药物设计学(酶抑制剂含实例)
合集下载
南开19春学期(1709、1803、1809、1903)《药物设计学》在线作业-1答案
南开19春学期（1709、1803、1809、1903）《药物设计学》在线作业-1
2、E
3、E
4、C
一、单选题共25题，50分
1、哪种信号分子的受体属于细胞膜离子通道受体？
A趋化因子
B乙酰胆碱
C5-羟色胺
D胰岛素
【答案】本题选择：B
2、下列特征中，与已上市的6个蛋白酶抑制剂不符的是：
AHIV天冬氨酰蛋白酶(aspartyl protease)抑制剂
B过渡态类似物
C类肽类似物
D非共价结合的酶抑制剂
E共价结合的酶抑制剂
【答案】本题选择：E
3、下列抗病毒药物中，哪种属于无环核苷磷酸酯类化合物？
A泛昔洛韦
B喷昔洛韦
C更昔洛韦
D阿昔洛韦
E西多福韦
【答案】本题选择：E
4、氨苄西林口服生物利用度查，克服此缺点的主要方法有：
A侧链氨基酯化
B芳环引入疏水性基团
C2-位羧基酯化
D芳环引入亲脂性基团
E上述方法均可
【答案】本题选择：C
5、根据Lipinski规则，可旋转键的个数应为：
A小于5
B小于10
C小于15
D大于15
E大于10
【答案】本题选择：B
6、下列哪种氨基酸衍生物是脯氨酸类似物？
A二氢吲哚-2-羧酸
B2-哌啶羧酸
C二苯基甲酸
D二丙基甘氨酸
Ealpha-氨基异丁酸
【答案】本题选择：B。
药物设计原理和方法
– 贝诺酯 – 烟酸肌醇
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
《药物设计学》-试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用
南开大学现代远程教育学院考试卷2019年度春季学期期末(2020.2) 《药物设计学》主讲教师：李月明一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。
1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。
3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。
4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。
5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。
7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。
8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。
9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。
10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。
11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。
12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。
15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。
16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。
17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。
18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。
06 第六章 以酶为靶点的药物设计
将(3)代入(1) 得
V＝─KK─3m[─E+─t][[SS]]
(4)
当底物浓度很高，将酶的活性中心全部饱和时，
即[Et]＝[ES]，反应达最大速度
Vmax＝K3[ES]＝K3[Et]
(5)
将(5)代入(4)得米氏方程式：V＝─V─m─a─x[S] Km + [S]
❖ Km值的推导
当反应速度为最大反应速度一半时
第六章 以酶为靶点的药物设计
第一节 酶的基础知识 第二节 酶抑制剂 第三节 几种酶抑制剂的设计与应用
第一节 酶的基础知识
第一节 酶的基础知识
一、酶的基本定义与分类 二、酶促反应动力学特征 三、酶的激活与抑制
一、酶的基本定义与分类
1. 酶的概念
酶是生物体内进行新陈代谢不可缺少的
受多种因素调节控制的具有催化能力的生物 催化剂。
0
[E]
当[S]>>[E]时，Vmax = k3 [E]
酶浓度对反应速度的影响
4. 温度对反应速度的影响
双重影响
温度升高，酶促反应速度 升高；由于酶的本质是蛋白质， 温度升高，可引起酶的变性，从 而反应速度降低 。
酶 2.0
活 性 1.5
1.0
最适温度 (optimum temperature)：
➢ 在反应前后没有质和量的变化； ➢ 只能催化热力学允许的化学反应； ➢ 只能加速可逆反应的进程，而不改变
反应的平衡点。
根据酶对其底物结构选择的严格程度不同， 酶的特异性可大致分为以下3种类型：
