。
2.5 试剂氯化钠、苯巴比妥钠、戊巴比妥钠、肝素钠及其他试剂。
3 溶液配制3.1 10%苯巴比妥钠溶液称取苯巴比妥钠适量，加水配成10%溶液（必要时加热溶解）。
3.2 5%戊巴比妥钠溶液称取戊巴比妥钠适量，加水配成5%溶液（必要时加热溶解）。
或用其他适当浓度试剂。
3.3 生理盐水称取氯化钠适量，加水配成0.9%溶液。
3.4 肝素钠溶液称取肝素钠适量，乘以每毫克标示效价单位，得肝素总单位数，加生理盐水配成1000u/ml溶液。
3.5 对照品溶液取磷酸组织胺对照品，放置至室温。
割开对照品小管，（注射勿使玻屑掉入）精密称量磷酸组织按适量。
将称取的毫克数乘以0.362，换算出组胺的实际重量（mg）。
加水将组胺溶解配成1.0mg/ml的对照品溶液，分装于安瓶中，熔封，置4～8℃保存用，在确保降压活性符合要求的前提下，可在3个月内使用。
实验当日，取出组按溶液，放置至室温。
割开安瓶，精密量取组胺溶液适量，用生理盐水配成0.5ug/ml的稀释液。
3.6 供试品溶液按中国药典正文规定的剂量，配成适当浓度的供试品溶液。
实验时，一般要求供试品溶液与对照品稀释液的注入体积相等。
4 实验动物健康无伤，体重2kg以上的猫，雌雄均可，雌者无孕。
降压物质检查法
1
2
降压物质检查法
（猫血压法）
BP EP ChP
组胺检查法
（豚鼠回肠法）
BP EP
《中国药典》2010版二部附录 XIX M化学药品注射剂安全性 评价应用指导原则中收载了组胺类物质检查法。
一、基本概念及原理
降压物质检查法
原理
方法
优点
•利用降压物质可引 起猫血压下降，通 过比较组胺对照品 与供试品引起麻醉 猫血压下降的程度， 以确定供试品中降 压物质含量是否超 出限度
2ml ----------------->0.5ug/ml (SM)
6mlNacl*
3ml --------------->0.75ug/ml (SH)
5mlNacl*
如品种项下规定给药体积：1ml/kg，磷酸组胺应配置的终浓度相应变为：0.05、0.1、0.15ug/ml 如品种项下规定给药体积：0.5ml/kg，磷酸组胺应配置的终浓度相应变为：0.1、0.2、0.3ug/ml
注： 对照品割开时勿使玻璃屑掉入瓶内 折算系数：0.342,即1mg磷酸组胺相当于组胺的mg数 储存液冷藏保存，使用时取出放置至室温
检查法—溶液制备
例：称取磷酸组胺21.26mg×0.342=7.27mg即相当于组胺7.27mg，加灭 菌注射用水7.27ml使溶解，即得1mg/ml。
0.5ml
0.5ml
检查法—溶液制备
2.供试品溶液
按品种项下规定的剂量，配成适当浓度的供试品溶液。实验时， 要求供试品溶液与对照品稀释液的注入体积相等。
注：除另有规定外，一般供试品与对照品注入体积为0.2ml/kg 供试品和对照品如体积相差过大，可通过补充生理盐水量调整。
举例：阿奇霉素注射液，标准规定每kg体重注入2000U，则实际应配成 10000U/ml，按0.2ml/kg注入，给药量即为2000U/kg。
降压物质检查法祝清芬课件
质量控制与误差分析
实验过程中应遵循标准操作规程 ，确保实验结果的准确性和可靠
性。
对实验数据进行统计分析，及时 发现异常值和误差，并进行相应
的处理和纠正。
定期进行实验室内部的质量控制 和外部的质量评估，提高实验水
平。
方法改进与优化建议
对实验方法进行持续改进和优 化，提高实验效率和准确性。
引入先进的仪器和设备，提高 实验的自动化程度和智能化水 平。
检测方法
采用高效液相色谱法、薄层色谱法、 红外光谱法等现代分析技术，结合化 学分析方法，实现对药品中降压物质 的准确检测。
环境样品中降压物质的检测
环境样品
降压物质检查法可应用于环境样品中降压物质的检测，如 水体、土壤、空气等。
检测方法
采用高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等现代分析技 术，结合萃取、净化、富集等样品前处理方法，实现对环 境样品中降压物质的准确检测。
检测方法
包括生物检定法、免疫分析法、色谱 分析法等，根据不同的降压物质和检 测需求选择合适的检测方法。
数据分析与解读
数据分析
对检测数据进行处理和分析，提取有用的信息，如药物的浓度、作用强度、作 用时间等。
