直接酯化法合成盐酸普鲁卡因
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本实验的选题及完成阶段中 , 受到张清德 、綦聚 鳌二位教授的大力帮助及指导 , 在此表示衷心的感 谢。
4 参考文献
1 Levy Joseph ,Walker William. Esterification of a benzoic acid wit h a tert - amino alcohol US3660411 CA 77 :48063q
1. 3 反应式
C2 H5
O2 N
COO H
HOCH2CH2N C2 H5
二甲苯
C2 H5
H+
O2 N
COOCH2 CH2N
Fe
C2 H5
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
6 倪宗瓒主编. 医学统计学 ,北京 :人民卫生出版社 ,1990 7 王福彦. 数量化理论在医学科研中的应用 , 中国卫生统
计 ,1989 , 6 (2) :53～54 (1997 - 07 - 05 收稿)
直接酯化法合成盐酸普鲁卡因
吴冬梅 霍彩霞 高乌恩 杨树平 (内蒙古医学院药学系药物化学教研室)
盐酸普鲁卡因的合成涉及气体反应 , 减压蒸馏 , 酯化反应 ,油水分离 ,还原 ,成盐等多步反应 , 其中 , 直接影响产率的是酯化反应一步 , 此步耗时长 ,收率 低 ,为了解决以上缺点 , 我们对其进行了一系列的改 进工作 , 以提高实验教学效果 。
1 实验部分
1. 1 实验材料 所用试剂对硝基苯甲酸 、二甲苯 、二 乙胺 、氯乙醇及几种酸均为分析纯 。 1. 2 方 法 在附有搅棒 、温度计 、分水器及冷凝器 的 500 ml 三颈瓶中 , 投入对硝基苯甲酸 1712 g , 二 甲苯 108 ml , 开动搅拌 , 加入二乙胺基乙醇 14 ml , 用加热套维持内温 138～140 ℃回流带水 6 h 后 , 放 出二甲苯至原体积的 1/ 3 , 撤去加热套 , 放置过夜 , 析出固体 , 抽滤 , 固体以 3 %盐酸 180 ml 溶解 , 过
随酯化时间的延长 , 盐酸普鲁卡因的收率也逐 渐增加 。以 HCOOH 作催化剂 2 h 的收率相当于无 催化剂时 6 h 的收率 。所以 , 使用 HCOOH 作催化 剂 , 可提高收率 , 同时缩短反应时间 。
根据实验结果 , 我们建议学生以后作盐酸普鲁 卡因 合 成 实 验 时 , 在 合 成 硝 基 卡 因 一 步 时 , 以 HCOOH 作催化剂 , 反应 3～4 h 为宜 。
有些情况下 , 因研究目的需要 , 要对资料的性 质作相应转换如计数资料向计量转换[7 ] 。
6 参考文献
1 陈阿梅 , 阎文瑛 , 李 莉. 布鲁氏菌病人的淋巴细胞染 色体银染核仁组织区 (Ag - NORs) 的研究. 内蒙古医学 院学报 ,1996 , 18 (2) :71
2 陈彦俊 ,刘殿琴 ,张 洁等. 重复癌 15 例. 内蒙古医学院 学报 ,1996 , 18 (1) :55
3 李建瑞 ,李超美 ,孙学威等. 正常及不同病变喉组织中凝 集素受体的分布. 内蒙古医学院学报 ,1996 , 18 (2) :78
4 苏晓玫 ,艾育德 ,陈建华等. 高度近视眼光应力恢复时间 的测定 , 内蒙古医学院学报 ,1996 ,18 (1) :40
5 金丕焕主编. 医用统计方法 ,上海 : 上海医科大学出版 社 ,1993
用直接酯化法合成盐酸普鲁卡因[4 ] , 其优点是 , 酯化反应生成的硝基卡因与对硝基苯甲酸易分离 , 未反应的对硝基苯甲酸和二甲苯均可回收 , 原料浪 费小 。还原后产物与铁泥易分离 , 操作简单 , 对试 剂和实验设备要求不高 , 较适合实验室合成 。
用直接酯化法合成盐酸普鲁卡因 ,在酯化反应中 加入 H2 SO4 、H3 PO4 、HCOOH、CH3COOH 等酸 , 都能 不同程度地增加收率 。而用甲酸作催化剂 , 二甲苯 带水量及普鲁卡因收率都较其它几种酸高 , 所以硝 基卡因合成一步应首选 HCOOH 作催化剂 。
·54 ·
A cta A cad Med Nei Mongol Dec. 1997 V ol . 19 No. 4
H2 N H2 N
C2 H5 HCl