绝对特异性(absolute specificity)：只能作用 于特定结构的底物，进行一种专一的反应，生 成一种特定结构的产物 。
最新奥鹏南开大学20秋学期《药物设计学》在线作业-参考答案
【答案】：B|C
28.有关甲氨蝶呤的描述，正确的是：
【选项】：
A叶酸的抑制剂
B二氢叶酸还原酶抑制剂
C结构中含有谷氨酸部分
D属于抗代谢药物
E影响辅酶Q的生成
【答案】：A|B|C|D
29. NRTIs的结构特点是分子中含有碱基和类似五元环糖的结构，构效关系为：
【选项】：
A五元糖环没有3'-位羟基
B 2'-位羟基是必需的
南开大学
南开奥鹏远程教育
南开大学20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
参考答案
试读一页
20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
1.下列抗病毒药物中，哪种属于碳环核苷类似物？
【选项】：
A神经递质类
B氨基酸类
C内分泌激素类
D局部化学介导因子
D甘氨酸
E丙氨酸
【答案】：C
17.下列药物中，哪种药物在临床上哟关于治疗疱疹病毒感染？
【选项】：
A拉米夫定
B吉西他滨
C阿昔洛韦
D去羟肌苷
E阿巴卡韦
【答案】：C
18.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为几类？
【选项】：
A 3类
B 4类
C 4类
D 6类
E 2类
【答案】：B
19.哪种信号分子的受体属于细胞膜离子通道受体？
【选项】：
A阿巴卡韦
B拉米夫定
C西多福韦
D去羟肌苷
E阿昔洛韦
【答案】：A
2.不属于抗肿瘤药物作用靶点的是：
【选项】：
28.有关甲氨蝶呤的描述，正确的是：
【选项】：
A叶酸的抑制剂
B二氢叶酸还原酶抑制剂
C结构中含有谷氨酸部分
D属于抗代谢药物
E影响辅酶Q的生成
【答案】：A|B|C|D
29. NRTIs的结构特点是分子中含有碱基和类似五元环糖的结构，构效关系为：
【选项】：
A五元糖环没有3'-位羟基
B 2'-位羟基是必需的
南开大学
南开奥鹏远程教育
南开大学20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
参考答案
试读一页
20秋学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009）《药物设计学》在线作业
1.下列抗病毒药物中，哪种属于碳环核苷类似物？
【选项】：
A神经递质类
B氨基酸类
C内分泌激素类
D局部化学介导因子
D甘氨酸
E丙氨酸
【答案】：C
17.下列药物中，哪种药物在临床上哟关于治疗疱疹病毒感染？
【选项】：
A拉米夫定
B吉西他滨
C阿昔洛韦
D去羟肌苷
E阿巴卡韦
【答案】：C
18.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为几类？
【选项】：
A 3类
B 4类
C 4类
D 6类
E 2类
【答案】：B
19.哪种信号分子的受体属于细胞膜离子通道受体？
【选项】：
A阿巴卡韦
B拉米夫定
C西多福韦
D去羟肌苷
E阿昔洛韦
【答案】：A
2.不属于抗肿瘤药物作用靶点的是：
【选项】：
药物设计-第五章-案例分析
• 通过肽底物的酶活性检定法进行药理筛选，结果表明 haloperidol（11-61）有抑制HIV-1蛋白酶的活性（Ki＝ 100μmol/L，IC50＝0. 25mmol/L，IC90＝2. 0mmol/L）。 另外，此化合物对HIV-1蛋白酶同属天冬氨酸蛋白酶的 人血管紧张肽原酶（human renin）无抑制作用，对胃蛋 白酶（pepsin）的抑制作用较弱，其选择性较高。
• NS3/4A蛋白酶对HCV的生长和增殖具有重要作用， 是研究抗HCV药物的理想靶标。
• NS3/4A蛋白酶的单晶X射线分析提示，其活性中心是 处于酶的表面，呈平坦状展开，没有明显特征的疏水 性结构域，而且被水分子覆盖。催化核心是由N端的 His57和Asp81、C端的Ser139三元体构成。底物P1位 置为Cys或The，P1'为疏水性、小体积氨基酸Ala或 Ser，P2、P3和P4为疏水性氨基酸，P5和P6为Asp或 Glu等酸性氨基酸残基。
• HCV是一种高度易变异性病毒，根据其基因序列的差 异，可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等6种基因型和12种基因亚型， 各基因型间没有免疫力，相互之间可以重复感染，这 使得研制预防性和治疗性疫苗存在很大困难。近5年抗 丙型肝炎药物取得重大突破，下面以NS3/4A蛋白酶抑 制剂（NS3/4A protease inhibitor）波西匹韦 （baceprevir）为例，说明基于酶蛋白结构的合理设计 过程。
OH
O
X
N
F X=Br, bromoperidol (11-60 )
X=Cl, haloperidol (11-61 )
OH
SS
Cl
N
F thioketal (11-62 )
• Brik Ashraf, Wong Chi-Huey. HIV-1 protease: mechanism and drug discovery. Organic & Biomolecular Chemistry. 2003, (1): 5–14.