结果解读
根据数据分析结果，结合相关药理学知识，对降压物质的活性进行评估，为临 床用药提供依据。
的准确检测。
检测项目
包括各类具有降压作用的生物活 性物质，如黄酮类、皂苷类、多 酚类等，以及食品中可能存在的
有害物质。
药品中降压物质的检测
药品类型
检测项目
降压物质检查法适用于各类药品中降 压物质的检测，如中药、西药、保健 品等。
包括各类具有降压作用的生物活性物 质，如血管紧张素转化酶抑制剂、钙 通道拮抗剂等，以及药品中可能存在 的有害物质。
血塞通注射液降压物质检查法研究
血塞通注射液降压物质检查法研究目的：通过对血塞通注射液降压物质检查法的研究，增加血塞通注射液降压物质检查项，提高血塞通注射液现行药品质量标准。
方法：按照《中国药典》2010年版一部附录ⅩⅢF 的“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”，通过对12个生产企业的29批不同规格血塞通注射液进行药品质量标准拟订前的限值研究，将其降压物质检查限值拟订为20mg·ml-1，剂量按照实验动物猫体重每/千克静脉注射0.2ml，按照该限值对13个生产企业不同规格的43批样品进行降压物质检查。
结果：43批血塞通注射液均导致实验动物猫不同程度的血压下降，但均在合格范围内。
结论：血塞通注射液降压物质检查限值确定为20mg·ml-1，剂量按照实验动物猫体重每/千克静脉注射0.2ml较为合理，建议将该检查法纳入血塞通注射液现行药品质量标准。
标签：血塞通注射液；降压物质检查法；药品质量标准提高Abstract：Objective Investigate the depressor substances of Xuesaitong Injection，establish the test for depressor substances of Xuesaitong Injection，improve the current drug quality standard of Xuesaitong Injection.Methods Pre-investigating the depressor effect of Xuesaitong Injection1.3 试药血塞通注射液选择来自13个生产企业的72批样品进行实验。
磷酸组织胺对照品，批号：150510-200412，生产单位：中国药品生物制品检定所。
低分子量肝素钠注射液，生产厂家：昆明积大制药有限公司，规格：0.4ml∶4250IUaXa，批号：100902。
化学药注射剂安全性检查法应用指导原则
化学药注射剂安全性检查法应用指导原则（第二次公示稿）本指导原则为化学药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。
化学药注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质、组胺物质、过敏反应等项。
根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目并进行适用性研究。
一、化学药品（包括抗生素、生化药品）安全性检查项目的设定1.静脉注射用注射剂静脉注射用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。
所用原料系动物来源或微生物发酵液提取物，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉注射用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。
所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时,组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉注射用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。
所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，应考虑设立降压物质或组胺物质检查项。
