风湿病患者发生传统免疫抑制剂相关乙肝病毒再激活的认识

Journal of China-Jap a n Friendship Hospital ,2019 Oct ,Vol.33 ,No.5 中日友好医院学报 2019 年第 33 卷第 5 期
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风湿病患者发生传统免疫抑制剂相关乙肝病毒再激活的认识
何林蓉，葛勇鹏，李嗣钊，王国春，卢昕**本文通讯作者。

作者简介：何林蓉(1988-),女，住院医师，医学博士。

收稿日期:2019-03-18修回日期：2019-07-03
(中E)友好医院风湿免疫科，北京 100029)
中图分类号R512.62 文献标识码：A 文章编号:1001-0025(2019)05-0303-03
doi ： 10.3969/j.issn. 1001-0025.2019.05.012
我国是乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的髙流
行区，一般人群乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen ,
HBsAg)携带率为7.18%1'1,风湿病患者中有相当一部分同 时合并慢性HBV 感染，一项研究显示门诊类风湿关节炎
患者HBsAg 携带率高达11.2%叫目前没有完全清除HBV 的方法，慢性HBV 感染者及既往暴露者在接受免疫抑制 治疗后均有乙肝病毒再激活(hepatitis B reactivation ,HBR ) 的风险。

根据2015年中国慢性乙型肝炎防治指南，HBR 被定义为HBV DNA 升高MZIogmIU/ml ，或基线HBV DNA
阴性者由阴性转为阳性且M100IU/ml,缺乏基线HBV
DNA 者HBV DNAM20000IU/ml 。

慢性HBV 感染者在接受
免疫抑制治疗或肿瘤化疗的过程中HBR 发生率高达20%
~50%'» ,HBR 可发生在治疗的不同时段，短则2周内，长
则可到停药后1年，轻者无症状，重者出现急性肝功能衰
竭甚至死亡叫风湿病患者多需长期应用免疫抑制剂，HBR
是风湿科医生需要关注的问题。

1 HBR 的机制
HBV 感染后，即使HBsAg 已经被清除，HBV 基因组
仍可长期存在肝组织中。

在非活动HBV 感染者中，宿主通
过HBV 特异性T 细胞抑制病毒的复制眄B 细胞在抗原呈 递及病毒清除方面也有一定作用。

免疫抑制剂抑制宿主的 免疫反应，导致HBV 逃脱免疫控制，复制增加。

糖皮质激
素可结合至HBV 基因组中的糖皮质激素应答原件进而增 进HBV DNA 的复制，细胞毒性药物如环磷酰胺可损伤
DNA,激活DNA 修复，诱导早幼粒细胞白血病蛋白表达， 而此蛋白和HBV 的复制相关叫 细胞毒性T 细胞对HBV 的抑制作用部分需要通过TNF-a 介导，故而TNF-a 抑制
剂可能通过此途径促进病毒复制叫CD20单抗清除B 细
胞，影响抗原呈递及ThlfTh2平衡，可导致乙肝表面抗体
(hepatitis B surface antibody ,HBsAb )丢失及病毒复制增
加。

HBR 可分为3个阶段叫(1)病毒复制期。

免疫抑制治
疗开始后HBV DNA 复制增加，大量肝细胞被感染，这一 阶段通常没有明显的临床表现，转氨酶通常和基线没有变
化。

(2)肝细胞损伤期。

停药后甚至在治疗过程中，患者免 疫功能恢复，机体对HBV 的特性细胞免疫应答被HBV 复
制产生的外源性抗原肽激活，细胞毒性T 细胞增殖，介导 的免疫反应使得大量肝细胞破坏，临床导致肝炎、肝衰竭
甚至死亡。

(3)损伤修复期。

转氨酶及HBV DNA 下降，
HBV 血清标记物恢复到基线水平。

2 HBR 风险评估及流行病学
HBR 的风险取决于3个重要的因素：宿主、基线HBV 感染状态和免疫抑制治疗强度。

HBsAg 及HBV DNA 阳性
是HBR 的重要危险因素，HBsAg 阳性者风险是阴性者的
33倍,HBV DNA 阳性者风险是阴性者的9.35倍冏。

基线
HBsAb 滴度低、乙肝核心抗体(hepatitis B core antibody,
HBcAb)滴度高也是HBR 的危险因素叫而高滴度的HB- sAb 被认为具有保护作用㈣。

宿主免疫抑制治疗强度对
HBR 风险也有很大影响，应用利妥昔单抗及中大剂量糖 皮质激素者HBR 高危，应用TNF 及其他细胞因子抑制剂
者中危，而应用传统缓解病情抗风湿药(disease-modifying
antirheumatic drugs,DMARDs )者低危何。

近期的一项meta 分析显示，风湿病患者治疗过程中
HBR 的总体发生率为1.4%口，但目前尚无传统DMARDs 治疗下HBR 的具体流行病学数据。

一项研究回顾了 224
例应用传统DMARDs 的患者，其中192例既往HBV 暴露
(HBcAb 阳性,HBsAg 阴性，HBV DNA 阴性)，32例慢性 HBV 感染(HBsAg 阳性)，平均随访132月，10例(4.46%)
出现HBR 冋。

另一项真实世界的研究随访了 36例类风湿 关节炎合并慢性HBV 感染的患者，传统DMARDs 治疗中
36%出现HBR,其中2例单用来氟米特治疗,4例联合应
用甲氨喋吟及来氟米恃，回归分析显示来氟米特是HBR
的独立危险因素阿。