药物设计学 11第十一章 基于片段的药物分子设计
30
2.6 实例—采用二次Tether方法发现高效caspase-3抑制 剂
31
三、X-射线单晶衍射技术
X-射线单晶衍射技术是研究分子结构最有效和最精确
的方法。
结晶筛选 通过共结晶和结晶浸润技术，靶蛋白可以
根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对片段进行优化或衍生化，或将作用于不同口袋的片段连接，构建新分子。
15
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.2 操作步骤
I. 普通条件测定小分子化合物的NMR谱； II. 向小分子中加入靶蛋白； III. 向磁共振仪引入一个适当的延时使靶蛋白分子检测
不到，再测一次。
✓ 谱图不变——未结合； ✓ 谱图改变——结合，计算结合率。
16
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.3 优点 I. 不仅可检测纯化合物，也可筛选混合物。因此对天
II. 对于部分药物靶点很难筛选得到理想的化合物， 命中化合物的类药性较差。化合物分子量比较大， 亲脂性强，优化成药的难度大。
4
III. 许多药靶的活性位点是由多个口袋组成。高通量筛选 的化合物过于“成熟”，通常不能与靶蛋白很好地 结合，而对于其中单个片段的优化往往会影响整 个分子，甚至导致结合位置的改变。
26
2. 共价结合—Tether方法 2.2 操作
I. 考察靶蛋白活性口袋附近是否含有内源性半胱氨酸残基， 如果没有，则采用定点突变引入半胱氨酸残基。
II. 将片段库中的片段都连上相同的巯基侧链，将靶蛋白置 入片段的高浓度溶液中。在溶液中片段和靶蛋白的 二硫键的形成和解离达到动态平衡。
III. 片段和靶蛋白结合不仅能形成二硫键，而且片段还 会与附近的活性口袋结合，从而形成更稳定的片段-靶 蛋白共价复合物。
2.6 实例—采用二次Tether方法发现高效caspase-3抑制 剂
31
三、X-射线单晶衍射技术
X-射线单晶衍射技术是研究分子结构最有效和最精确
的方法。
结晶筛选 通过共结晶和结晶浸润技术，靶蛋白可以
根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对片段进行优化或衍生化，或将作用于不同口袋的片段连接，构建新分子。
15
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.2 操作步骤
I. 普通条件测定小分子化合物的NMR谱； II. 向小分子中加入靶蛋白； III. 向磁共振仪引入一个适当的延时使靶蛋白分子检测
不到，再测一次。
✓ 谱图不变——未结合； ✓ 谱图改变——结合，计算结合率。
16
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.3 优点 I. 不仅可检测纯化合物，也可筛选混合物。因此对天
II. 对于部分药物靶点很难筛选得到理想的化合物， 命中化合物的类药性较差。化合物分子量比较大， 亲脂性强，优化成药的难度大。
4
III. 许多药靶的活性位点是由多个口袋组成。高通量筛选 的化合物过于“成熟”，通常不能与靶蛋白很好地 结合，而对于其中单个片段的优化往往会影响整 个分子，甚至导致结合位置的改变。
26
2. 共价结合—Tether方法 2.2 操作
I. 考察靶蛋白活性口袋附近是否含有内源性半胱氨酸残基， 如果没有，则采用定点突变引入半胱氨酸残基。
II. 将片段库中的片段都连上相同的巯基侧链，将靶蛋白置 入片段的高浓度溶液中。在溶液中片段和靶蛋白的 二硫键的形成和解离达到动态平衡。
III. 片段和靶蛋白结合不仅能形成二硫键，而且片段还 会与附近的活性口袋结合，从而形成更稳定的片段-靶 蛋白共价复合物。
药物化学 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
20881 ) –谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 –可抑制ACE –替普罗肽口服无效
1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂
二肽 两个手性碳(S，S)
O OH
HS
，
3
O
，
2
，
1
N1
H
得琥珀酰脯氨酸 –对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱
OH O
O OH HN
CH3COSH
S
OH SOCl2
S
Cl
O
O
(R,S)
O
O
(R,S)
O OH
O
O
1. (C6H11)2NH
S
N