2.肌内注射用注射剂所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。
所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂，如缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。
临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项3.特殊途径的注射剂椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静脉用注射剂的要求，必要时应增加其它安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒性检查。
4. 注射剂辅料注射剂辅料使用面广，用量大，来源复杂，与药品的安全性直接相关。
在质量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，配合理化分析方法，设立必要的安全性检查项目。
药品注射剂质量标准中安全性检查的几点思考
药品注射剂质量标准中安全性检查的几点思考摘要：药品注射剂质量标准中设置的安全性检查项，是注射剂质量控制的重要组成部分，与药品临床使用安全性密切相关。
包括热原、异常毒性、细菌内毒素、降压物质、过敏性检查等。
本文对注射给药药品研发过程中安全性检查项的限度设置及应注意问题提出自己的几点看法，以便申请人更好规范该项工作。
一、异常毒性检查异常毒性检查是考察药品在生产过程中引入或药物降解等导致的毒性，主要和生产工艺水平有关，非考察药品本身毒性。
目前异常毒性检查法仅中国药典和英国药典有收载，美国、日本药典及日抗基均不收载。
异常毒性检查以受试动物死亡作为观察指标，其限值设置一般考虑该品的LD50和LD5，应低于该注射剂的正常毒性剂量（最低致死量），并应高于人临床剂量。
且限值设置应考虑实验室之间的差异、动物反应性的差异（如不同品系动物之间）和制剂的差异，根据正常毒性剂量变动范围确定异常毒性检查剂量的限值，申请人在申报时不宜简单照搬国内外同品种的限值，应根据产品自身情况来制订该检查项，如注射用头孢吡肟，在进行异常毒性检查时应注意控制注射速度，注射太快会导致动物死亡，申请人应把该品种注射速度纳入标准检查项中，否则不利于结果判断。
二、热原检查热原系指药品中含有的能引起体温升高的杂质，主要来源于革兰阴性菌的细菌内毒素。
热原检查以能直接反映产品致热物质在体内变化过程等直观、代表性好的优点而一直在新药研发过程中被广泛使用，是一种成熟方法，各国药典均有收载，尤其是一些药品因存在干扰因素而不能使用细菌内毒素检查时更适合采用热原检查。
热原检查剂量设置一般为人临床每公斤体重每小时最大剂量的3-5倍，注射给药体积不超过10ml/kg。
对大容量注射剂，应考虑供试品溶液的等渗、pH值等，必要时需进行调整。
如果供试品溶液浓度太低，给药体积需超过10ml/kg才能保证制剂安全性的，一般建议改用细菌内毒素方法。
三、细菌内毒素检查细菌内毒素与热原相关，内毒素是药品热原检查不合格的主要原因；在GMP条件下，药品生产的质量控制一般可以接受的观点是：无内毒素即无热原，控制内毒素就是控制热原，这也是药典普遍采用细菌内毒素检查法代替热原检查法的依据。
降压物质检查
否则应按上述次序继续注射一组四个剂量， 否则 并按相同方法分别比较两组内各对dS、dT：如dT 所致的反应值均不大于dS所致反应值的一半，即 认为供试品的降压物质检查符合规定。如dT所致 的反应值均大于dS所致反应值的一半，即认为供 试品的降压物质检查不符合规定。否则应另取动 物复试，如复试的品的降压物质检查 不符合规定。
降压物质检查法 是将组胺对照品（S）稀释液与供试品（T） 稀释液静脉注入麻醉猫体内，比较两者引起血压 下降程度，以判定供试品中所含降压物质的限度 是否符合规定的一种方法。 取对照品稀释液按动物体重每1kg注射组胺 0.1µg的剂量（dS），供试品溶液按规定的剂量 （dT）,按照下列次序注射一组4个剂量：dS、 dT、dT、dS。然后以第一与第三、第二与第四 剂量所致的反应分别比较：如dT所致的反应值 均不大于dS所致反应值的一半，即认为供试品 的降压物质检查符合规定。
