马来酸氟伏沙明技术

F 3C
C
N CH 2CH 2CH 2CH 2OCH 3
O
CH 2CH 2NH 2
12
./
COOH
COOH
COOC 2H 5+
H 2NOH.HCl
KOH CH 3COOH C
O
NHOH O O +H 2NCH 2CH 2OH O NCH 2CH 2OH
PBr 3
O NCH 2CH 2Br 马来酸氟伏沙明技术
1．名称：马来酸氟伏沙明 Fluvoxamine maleate 异名：马来酸三氟戊肟胺，马来酸氟戊肟胺
化学名：(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮-O-(2-氨乙基)肟马来酸盐
(E)-5-Methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-pentanone-O-(2-aminoethyl)oxime maleate 2．化学结构：
C 15H 21F 3N 2O 2·0.5C 4H 4O 4 =376.41
CA 登录号：6387-89-9
3．性质：马来酸氟伏沙明为白色或类白色结晶性粉末，熔点120-121.5℃。

pH 3.0-5.0。

4．简介：马来酸氟伏沙明为一新型选择性５－羟色胺再摄取抑制剂。

用于治疗强迫症和抑郁症，具副作用小，疗效确切等特点。

该药1994年在欧洲上市，99年在日本上市，2001年经ＦＤＡ批准在美国上市，属化学药品四类新药。

5．合成路线
5.1 苯甲酰胲的制备：
苯甲酸乙酯 盐酸羟胺 苯甲酰胲
5．2．2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备：
邻苯二甲酸酐 乙醇胺 β-羟乙基邻苯二甲酸亚胺 β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺
CH3OH+O
+SOCl2ClCH2CH2CH2CH2OCH3 ClCH2CH2CH2CH2OCH3
F3C CN+
Mg
F3C C
O
CH2CH2CH2CH2OCH3 F3C C
NOCH2CH2NH2
CH2CH2CH2CH2OCH3
H2NOCH2CH2NH2.2HCl
COOH
COOH1
/
2
COOH
COOH O
N
O
ONH
O
NHOH
CH3ONa
H2NOCH2CH2NH2.2HCl
HCl
H2NNH2.H2O
C2H5OH
N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐5．3．1-氯-4-甲氧基丁烷的制备
甲醇四氢呋喃氯化亚砜 1-氯-4-甲氧基丁烷5．4．马来酸氟伏沙明的制备
对-三氟甲基苯甲腈1-氯-4-甲氧基丁烷 5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮
马来酸氟伏沙明
6．工艺过程：
6.1 苯甲酰胲的制备：
原料配比：
操作过程：
将KOH（90%）320g溶于甲醇700ml中备用。

将盐酸羟胺240g溶于甲醇1200ml中，冷却至5～10℃，滴加KOH溶液，温度维持在
10℃左右，加完后继续搅拌5分钟，然后加入苯甲酸乙酯240ml，抽滤，滤液室温（22～27℃）搅拌48小时后，点板基本无原料，抽滤，得到白色固体140g。

用650ml 1.25N乙酸加热溶解固体至澄清，然后冷却至10℃，析出大量白色固体，烘干约得100g固体，收率52%，熔点125～128℃。

注意事项：合成过程中盐酸羟胺没有全部溶解，便可加入KOH液，在反应过程中会逐渐溶解；点板展开剂用石油醚，
酸化后抽滤所得滤液放冰箱中仍有少量固体析出。

固体若带有红色，用其重量的4.5倍的乙酸乙酯重结晶。

6.2 β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺的制备
原料配比：
操作过程：
将邻苯二甲酸酐200g投到500ml三颈瓶中，搅拌下滴加乙醇胺81ml，升温至70℃，搅拌30分钟，将反应液冷至室温，抽滤，少量冰水洗涤，烘干后用热水重结晶。

取所得固体于500ml三颈瓶中，搅拌下滴加PBr3 81ml，加完后升温至80℃，搅拌20分钟，趁热将反应液倒入碎冰中，待冰溶解后抽滤，冰水洗，烘干得固体155g，收率44.9%。