2 .OH-
(R,S)
O OH O
HS
N
H
(S)
同类药物：自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，
品种也很多。代表药物有卡托普利、阿拉普利、依那普利、
赖诺普利、培垛普利和福辛普利等。
3N 4 Cl
2
5
1N
4
3 2
OH N N
N NH
4
1
5
1
1'
2' 3'
4'
本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环 为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。
开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用
70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体 –作用很弱 –有较好的选择性
巯甲丙脯酸 开博通
1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂
二肽 两个手性碳(S，S)
O OH
HS
，
3
O
，
2
，
1
N1
H
得琥珀酰脯氨酸 –对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱
OH O
O OH HN
CH3COSH
S
OH SOCl2
S
Cl
O
O
(R,S)
O
O
(R,S)
O OH
O
O
1. (C6H11)2NH
S
N
2 .OH-
(R,S)
O OH O
HS
N
H
(S)
同类药物：自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，
品种也很多。代表药物有卡托普利、阿拉普利、依那普利、
赖诺普利、培垛普利和福辛普利等。
3N 4 Cl
2
5
1N
4
3 2
OH N N
N NH
4
1
5
1
1'
2' 3'
4'
本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环 为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。
开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用
70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体 –作用很弱 –有较好的选择性
巯甲丙脯酸 开博通
第4章-以酶为靶点的药物设计
•
• 3. pseudoirreversible inhibitors （伪不可逆抑制剂）是介 于可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂之间的一类抑制剂 。 • 与酶共价结合，类似不可以抑制剂。 • 复合物有半衰期，经水解或共价键逆转重新产生游离酶。 • 其有效性由酶-抑制剂加成产物的形成速率和加成物的半衰 期决定。
E+I E· I
快速可逆 紧密结合 E达到平衡的反应速率 +I E· I 缓慢结合 缓慢-紧密结合
I>>E I≈E I>>E I—E
快 快 慢 慢
•tight-binding inhibitors：以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形 成使游离抑制剂分子被显著消耗。 •slow binding inhibitors：酶-抑制剂复合物的解离速度缓慢，达到平衡过 程缓慢。 •slow-tight- binding inhibitors：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶结合 的一种紧密结合抑制剂。
• 酶抑制剂的要求：
• • • • 1. 对靶酶的抑制活性强。 2. 对靶酶的特异性高。 3. 对干扰或阻断的代谢途径选择性高。 4. 良好的药代动力学特性。
• 结构上与底物或反应中间体相似：分子大小，形状（立体） 电子分布（电性） 非共价结合酶抑制剂；共价结合酶抑制剂
（一）基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计：
• 底物——产物（化学反应），经过一个或多个过渡态，高能量的过渡态 控制反应速率。
• 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶 可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高10（10）-10（15） 倍。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结 构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。