汇报人： 汇报人：郭建华 2012.04.24
概念： 概念： 降压物质是指某些药品中含有可能导致降血压 的杂质，包括组胺、类组胺或其他导致血压降低的 物质。
以动物的脏器或组织为原料的生化药品或由微 生物发酵提取的抗生素产品易形成组胺。
不良反应（静脉注射）： 不良反应（静脉注射）： 面部潮红、脉搏加速、血压下降等
实验兔和猫在降压物质检查中的比较研究
第37卷第5期 2020年10月实验动物科学LABORATORY ANIMAL SCIENCEVol.37 No.5October 2020实验兔和猫在降压物质检查中的比较研究$黎家敏马佳丽杨春邓林马文静荣祖元(四川省食品药品检验检测院，成都6丨1731)通过比较实验兔和猫对组胺标准品的降压反应，探讨实验兔应用于药品降压物质检查的可行性。
方法取普通级的新西兰兔、日本大耳白兔、青紫蓝兔和猫各6只，雌雄各半，经戊巴比妥钠麻醉后通过静脉分别注射0.05~5.0叫/1^(实验兔）、0.05〜1.0网/1；8(猫）的组胺标准品溶液以及0.511^/1^和丨.0111以1^的生脉注 射液。
首先通过比较3种实验兔对组胺标准品降压反应的敏感性、重现性和血压稳定性等指标，再比较实验兔和猫对组胺灵敏度试验结果与《中国药典》要求的符合性及其对组胺标准品与生脉注射液降压反应的差异性。
结果3种实验兔对组胺标准品降压反应的敏感性和重现性均比较一致，品种间没有显著性差异，但在实验过程中 新西兰兔血压较为稳定且操作方便；与猫相比较，实验兔对组胺降压反应极不敏感，其降压反应值约为猫的1/8,且 其灵敏度试验结果不符合药典的要求，但对生脉注射液却和猫一样具有明显的降压反应，降压值约为猫2/3。
结论实验兔对组胺物质的降压反应不敏感，暂时无法用于降压物质检查，但对生脉注射液仍较敏感，说明组胺对动物的降压作用具有明显的动物种属选择性。
关键词：实验兔；猫；降压物质检査中图分类号：R-332 文献标识码：A文章编号：1006-6179(2020)05-000卜08D O I：10. 3969/j.issn. 1006-6179. 2020. 05. 001组胺、缓激肽一类的物质因具有血管扩张作用，在注人机体后易引起血压快速下降IU。
由动植物 或微生物发酵物提取的药品中可能混人使血管扩张而降低血压的活性物质（包括组胺、缓激肽等组胺类物质），中药中的复杂成分也含有大量降低血压的已知或未知物质，静脉微量注射该类物质即有急性降低血压作用，发生严重的心血管系统不良反应。
降压物质检查
否则应按上述次序继续注射一组四个剂量，
并按相同方法分别比较两组内各对dS、dT：如dT 所致的反应值均不大于dS所致反应值的一半，即 认为供试品的降压物质检查符合规定。如致 的反应值均大于dS所致反应值的一半，即认为供 试品的降压物质检查不符合规定。否则应另取动
物复试，如复试的结果仍有dT所致的反应值均大 于dS所致反应值，即认为供试品的降压物质检查 不符合规定。
取对照品稀释液按动物体重每1kg注射组胺 0.1μg的剂量（dS），供试品溶液按规定的剂量 （dT）,按照下列次序注射一组4个剂量：dS、 dT、dT、dS。然后以第一与第三、第二与第四 剂量所致的反应分别比较：如dT所致的反应值 均不大于dS所致反应值的一半，即认为供试品 的降压物质检查符合规定。
概念： 降压物质是指某些药品中含有可能导致降血压
的杂质，包括组胺、类组胺或其他导致血压降低的 物质。
以动物的脏器或组织为原料的生化药品或由微 生物发酵提取的抗生素产品易形成组胺。
不良反应（静脉注射）： 面部潮红、脉搏加速、血压下降等
降压物质检查法
是将组胺对照品（S）稀释液与供试品（T） 稀释液静脉注入麻醉猫体内，比较两者引起血压 下降程度，以判定供试品中所含降压物质的限度 是否符合规定的一种方法。
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药品降压物质检查
【摘要】目的：讨论药品降压物质检查。
方法：判定供试品中所含降压物质的限度是否符合规定。
结论：如dt所致的反应值均不大于ds所致反应值的一半，即认为供试品的降压物质检查符合规定。
【关键词】药品降压物质检查
本法系比较组胺对照品（s）与供试品（t）引起麻醉猫（或狗）血压下降的程度，以判定供试品中所含降压物质的限度是否符合规定。