COOCH2 CH2 N
C2 H5
C2 H5
COOCH2 CH2 N
·HCl
C2 H5
2 结 果
2. 1 酯化反应 利用直接酯化法合成盐酸普鲁卡因 时 , 影响产率的是酯化反应一步 , 原实验无催化剂 , 反应收率低 , 仅为 2312 %。国外曾利用催化酯化反 应[1 ] , 将酸载于陶土上进行催化[2 ] 。我们根据现有 的实验条件 , 采用直接加酸法进行摸索 , 所选催化 剂分别为 H2 SO4 , H3 PO4 , HCOOH 和 CH3 COOH , 并 用原实验方法作对照 , 进行酯化反应 6 h , 其二甲苯 带水量及还原后得到的普鲁卡因的收率见表 1 。
表 1 不同催化剂所得的普鲁卡因收率
催化剂
二甲苯带水量 (ml) 普鲁卡因收率 ( %)
H2SO4
016
3314
H3 PO 4
015
3510
HCOO H
019
5616
CH3COO H
017
对照 3
013
3010 2313
wk.baidu.com
3 不加催化剂
由表 1 可看出 , 用酸作催化剂 , 二甲苯带水量增 加 , 收率提高 。特别是用甲酸作催化剂 , 二甲苯带 水量最大 , 收率高达 5616 % , 较对照组提高一倍多 。 2. 2 成酯时间 原酯化反应需回流带水 6 h , 反应 时间长 ,影响了教学工作的正常进行 , 因此 , 在提高 收率的同时 , 我们进一步对收率与反应时间的关系 进行摸索 。用甲酸作催化剂 , 选择不同的时间进行 酯化 , 观察二甲苯带水量及普鲁卡因收率 , 结果见 表 2。
4 胡安身 , 秦定英 , 张金堂等. 盐酸普鲁卡因国内外合成 工艺概述 , 医药工业 ,1982 , (2) :34 (1996 - 11 - 05 收稿)
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
滤 , 滤液用 20 %氢氧化钠调至 p H 4 搅拌下于 25 ℃ 分次加入活化铁粉 , 于 40～ 50 ℃保温反应 2 h , 抽 滤 , 滤液以 10 %盐酸酸化至 p H 5 , 以 10 %硫化钠调 至 p H 8 , 抽滤 , 以 10 %盐酸酸化至 p H 6 , 50～60 ℃ 保温 10 min , 抽滤 , 保持 10 ℃以下 , 以 20 %氢氧化 钠碱化至普鲁卡因完全析出为止 , 抽滤 , 压干 , 称 重。
2 Robin Michael , Schulte Sheldon R. Catalytically reacting a benzoic acid wit h an amino alcohol. US3758547 CA 79 : 126101h
3 李贞樟. 盐酸普鲁卡因合成路线改变 , 化学世界 ,1962 , 32 (2) :72～74
内蒙古医学院学报 1997 年 12 月 第 19 卷 第 4 期
·53 ·
可用组内分组的卡方检验 , 卡方值分割法 , 分表理 论数合并法 , 加权卡方检验法等 。计量资料的比较 可用协方差分析 。遇到这类情况可参考有关书籍的 计算公式[5 ,6 ] 。
资料的统计处理并非是研究工作的最终目的 , 而是通过统计学分析为研究结论提供依据或线索 。 因此对资料作统计分析后 , 要正确把握统计学术语 , 对结论作科学的分析与解释 。拒绝检验假设 ,习惯上 称有显著性 , 不应误解为差别很大或在医学上有很 显著的价值 , 统计学亦不能回答比较样本的总体一 定相等或一定不等 , 因为统计推断是以一定的概率 界值为依据 , 说明来自同一总体可能性的大小 。应 用统计学分析的目的是通过研究样本推断总体 , 如 果研究结论不能适当外延 , 则该项研究毫无意义 。 对这一问题概念模糊者颇多 , 在论文写作中应注意 。
表 2 成酯时间与收率
时间 (h) 二甲苯带水量 (ml) 普鲁卡因收率 ( %)
2h
014
2515
4h
017
3415
6h
019
5615
由表 2 看出 , 成酯这一步 , 随反应时间的加长 , 收率也随之提高 。
3 讨 论
盐酸普鲁卡因的合成方法有多种[3 ] , 但由于存 在不少缺点而未采用 。其中 , 酰氯化法使用氯化亚 砜 , 腐蚀性太强 , 有毒性 。氯代乙酯法对试剂要求 高 , 需高压下进行 。而苯佐卡因法产物与杂质不易 分离 , 故都不适合实验室制备 。