药物设计学(酶抑制剂含实例)
活性筛选
通过高通量筛选等方法， 找出能够与靶点结合并发 挥预期功能的候选药物。
药物设计学的研究方法
1 2
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测候选药物与靶点的相 互作用，从而优化药物的结构和性质。
高通量筛选
通过大规模实验筛选出具有潜在活性的候选药物， 再通过进一步验证和优化确定其药效和安全性。
物在临床上广泛应用于治疗高血压和冠心病等疾病。
05
酶抑制剂的未来发展与挑战
新药研发的挑战与机遇
挑战
新药研发过程中面临着诸多挑战，如药物靶点的确定、药物的细胞膜通透性、药 物的代谢稳定性等。同时，新药研发还需要面对临床试验的高风险和长周期。
机遇
随着科技的不断进步，新药研发的机遇也在不断增加。例如，基因组学、蛋白质 组学和结构生物学等领域的发展为药物设计提供了更多的靶点和思路。此外，计 算机辅助药物设计和高通量筛选等技术也为新药研发提供了有力支持。
酶抑制剂的作用机制
竞争性抑制剂
与酶的底物在活性位点上竞争，通过占据底物的位置来抑制酶 的活性。抑制剂与底物结构相似，抑制作用大小取决于抑制剂
与底物的亲和力。
非竞争性抑制剂
与酶的底物结合，但并不占据底物的位置，而是通过改变酶的 构象来抑制酶的活性。抑制剂与底物无竞争关系，抑制作用大
小取决于抑制剂与酶的亲和力。
实例
在抗艾滋病药物设计中，虚拟筛选技术被用于从大量小分子中筛选出针对逆转录酶的抑 制剂。
计算机辅助药物设计
总结词
计算机辅助药物设计是一种综合运用计算机技术和药学知识来设计新药物的方法。
详细描述
计算机辅助药物设计通过计算机模拟和预测药物的性质和行为，为药物设计和优化提供指 导。这种方法可以大大加速药物设计和开发的进程。
《药物设计》考查题及参考答案
《药物设计》考查题及参考答案2015年《药物设计》考查题及参考答案⼀、名词解释1.⾻架跃迁设计从已知的活性分⼦结构出发，通过传统的类似物设计⽅法或计算化学⽅法，对先导化合物进⾏⾻架设计，以发现全新的拓扑结构⾻架和活性分⼦。
2.多靶点药物设计策略通过综合分析，合理设计出选选择性的配体结构特征，并能同时作⽤于多靶点的药物。
多靶点药物治疗，简⽽⾔之，可以同时作⽤于疾病⽹络中的多个靶点，对各靶点的作⽤可以产⽣协同效应，使总效应⼤于单个效应之和。
多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病⽹络系统中的多个环节，不易产⽣抗药性，达到最佳的治疗效果。
3.空间最⼤占有药物设计策略在药物分⼦设计中，往往以体积较⼤的基团代替体积较⼩的基团，其活性可能增加。
如，在4-取代的芳基四唑⼄酰苯胺类NNRTIs中，当⽤体积较⼤的环丙基或叔丁基取代甲基时，其对RT K103N/Y181C的抑制活性有显著提⾼。
基团体积增加，化合物柔性变⼩，增加了化合物对靶点的选择性，这是活性增加的前提。
4.拼合原理:将两种药物的结构拼合在⼀个分⼦内，或将两者的药效基团兼容在⼀个分⼦中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作⽤，减少各⾃相应的毒副作⽤；或使两者取长补短，发挥各⾃的药理活性，协同地完成治疗过程。
5.基于核酸代谢机理的药物设计在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的⼀条重要途径。
核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的⼲扰。
6. 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻⽌病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板⽽起作⽤。
它们⾸先进⼊被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。
这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插⼊⽣长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从⽽抑制病毒复制。
第4章-以酶为靶点的药物设计
4.
在已知的约500种药物作用靶标中，酶是最 重要的一类，约占45%。
未来将有5000~7000种靶标成为药物设计与 研究的实用性靶标，其中约3500种是酶靶
分类依据
酶在细胞的 位置
分类 细胞表面酶（ ）/胞外酶( )
1.