1.仪器与材料
1.1仪器用具
1.1.1分析天平、动物天平、血压记录装置（记录仪或其他装置）。
1.1.2注射器（1ml，精度0.0lml）、吸管、移液管、容量瓶、安瓿、测量尺、三通开关、脱脂棉等实验用具。
1.1.3手术台、剪毛剪、手术剪、眼科镊、止血镊、手术刀、气管插管、动静脉夹及插管等手术用具。
1.2溶液配制
1.2.1 10%苯巴比妥钠溶液：称量苯巴比妥钠适量，加水配成10%溶液（必要时加热溶解）。
1.2.2 5%戊巴比妥钠溶液：称量戊巴比妥钠适量，加水配成5%溶液（必要时加热溶解）。
1.2.3 0.9%氯化钠溶液：称量氯化钠适量，加水配成0.9%溶液。
1.2.4 肝素钠溶液：称量肝素钠适量，乘以每毫克标示效价单位，得肝素总单位数，加生理盐水配成1000μm/ml溶液。
1.2.5 对照品溶液：取放置至室温的磷酸组胺对照品，精密称量磷酸组胺适量，将称量的毫克数乘以0.362，即换算出组胺的实际质量。
按组胺的实际质量加水，将组胺溶解配成1.0 mg/ml的对照品溶液，分装于安瓿中，熔封，置4～8℃保存。
如无沉淀析出。
可在3个月内使用。
实验当日，取出对照品溶液，放置至室温，精密称量对照品溶液适量，用生理盐水配成0.5μ/ml的稀释液。
1.2.6 供试品溶液：按《中国药典》正文规定的剂量，配成适当浓度的供试品溶液。
实验时，一般要求供试品溶液与对照品稀释液的注入体积相等。
2.实验动物
健康无伤、体重2kg以上的猫，或体重5kg以上的狗，雌雄均可，雌者无孕。
3.检定法
将动物称重，用适宜的麻醉剂腹腔注射麻醉动物。
动物麻醉后，仰卧固定于手术台上，沿颈部正中线切开，分离气管，并插气管插管，必要时可接人工呼吸机。
分离一侧颈动脉，用线结扎远心端，于近心端用动脉夹夹住，用l根棉线在此段血管下穿过，于靠近结扎端处剪l个小孔，并插入连接测压计的动脉套管，插管内充满适宜的抗凝剂溶液并用线结扎固定插管与动脉，以记录血压，也可用其他适当仪器记录血压。
应使插管和动脉处在自然状态下，避免使
动脉扭曲影响血压的测量。
分离一侧股静脉，将远心端用线结扎，近心端插入静脉插管并用线固定，同时注射适量肝素溶液抗凝。
试验中应注意保持动物体温。
全部手术完毕后，用0.9%氯化钠溶液加压，将测压计调节到与动物血压相当的高度，开启动脉夹，待血压稳定后，即可进行药液注射。
各次注射速度应相同，每次注射后立即注入0.5ml的氯化钠注射液，将药液全部冲入。
相邻两次注射的间隔时间应一定（3～5min），每次注射应在前一次反应恢复稳定以后进行。
取对照品稀释液按动物体重每1kg注射组胺0.1μg的剂量（ds），供试品溶液按正文中规定豹剂量（dt），照下列次序注射l 组4个剂量：ds、dt、dt、ds。
然后以第一与第三、第二与第四剂量所致的反应值分别进行比较。
4.结果判断
4.1如dt所致的反应值均不大于ds所致反应值的一半，即认为供试品的降压物质检查符合规定。
否则应按上述次序继续注射1组4个剂量，并按相同方法分别比较2组内各对ds、dt剂量所致的反应值。
4.2如dt所致的反应值均不大于ds所致的反应值，仍认为供试品的降压物质检查符合规定。
4.3如dt所致的反应值均大于ds所致的反应值，即认为供试品的降压物质检查不符合规定；否则应另取动物复试。
如复试的结果仍有dt所致的反应值大于ds所致的反应值，即认为供试品的降压
物质检查不符合规定。
5.注意事项
5.1在手术过程中，如发现动物呼吸不正常，可用镊子柄垫在气管底下，将其稍抬起，在甲状软骨下2 cm处切开气管，擦净气管内的黏液或血后，将气管套管向心插入，并用线扎紧，以防脱落，立即将套管与人工呼吸机连接，进行人工呼吸。
开始给气量应较小，逐渐加大，调节至适当，避免突然气量过大，使肺泡受损伤。
5.2全部手术完毕后，用0.9%氯化钠溶液加压。
在开启动脉前，先观察1～2min，看汞柱有无下降。
如汞柱下降，可能由于动脉在连接处下方有破裂，或传导系统连接不好，有漏气，应找出原因并排除后再打开动脉夹。
动脉夹打开后，应将动脉插管固定于合适位置，使动脉不致扭曲或拉长。
5.3股静脉插管一般选用靠近腹部即股三角处的一段静脉，此处分支较少。
参考文献
卫生部，国家中医药管理局，总后卫生部.抗菌药物临床应用指导原则[s].2004.。