河北医科大学附属医院的研究观察了
115例应用来氟米特的类风湿关节炎患者，治疗过程中均 出现了转氨酶升高，慢性HBV 感染组17例中5例
(29.4%)出现HBV 再激活，包括1例肝衰竭死亡S 。

上述 研究提示，来氟米特可能是HBV 再激活的危险因素，但需
要更大规模的数据支持。

柳氮磺胺毗旋和硫酸径氯唾被认 为是HBV 感染者相对安全的选择，但也有发生HBR 的报
道阿。

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3HBV感染的筛查
2015年中国慢性乙型肝炎防治指南⑴推荐所有接受免疫抑制剂治疗的患者在起始治疗前常规筛査HBsAg、HBcAb和HBV DNA,亚太指南呵推荐筛查HBsAg、HB・cAb o美国FDA阴及ACR指南㈣同样推荐免疫抑制治疗前常规筛查HBV,然而临床实际情况并不令人满意。

Jonathan等㈣问卷调查了1000位ACR会员，应答的153人中高达28%在应用传统DMARDs前并未筛査HBV感染。

同样，我国一项问卷调查显示,30.5%的医生未对门诊类风湿关节炎患者进行HBV感染的血清学化验，15%仅通过询问乙肝病史进行筛査叫HBV感染者对自身感染的知晓率低，山东的调研显示仅35%的育龄妇女在筛查前知晓自身感染121),因此询问肝炎病史并不能取代血清学筛查。

随着生物制剂的广泛应用以及对其带来的感染风险的认识，应用生物制剂前筛查HBV感染已成为临床医生的共识，但也不应忽视传统DMARDs治疗过程中HBV再激活的风险，用药前注意筛査HBV感染。

4HBV感染者传统DMARDs的选择
2008年美国风湿病学会对于类风湿关节炎用药的推荐㈤中指出，慢性HBV感染者无论抗病毒与否均不推荐应用甲氨喋吟及来氟米特，柳氮磺胺毗喘可在抗病毒的基础上应用，硫酸規氯座是唯一被推荐可用于未抗病毒治疗患者的传统DMARD o2015年ACR更新的指南问中指出慢性乙型肝炎患者在抗病毒治疗的前提下应用免疫抑制治疗是安全的，既往HBV暴露者治疗等同于正常人，需定期监测病毒载量。

从指南变更可以看出对传统DMRADs的应用放宽，也就是说在抗病毒保驾的情况下可以应用甲氨喋吟或来氟米特。

和肿瘤化疗患者不同，风湿病患者多需长期维持免疫抑制治疗，这意味着一旦开始预防性抗病毒，可能需要终身用药。

5传统DMARDs治疗下预防性抗病毒的推荐
2005年中国慢性乙肝防治指南提出，对于因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和转氨酶正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定。

由于拉米夫定1年耐药率高达20%,2015年指南⑴进行了更新，建议选用强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦酯㈤。

同时提出对HBsAg阴性.HBcAb阳性者，若应用B细胞单克隆抗体需预防性抗病毒。

疗程方面，建议在加用免疫抑制剂前1周开始，停药后继续抗病毒至少6个月；若应用B细胞单克隆抗体，停药后继续治疗至少12个月。

上述中国指南的建议比较笼统，未结合具体情况进行危险分层，临床应用的时候不免会有很多疑问，例如单用硫酸轻氯座的非活动性HBsAg携带者是否也需要预防性抗病毒。

2015年美国胃肠学会发布了免疫抑制治疗者HBR 的预防指南冋,结合患者的HBV感染状态和免疫抑制治疗强度2方面进行危险分层。

高危组推荐预防性抗病毒，中危组推荐预防优于定期监测，但可结合患者意愿及经济水平选择，低危组不推荐预防性抗病毒。

值得注意的是，高危组包括HBsAg阳性、经中等量(10~20mg泼尼松)或大剂量激素治疗>4周的患者，大部分伴内脏受累的结缔组织病患者激素用法及疗程均符合高危组。

低危组包括:①表面抗原阳性、接受传统免疫抑制剂治疗(硫醴瞟吟、甲氨喋吟)；②任何剂量激素V1周；③HBsAg(-)/HBcAb(+)、经低剂量激素治疗>4周(<10mg泼尼松)。

低危组建议至少每3个月监测肝功能和HBV DNA载量。

根据美国胃肠学会的指南，大部分单用传统DMARDs治疗的类风湿关节炎患者均属于低危组，除非本身的乙型肝炎活动需要治疗，均不推荐预防性抗病毒。

2017年意大利风湿及感染学会发布了类风湿关节炎患者HBV感染的管理指南网,推荐非活动性HBV携带者在免疫抑制剂(包括甲氨喋吟、来氟米特)治疗前首选拉米夫定预防性抗病毒，如果基线HBV DNA>500IU/ml,应考虑应用恩替卡韦或替诺福韦酯。

预防性用药应在免疫抑制治疗前4周前开始，持续到停药后12个月。

既往HBV暴露者仅在应用利妥昔单抗时预防性抗病毒，而其他生物制剂不推荐预防性用药。

意大利指南总体原则上和中国指南的推荐相似，药物的选择和疗程略有差别，相较于美国胃肠学会指南预防性抗病毒的指征更宽。

根据中国及意大利指南，应用甲氨喋吟或来氟米特的非活动性HBV携带者需要预防性抗病毒，而根据美国胃肠学会指南则不必。

2018年印度也发布了免疫抑制人群HBV感染的管理指南何，对风湿病患者生物制剂治疗前后HBV感染的管理做了推荐，但很遗憾针对传统DMARDs治疗的情况没有具体建议。

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