举例
羟甲戊二酰辅酶A还原酶(33 A ， 还原酶) 血管紧张素转化酶( ， ) 一氧化氮合成酶( , ) 乙酰胆碱酯酶(, )
疏水作用、氢键和阳离子- 键)。
k1
E+I
E ·I
k-1
= [E][I]/[E ·I]
值越小，抑制作用越强。
• I.
• 1. 酶原的激活:这种无活性的酶的前体称作酶 原，酶原向酶转化的过程称为酶原的激活。酶 原的激活实际上是酶的活性中心形成或暴露的 过程。
• 2. 酶的变构激活: 其它物质对酶引起的变构效 应使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速 度，则为变构激活效应。
• 2.
• 酶催化反应：活性位点同时结合两个或多个 底物，底物性位点
的两个或多个底物的结构，通过共价键把两
个或多个底物或底物类似物结合在一起。
• 优 更点 高：。与靶酶结合力大大增强，并且特异性 -2O3PO
O
O
O
S
N
N
H
OHOH
N NH2
E+S
E ·S
E ·P
k+1 E + S k-1
E ·S
k2
米氏方程 ：
E+P
E+P
[S]Vmax
KM + [S]
底物浓度对酶促反应速度的影响
在底物浓度很低的条件下υ与[S]呈线性关系，结果υ = [S]； 当底物浓度接近饱和时，υ与[S]无关并且趋于最大反 应速度
在已知的约500种药物作用靶标中，酶是最 重要的一类，约占45%。
未来将有5000~7000种靶标成为药物设计与 研究的实用性靶标，其中约3500种是酶靶
分类依据
酶在细胞的 位置
分类 细胞表面酶（ ）/胞外酶( )
1.
举例
羟甲戊二酰辅酶A还原酶(33 A ， 还原酶) 血管紧张素转化酶( ， ) 一氧化氮合成酶( , ) 乙酰胆碱酯酶(, )
疏水作用、氢键和阳离子- 键)。
k1
E+I
E ·I
k-1
= [E][I]/[E ·I]
值越小，抑制作用越强。
• I.
• 1. 酶原的激活:这种无活性的酶的前体称作酶 原，酶原向酶转化的过程称为酶原的激活。酶 原的激活实际上是酶的活性中心形成或暴露的 过程。
• 2. 酶的变构激活: 其它物质对酶引起的变构效 应使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速 度，则为变构激活效应。
• 2.
• 酶催化反应：活性位点同时结合两个或多个 底物，底物性位点
的两个或多个底物的结构，通过共价键把两
个或多个底物或底物类似物结合在一起。
• 优 更点 高：。与靶酶结合力大大增强，并且特异性 -2O3PO
O
O
O
S
N
N
H
OHOH
N NH2
E+S
E ·S
E ·P
k+1 E + S k-1
E ·S
k2
米氏方程 ：
E+P
E+P
[S]Vmax
KM + [S]
底物浓度对酶促反应速度的影响
在底物浓度很低的条件下υ与[S]呈线性关系，结果υ = [S]； 当底物浓度接近饱和时，υ与[S]无关并且趋于最大反 应速度
第二章 酶抑制剂及反应动力学
Ks
k2
ES
+ I
Ks’
Ki’
ESI
E+P
Ki：EI复合物或EIS复合物的解离常数(非竞争性抑 制常数)
Ks：ES复合物或EIS复合物的解离常数
线性混合型抑制基本上与非竞争性抑制相似。但 由于I和E的结合改变了底物的解离常数Ks，S与 E的结合改变了抑制剂从复合物上解离的常数Ki。 （Ks≠K's，Ki≠K'i）
构建抗除草剂工程植物机理 （3）降低植物作用靶酶对除草剂的敏感性
突变avoA基因，它合成的EPSP酶的脯氨酸被丝 氨酸所取代，酶的活力不受影响，但是对非选择 性除草剂草甘膦的结合力只有原来的25%，从而 使植物对除草剂表现不敏感。
三 酶制剂的制备
❖ 1产酶抑制剂的微生物
❖ 优势：毒性小，针对性强适合治疗
Bar
PPT-CoA
❖ 从链霉菌中克隆编码使膦丝菌素乙酰化而失活的酶的基因 ❖ 连接CaMV启动子，并将其转化到土豆 ❖ Bar基因，能合成乙酰转移酶，解除非选择性除草剂PPT对
植物谷氨酰胺酶的抑制，避免植物细胞因为氨的积累而死亡。 目前已将这个基因导入小麦、烟草、马铃薯、甜菜等作物， 其中转基因马铃薯已进行大田试验并取得良好效果。
抑制剂不能直接与游离酶相结合，而只能与复合物 ES相结合生成ESI复合物。
反应式
Ks
E+S
k2
ES + I
Ki’
ESI
E+P
动力学方程： Vo=Vm[S]/(Km+ α’[S]) α’= 1+[I]/Ki’ Ki’=[ES][I]/[ESI] Y= KmX/Vm+ α’ / Vm 1）当[I]=0， α’= 1， 当X=0时，在Y轴上的截距为 1/Vm， 当Y=0时，在X轴上的截距为 -1/ Km 2）假设[I]= 0.5Ki’， α’= 1.5， 当X=0时，在Y轴上的截距为 1.5/Vm， 当Y=0时，在X轴上的截距为 –1.5/ Km
