风湿病患者发生传统免疫抑制剂相关乙肝病毒再激活的认识

Journal of China-Jap a n Friendship Hospital ,2019 Oct ,Vol.33 ,No.5 中日友好医院学报 2019 年第 33 卷第 5 期

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风湿病患者发生传统免疫抑制剂相关乙肝病毒再激活的认识

何林蓉，葛勇鹏，李嗣钊，王国春，卢昕**本文通讯作者。

作者简介：何林蓉(1988-),女，住院医师，医学博士。收稿日期:2019-03-18修回日期：2019-07-03

(中E)友好医院风湿免疫科，北京 100029)

中图分类号R512.62 文献标识码：A 文章编号:1001-0025(2019)05-0303-03

doi ： 10.3969/j.issn. 1001-0025.2019.05.012

我国是乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的髙流

行区，一般人群乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen ,

HBsAg)携带率为7.18%1'1,风湿病患者中有相当一部分同 时合并慢性HBV 感染，一项研究显示门诊类风湿关节炎

患者HBsAg 携带率高达11.2%叫目前没有完全清除HBV 的方法，慢性HBV 感染者及既往暴露者在接受免疫抑制 治疗后均有乙肝病毒再激活(hepatitis B reactivation ,HBR ) 的风险。根据2015年中国慢性乙型肝炎防治指南，HBR 被定义为HBV DNA 升高MZIogmIU/ml ，或基线HBV DNA

阴性者由阴性转为阳性且M100IU/ml,缺乏基线HBV

DNA 者HBV DNAM20000IU/ml 。慢性HBV 感染者在接受

免疫抑制治疗或肿瘤化疗的过程中HBR 发生率高达20%

~50%'» ,HBR 可发生在治疗的不同时段，短则2周内，长

则可到停药后1年，轻者无症状，重者出现急性肝功能衰

竭甚至死亡叫风湿病患者多需长期应用免疫抑制剂，HBR

是风湿科医生需要关注的问题。

1 HBR 的机制

HBV 感染后，即使HBsAg 已经被清除，HBV 基因组

仍可长期存在肝组织中。在非活动HBV 感染者中，宿主通

过HBV 特异性T 细胞抑制病毒的复制眄B 细胞在抗原呈 递及病毒清除方面也有一定作用。免疫抑制剂抑制宿主的 免疫反应，导致HBV 逃脱免疫控制，复制增加。糖皮质激

素可结合至HBV 基因组中的糖皮质激素应答原件进而增 进HBV DNA 的复制，细胞毒性药物如环磷酰胺可损伤

DNA,激活DNA 修复，诱导早幼粒细胞白血病蛋白表达， 而此蛋白和HBV 的复制相关叫 细胞毒性T 细胞对HBV 的抑制作用部分需要通过TNF-a 介导，故而TNF-a 抑制

剂可能通过此途径促进病毒复制叫CD20单抗清除B 细

胞，影响抗原呈递及ThlfTh2平衡，可导致乙肝表面抗体

(hepatitis B surface antibody ,HBsAb )丢失及病毒复制增

加。

HBR 可分为3个阶段叫(1)病毒复制期。免疫抑制治

疗开始后HBV DNA 复制增加，大量肝细胞被感染，这一 阶段通常没有明显的临床表现，转氨酶通常和基线没有变

化。(2)肝细胞损伤期。停药后甚至在治疗过程中，患者免 疫功能恢复，机体对HBV 的特性细胞免疫应答被HBV 复

制产生的外源性抗原肽激活，细胞毒性T 细胞增殖，介导 的免疫反应使得大量肝细胞破坏，临床导致肝炎、肝衰竭

甚至死亡。(3)损伤修复期。转氨酶及HBV DNA 下降，

HBV 血清标记物恢复到基线水平。

2 HBR 风险评估及流行病学

HBR 的风险取决于3个重要的因素：宿主、基线HBV 感染状态和免疫抑制治疗强度。HBsAg 及HBV DNA 阳性

是HBR 的重要危险因素，HBsAg 阳性者风险是阴性者的

33倍,HBV DNA 阳性者风险是阴性者的9.35倍冏。基线

HBsAb 滴度低、乙肝核心抗体(hepatitis B core antibody,

HBcAb)滴度高也是HBR 的危险因素叫而高滴度的HB- sAb 被认为具有保护作用㈣。宿主免疫抑制治疗强度对

HBR 风险也有很大影响，应用利妥昔单抗及中大剂量糖 皮质激素者HBR 高危，应用TNF 及其他细胞因子抑制剂

者中危，而应用传统缓解病情抗风湿药(disease-modifying

antirheumatic drugs,DMARDs )者低危何。

近期的一项meta 分析显示，风湿病患者治疗过程中

HBR 的总体发生率为1.4%口，但目前尚无传统DMARDs 治疗下HBR 的具体流行病学数据。一项研究回顾了 224

例应用传统DMARDs 的患者，其中192例既往HBV 暴露

(HBcAb 阳性,HBsAg 阴性，HBV DNA 阴性)，32例慢性 HBV 感染(HBsAg 阳性)，平均随访132月，10例(4.46%)

出现HBR 冋。另一项真实世界的研究随访了 36例类风湿 关节炎合并慢性HBV 感染的患者，传统DMARDs 治疗中

36%出现HBR,其中2例单用来氟米特治疗,4例联合应

用甲氨喋吟及来氟米恃，回归分析显示来氟米特是HBR

的独立危险因素阿。河北医科大学附属医院的研究观察了

115例应用来氟米特的类风湿关节炎患者，治疗过程中均 出现了转氨酶升高，慢性HBV 感染组17例中5例

(29.4%)出现HBV 再激活，包括1例肝衰竭死亡S 。上述 研究提示，来氟米特可能是HBV 再激活的危险因素，但需

要更大规模的数据支持。柳氮磺胺毗旋和硫酸径氯唾被认 为是HBV 感染者相对安全的选择，但也有发生HBR 的报

道阿

。