4 参考文献
1 Levy Joseph ,Walker William. Esterification of a benzoic acid wit h a tert - amino alcohol US3660411 CA 77 :48063q
1. 3 反应式
C2 H5
O2 N
COO H
HOCH2CH2N C2 H5
二甲苯
C2 H5
H+
O2 N
COOCH2 CH2N
Fe
C2 H5
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
6 倪宗瓒主编. 医学统计学 ,北京 :人民卫生出版社 ,1990 7 王福彦. 数量化理论在医学科研中的应用 , 中国卫生统
计 ,1989 , 6 (2) :53～54 (1997 - 07 - 05 收稿)
直接酯化法合成盐酸普鲁卡因
吴冬梅 霍彩霞 高乌恩 杨树平 (内蒙古医学院药学系药物化学教研室)
盐酸普鲁卡因的合成涉及气体反应 , 减压蒸馏 , 酯化反应 ,油水分离 ,还原 ,成盐等多步反应 , 其中 , 直接影响产率的是酯化反应一步 , 此步耗时长 ,收率 低 ,为了解决以上缺点 , 我们对其进行了一系列的改 进工作 , 以提高实验教学效果 。
1 实验部分
1. 1 实验材料 所用试剂对硝基苯甲酸 、二甲苯 、二 乙胺 、氯乙醇及几种酸均为分析纯 。 1. 2 方 法 在附有搅棒 、温度计 、分水器及冷凝器 的 500 ml 三颈瓶中 , 投入对硝基苯甲酸 1712 g , 二 甲苯 108 ml , 开动搅拌 , 加入二乙胺基乙醇 14 ml , 用加热套维持内温 138～140 ℃回流带水 6 h 后 , 放 出二甲苯至原体积的 1/ 3 , 撤去加热套 , 放置过夜 , 析出固体 , 抽滤 , 固体以 3 %盐酸 180 ml 溶解 , 过
随酯化时间的延长 , 盐酸普鲁卡因的收率也逐 渐增加 。以 HCOOH 作催化剂 2 h 的收率相当于无 催化剂时 6 h 的收率 。所以 , 使用 HCOOH 作催化 剂 , 可提高收率 , 同时缩短反应时间 。
根据实验结果 , 我们建议学生以后作盐酸普鲁 卡因 合 成 实 验 时 , 在 合 成 硝 基 卡 因 一 步 时 , 以 HCOOH 作催化剂 , 反应 3～4 h 为宜 。
有些情况下 , 因研究目的需要 , 要对资料的性 质作相应转换如计数资料向计量转换[7 ] 。
6 参考文献
1 陈阿梅 , 阎文瑛 , 李 莉. 布鲁氏菌病人的淋巴细胞染 色体银染核仁组织区 (Ag - NORs) 的研究. 内蒙古医学 院学报 ,1996 , 18 (2) :71
2 陈彦俊 ,刘殿琴 ,张 洁等. 重复癌 15 例. 内蒙古医学院 学报 ,1996 , 18 (1) :55
3 李建瑞 ,李超美 ,孙学威等. 正常及不同病变喉组织中凝 集素受体的分布. 内蒙古医学院学报 ,1996 , 18 (2) :78
4 苏晓玫 ,艾育德 ,陈建华等. 高度近视眼光应力恢复时间 的测定 , 内蒙古医学院学报 ,1996 ,18 (1) :40
5 金丕焕主编. 医用统计方法 ,上海 : 上海医科大学出版 社 ,1993
用直接酯化法合成盐酸普鲁卡因[4 ] , 其优点是 , 酯化反应生成的硝基卡因与对硝基苯甲酸易分离 , 未反应的对硝基苯甲酸和二甲苯均可回收 , 原料浪 费小 。还原后产物与铁泥易分离 , 操作简单 , 对试 剂和实验设备要求不高 , 较适合实验室合成 。
用直接酯化法合成盐酸普鲁卡因 ,在酯化反应中 加入 H2 SO4 、H3 PO4 、HCOOH、CH3COOH 等酸 , 都能 不同程度地增加收率 。而用甲酸作催化剂 , 二甲苯 带水量及普鲁卡因收率都较其它几种酸高 , 所以硝 基卡因合成一步应首选 HCOOH 作催化剂 。
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A cta A cad Med Nei Mongol Dec. 1997 V ol . 19 No. 4
H2 N H2 N
C2 H5 HCl
COOCH2 CH2 N
C2 H5
C2 H5
COOCH2 CH2 N
·HCl
C2 H5
2 结 果