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因 类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状 体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏 反应严重终止于临床实验；
M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
甲硫氨酸
酶受到抑制 疏水结 合口袋
2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂
控制机体内生物胺的水平， 如去甲肾上腺素的浓度
黄素（在单胺氧化酶上）
巴吉林 降压药
活性基团 酶不可逆失活
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸
有机磷化合物
羟基
失活酶
酸
解磷定（PAM）等药物可与有机磷杀虫剂结合，使酶和 有机磷杀虫剂分离而复活。
巯基酶
路易士气
失活酶
酸
失活酶 二巯基丙醇（BAL） 巯基酶
结合物
不可逆 抑制剂
定向活性部位抑制剂 基于机理的抑制剂 伪不可逆抑制剂
二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 （1）α-糜蛋白酶抑制剂
开发新型的竞争性的ARI应成为研究的方向。
2、不可逆抑制剂
抑制剂通常以共价键与酶活性中心的必需基团 相结合，使酶失活。
•非专一性：抑制剂与酶分子中一类或几类基团共价结合导 致酶失活。 Pb2+、Cu2+、Hg2+ 与酶分子的巯基进行不可逆结合，巯基酶 因此遭受抑制。用二巯基丙醇或二巯基丁二酸钠可使酶复活 。 •专一性：抑制剂专一地与酶的活性中心或其必需基团共价 结合，抑制酶的活性。 有机磷杀虫剂专一作用于胆碱酯酶活性中心的丝氨酸残基。
底物
酶
反应模式 E S ES → E + P
抑制剂 I
酶-底物 Ki 复合物
产物
特点
酶-抑制剂 EI 复合物
A）I与S结构类似；
B）抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度；
C）排斥性抑制。
丙二酸（延胡索酸）与琥珀酸（丁二酸）竞争琥珀酸脱氢酶
②非竞争性抑制
反应模式 E+ S +I
ES
E+P
+I 抑
依帕司他(eparestat)
对大鼠晶状体、兔晶状体、人胎盘的AR 的IC50均为10 nmo l·L–1， 可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等 症状。1996 年，在日本进行了大规模临床试验，最近已在日本上市 。
（2）羧酸类化 合物
GP－1447和SG－210
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
2、基于机理的不可逆抑制剂 （3）β -内酰胺酶抑制剂
舒巴坦
3、过渡态类似物可逆抑制剂 （1）负碳离子样的过渡态类似物可作酶 制剂烯醇离子 羧酸负离子
乙醇酸磷酸酯
二羟基丙酮磷酸酯
促进醛固酮的 合成、分泌
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素转 化酶（ACE）
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
内皮细胞膜表面
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张 间接引起血压上升
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
������ 非竞争性抑制 （non-competitiveinhibition） 反竞争性抑制
（uncompetitive inhibition） 抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可
逆性结合，使酶的活性降低或丧失
①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心， 阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。 磺胺类药物抑制细菌生长。
E+P
可逆性酶抑制剂实例：
实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂
痛风
嘌呤代谢
尿酸过多