熔点80～82℃。

注意事项：产物重结晶先用250ml醇加热溶解后先降温，再加入700ml水，析出白色固体。

6.3 N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺的制备
原料配比：
操作过程：
先将20.5g苯甲酰胲溶于439mlDMF中，再加入12.3g甲醇钠，然后加入β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺34.7g，室温搅拌约14小时，点板基本无原料，将反应液减压浓缩，加入260ml
0.1N NaOH溶液，并用800ml二氯甲烷分6次提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。

减压浓缩得粗品，用乙醇重结晶，得白色固体18g，收率43.4%，熔点173～175℃。

注意事项：减压浓缩反应需考虑温度，反应液80℃左右，时间不能过长，待出现浑浊即可停止。

6．4. 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备
原料配比：
操作过程：
将10g N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺与乙醇100ml加到反应瓶中，加热至回流后加入水合肼24ml，加热回流，约20分钟后出现浑浊，然后产生大量白色固体，回流16小时后，反应液冷却至室温，白色固体抽滤除去。

滤液浓缩至干后加入80ml 6N HCl，回流3小时，冷却至0～5℃，将苯甲酸过滤除去，滤液浓缩至干后，先用10ml甲醇溶解，过滤，滤液中加入120ml乙酸乙酯，析出白色固体，抽滤，如此反复6次，合并所得固体3.4g，收率70%，熔点177～181℃。

注意事项：6N HCl制备：100ml浓盐酸，加入到100ml水中。

6.5. 1-氯-4-甲氧基丁烷的制备
原料配比：
操作过程：
在500ml三颈瓶中加入无水甲醇和四氢呋喃，然后冷却至0℃，慢慢滴加SOCl2（控制温度不超过15℃），加完后，撤走冰盐浴，然后加热回流3小时，冷却至室温，转移至分液漏斗中，加乙酸乙酯100ml，加入NaHCO3饱和溶液，调pH至中性，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，用刺型分馏柱收集沸程为140～146.5℃的馏份，得66.9g，
收率43.7%。

注意事项：回流过程中颜色逐渐加深成棕黑色，温度近120℃。

6.6. 5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮的制备
原料配比：
操作过程：
将镁粉7.2g、无水四氢呋喃36ml，少许l2加到500ml三口瓶内，将1-氯-4-甲氧基丁烷溶于剩余的60ml无水四氢呋喃中，然后滴加约15ml入反应瓶中，加热使促发反应，然后滴加剩余的溶液。

滴毕，继续反应1小时，反应液变为黑色，大部分镁粉溶解。

随后冰水浴降温至2℃，慢慢滴加对-三氟甲基苯甲腈的四氢呋喃溶液（12g对-三氟甲基苯甲腈溶于48ml四氢呋喃），时间为2小时左右，加完后，继续反应半小时，然后将反应倒入含冰块的浓盐酸溶液（35ml）中，待镁粉溶解后将此溶液倒入分液漏斗中，分出有机层，水层再用CH2Cl2提取三次（每次100ml）分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸馏回收CH2Cl2，剩余液减压蒸馏，得11g白色固体，收率为60.4%。

注意事项：四氢呋喃先用分子筛处理，再用金属钠除去剩下的水分，多余的金属钠用无水乙醇或异丙醇处理，要切忌遇水。

反应中所需仪器均要烘干。

促发反应时，要小心冲液。

蒸馏过程中冷凝柱用热水回圈，避免产物在柱中凝固。

6．7.马来酸氟伏沙明的制备
原料配比：
操作过程：
将5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮、2-氨氧基-1-乙胺二盐酸酸、吡啶和乙醇加到三颈瓶中，回流18小时，将反应液浓缩，加200ml水稀释后，用20ml石油醚洗涤2次，加55ml 50%的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯提取3次，有机层再用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，再用甲苯30ml ×2夹带2次（带吡啶），蒸干甲苯后，加84ml乙醇和8.5g马来酸，加热使溶，蒸除乙醇。

用70ml乙酸乙酯重结晶，得23.2g白色固体，收率53.9%，熔点120～122℃。

注意事项：柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3：1），反应液的副产物点与原料点位移相近，副产物点带黄色，原料点无。

7．参考文献：
[1]US，1978，4085225
[2]于冰等，中国药物化学杂志，2004，14（2）：99
[3]陶克美等，中国医药工业杂志，2005，36（2）：65
[4]WO，1995，9522566
[5]EP，1981，30081
[6]J Med Chem 1971,14(11)1138.。