2. 1 酯化反应 利用直接酯化法合成盐酸普鲁卡因 时 , 影响产率的是酯化反应一步 , 原实验无催化剂 , 反应收率低 , 仅为 2312 %。国外曾利用催化酯化反 应[1 ] , 将酸载于陶土上进行催化[2 ] 。我们根据现有 的实验条件 , 采用直接加酸法进行摸索 , 所选催化 剂分别为 H2 SO4 , H3 PO4 , HCOOH 和 CH3 COOH , 并 用原实验方法作对照 , 进行酯化反应 6 h , 其二甲苯 带水量及还原后得到的普鲁卡因的收率见表 1 。
表 1 不同催化剂所得的普鲁卡因收率
催化剂
二甲苯带水量 (ml) 普鲁卡因收率 ( %)
H2SO4
016
3314
H3 PO 4
015
3510
HCOO H
019
5616
CH3COO H
017
对照 3
013
3010 2313
wk.baidu.com
3 不加催化剂
由表 1 可看出 , 用酸作催化剂 , 二甲苯带水量增 加 , 收率提高 。特别是用甲酸作催化剂 , 二甲苯带 水量最大 , 收率高达 5616 % , 较对照组提高一倍多 。 2. 2 成酯时间 原酯化反应需回流带水 6 h , 反应 时间长 ,影响了教学工作的正常进行 , 因此 , 在提高 收率的同时 , 我们进一步对收率与反应时间的关系 进行摸索 。用甲酸作催化剂 , 选择不同的时间进行 酯化 , 观察二甲苯带水量及普鲁卡因收率 , 结果见 表 2。
4 胡安身 , 秦定英 , 张金堂等. 盐酸普鲁卡因国内外合成 工艺概述 , 医药工业 ,1982 , (2) :34 (1996 - 11 - 05 收稿)
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
滤 , 滤液用 20 %氢氧化钠调至 p H 4 搅拌下于 25 ℃ 分次加入活化铁粉 , 于 40～ 50 ℃保温反应 2 h , 抽 滤 , 滤液以 10 %盐酸酸化至 p H 5 , 以 10 %硫化钠调 至 p H 8 , 抽滤 , 以 10 %盐酸酸化至 p H 6 , 50～60 ℃ 保温 10 min , 抽滤 , 保持 10 ℃以下 , 以 20 %氢氧化 钠碱化至普鲁卡因完全析出为止 , 抽滤 , 压干 , 称 重。
2 Robin Michael , Schulte Sheldon R. Catalytically reacting a benzoic acid wit h an amino alcohol. US3758547 CA 79 : 126101h
3 李贞樟. 盐酸普鲁卡因合成路线改变 , 化学世界 ,1962 , 32 (2) :72～74
内蒙古医学院学报 1997 年 12 月 第 19 卷 第 4 期
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可用组内分组的卡方检验 , 卡方值分割法 , 分表理 论数合并法 , 加权卡方检验法等 。计量资料的比较 可用协方差分析 。遇到这类情况可参考有关书籍的 计算公式[5 ,6 ] 。
资料的统计处理并非是研究工作的最终目的 , 而是通过统计学分析为研究结论提供依据或线索 。 因此对资料作统计分析后 , 要正确把握统计学术语 , 对结论作科学的分析与解释 。拒绝检验假设 ,习惯上 称有显著性 , 不应误解为差别很大或在医学上有很 显著的价值 , 统计学亦不能回答比较样本的总体一 定相等或一定不等 , 因为统计推断是以一定的概率 界值为依据 , 说明来自同一总体可能性的大小 。应 用统计学分析的目的是通过研究样本推断总体 , 如 果研究结论不能适当外延 , 则该项研究毫无意义 。 对这一问题概念模糊者颇多 , 在论文写作中应注意 。
表 2 成酯时间与收率
时间 (h) 二甲苯带水量 (ml) 普鲁卡因收率 ( %)
2h
014
2515
4h
017
3415
6h
019
5615
由表 2 看出 , 成酯这一步 , 随反应时间的加长 , 收率也随之提高 。
3 讨 论
盐酸普鲁卡因的合成方法有多种[3 ] , 但由于存 在不少缺点而未采用 。其中 , 酰氯化法使用氯化亚 砜 , 腐蚀性太强 , 有毒性 。氯代乙酯法对试剂要求 高 , 需高压下进行 。而苯佐卡因法产物与杂质不易 分离 , 故都不适合实验室制备 。