次黄嘌呤
黄嘌呤
尿酸
别嘌醇
奥昔嘌醇
磺胺家族的发展
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 重吸收Na+和水，增加血容量 血压上升 0.1 ppm 仍有收缩血管作用
神经传导阻滞, 对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分 别为100% 和71%。
（2）羧酸类化 合托物瑞司他（tolrestat)
托瑞司他对牛晶状体AR 的IC50为35 nmo l·L–1，每天2 次、每次200 m g·kg-1 可以有效降低红细胞中山梨醇水平。1989 年，以A lredase 为商 品名在爱尔兰上市，适用于糖尿病继发的周围感觉性神经疾病的治疗。
药物设计学(酶抑制剂含实例).ppt
一、酶抑制剂的类型及实例 抑制作用的类型：
（irreversible inhibition） 不可逆性抑制 抑制剂通常以共价键与酶活性中
心的必需基团相结合，使酶失活
竞争性抑制
（competitive inhibition）
可逆性抑制
（reversible inhibition）
（４）杂环化合物
Tolrestat含有活性基团Ｎ-氨基酸，设计合成含Ｎ-氨酸基 团的杂环化合物，该类化合物均显示较强活性．IC50在（ 0.45-6.0)×10-6mol/l之间。
（４）杂环化合物
Tolrestat，Epalrestat：有一个乙酸基团接在Ｎ或Ｃ上， Sorbinil：酸性Ｈ接在亚胺上； 合成嘧啶基衍生物：６-氧嘧啶-Ｎ-乙酸，（嘧啶基-４-氧）乙 酸，二者在体内外实验中均有较高活性。
卡托普利（开博通，Captopril ）： D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸；二肽、两个手性碳(S，S) 第一个口服ACE抑制剂、活性超过替普罗肽 作用：舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收 、降低血容量
不良反应： 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋 白尿，与结构中的巯基有关
卡托普利
制
剂
EI + S EIS
酶-抑制剂-底物复合物
特点： a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合，底物与抑制剂之间 无竞争关系； b)抑制程度取决于抑制剂的浓度； c)一种旁若无人式抑制
③反竞争性抑制
反应模式 E+ S
ES
+I
ESI
特点： a)抑制剂只与酶－底物复合物结合； b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度； c) 一种条件性抑制。
根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用：
–可以抑制AngⅡ的生成
–减少缓激肽的失活 –抗高血压药物
血压上升
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血压上升
促进醛固酮的合成、 分泌，重吸收Na+和 水，增加血容量
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
氨己烯酸与GABA竞争GABA转移酶
氨己烯酸
（GABA-T）--磷酸吡哆醛（PLP）
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
天冬氨酸
组氨酸
丝氨酸
疏水结 合口袋 氢键使酯键等定位在 Ser195的羟基附近
底物
对甲苯磺酰基-L-苯 丙氨酸乙酯
疏水结 合口袋 水解
疏水结 合口袋
对甲苯磺酰基-L-苯 丙氨酰-氯代甲基酮
（TPCK）
His被 烷基化
阻断底物分子进 入活性部位的通 路，且使酶失活
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
α-糜蛋白 酶抑制剂
磷酸吡哆醛 （PLP）
断键的方向取 决于活性部位 蛋白质的性质
醛亚胺
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）抑制剂－氨己烯酸
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin 谷氨酸
以磷酸吡哆醛 （PLP）为辅酶
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
依那普利 Enalapril
实例④ 醛糖还原酶抑制剂