药物设计学(酶抑制剂含实例)
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疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
甲硫氨酸
酶受到抑制 疏水结 合口袋
2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂
控制机体内生物胺的水平， 如去甲肾上腺素的浓度
黄素（在单胺氧化酶上）
巴吉林 降压药
活性基团 酶不可逆失活
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸
血管紧张素转
Angiotensin II
化酶（ACE）Angiotensin-converting enzyme
缓激肽
缓激肽降解 失活
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
Bradykinin
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
促进醛固酮的 合成、分泌
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素转 化酶（ACE）
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
内皮细胞膜表面
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张 间接引起血压上升
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
依那普利 Enalapril
实例④ 醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶（ Aldose reductase，AR）
还原性辅酶Ⅱ （NADPH）
葡萄糖 AR V1 山梨醇 山梨醇脱氢酶 V2 果糖
NADPH
许多组织中都有这一途径： 血糖浓度升高时，己糖激酶被葡萄糖饱和，大量葡萄糖经醛糖 还原酶转变为山梨醇； ①V1>V2，②山梨醇分子不易透过细胞膜进入血液循环；在细 胞内大量聚集，引起细胞内高渗效应，细胞水肿，膜通透性变 化，引起一系列病理变化，诱发糖尿病并发症。 如：白内障、视网膜病变、神经病变、肾脏病变。
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血压上升
促进醛固酮的合成、 分泌，重吸收Na+和 水，增加血容量
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
பைடு நூலகம்
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因 类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状 体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏 反应严重终止于临床实验；
M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围
有机磷化合物
羟基
失活酶
酸
解磷定（PAM）等药物可与有机磷杀虫剂结合，使酶和 有机磷杀虫剂分离而复活。
巯基酶
路易士气
失活酶
酸
失活酶 二巯基丙醇（BAL） 巯基酶
结合物
不可逆 抑制剂
定向活性部位抑制剂 基于机理的抑制剂 伪不可逆抑制剂
二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 （1）α-糜蛋白酶抑制剂
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
制
剂
EI + S EIS
酶-抑制剂-底物复合物
特点： a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合，底物与抑制剂之间 无竞争关系； b)抑制程度取决于抑制剂的浓度； c)一种旁若无人式抑制
③反竞争性抑制
反应模式 E+ S
ES
+I
ESI
特点： a)抑制剂只与酶－底物复合物结合； b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度； c) 一种条件性抑制。
开发新型的竞争性的ARI应成为研究的方向。
2、不可逆抑制剂
抑制剂通常以共价键与酶活性中心的必需基团 相结合，使酶失活。
•非专一性：抑制剂与酶分子中一类或几类基团共价结合导 致酶失活。 Pb2+、Cu2+、Hg2+ 与酶分子的巯基进行不可逆结合，巯基酶 因此遭受抑制。用二巯基丙醇或二巯基丁二酸钠可使酶复活 。 •专一性：抑制剂专一地与酶的活性中心或其必需基团共价 结合，抑制酶的活性。 有机磷杀虫剂专一作用于胆碱酯酶活性中心的丝氨酸残基。
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensin I
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
血管紧张素II
453个氨基酸
无活性10肽 活化 活性8肽
Angiotensinogen
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
卡托普利（开博通，Captopril ）： D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸；二肽、两个手性碳(S，S) 第一个口服ACE抑制剂、活性超过替普罗肽 作用：舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收 、降低血容量
不良反应： 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋 白尿，与结构中的巯基有关
卡托普利
E+P
可逆性酶抑制剂实例：
实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂
痛风
嘌呤代谢
尿酸过多
次黄嘌呤
黄嘌呤
尿酸
别嘌醇
奥昔嘌醇
磺胺家族的发展
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 重吸收Na+和水，增加血容量 血压上升 0.1 ppm 仍有收缩血管作用
SG－210 具有吸收快、半衰期长、生物利用度高等 许多优点，是一种很有前途的AR I。
（3）苯并吡喃酮类
Pfister等合成30个7－取代的占吨酮－２－羧酸化合物，测试 对兔晶体醛糖还原酶的抑制活性，6和14显示较强活性。 在10-6 mol/L浓度时，抑制率分别为67%和83%；6 局部使用或 口服，均能延迟半乳糖所致鼠白内障的发生。
根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用：
–可以抑制AngⅡ的生成
–减少缓激肽的失活 –抗高血压药物
血压上升
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
二肽衍生物构效关系： 模拟C末端的二肽结构具有高抑制活性 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强15-20倍
巯基对Zn2+亲和力更大;巯基取代羧基， 巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性增大 1000倍
构效关系
Captopril与ACE的作用
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
醛糖还原酶抑制剂（ARIs）存在的问题：许多ARIs虽然在体 外实验中活性很好，在体内动物模型中也表现有效作用，但 在临床研究中却往往缺乏疗效。
原因：ARIs缺乏抑制AR的专一性。 目前，开发的ARIs分子中大都具有亲电性的芳香族环状结构 ，与AR的结合主要依赖于它们和AR活性部位口袋之间的疏水 作用，使它们不可避免地也抑制其它具有疏水性的三维活性 口袋结构的醛性酶。因此，均为非竞争性抑制类型。 专一性AR抑制剂应该不仅仅利用AR活性部位口袋的形状与疏 水特性，还应利用AR活性部位口袋中的极性基团。
药物设计学(酶抑制剂含实例).ppt
一、酶抑制剂的类型及实例 抑制作用的类型：
（irreversible inhibition） 不可逆性抑制 抑制剂通常以共价键与酶活性中
心的必需基团相结合，使酶失活
竞争性抑制
（competitive inhibition）
可逆性抑制
（reversible inhibition）
������ 非竞争性抑制 （non-competitiveinhibition） 反竞争性抑制
（uncompetitive inhibition） 抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可
逆性结合，使酶的活性降低或丧失
①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心， 阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。 磺胺类药物抑制细菌生长。
（４）杂环化合物
Tolrestat含有活性基团Ｎ-氨基酸，设计合成含Ｎ-氨酸基 团的杂环化合物，该类化合物均显示较强活性．IC50在（ 0.45-6.0)×10-6mol/l之间。
（４）杂环化合物
Tolrestat，Epalrestat：有一个乙酸基团接在Ｎ或Ｃ上， Sorbinil：酸性Ｈ接在亚胺上； 合成嘧啶基衍生物：６-氧嘧啶-Ｎ-乙酸，（嘧啶基-４-氧）乙 酸，二者在体内外实验中均有较高活性。
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
2、基于机理的不可逆抑制剂 （3）β -内酰胺酶抑制剂
舒巴坦
3、过渡态类似物可逆抑制剂 （1）负碳离子样的过渡态类似物
可作酶 抑制剂
烯醇离子 羧酸负离子
乙醇酸磷酸酯
二羟基丙酮磷酸酯
磷酸吡哆醛 （PLP）
断键的方向取 决于活性部位 蛋白质的性质
醛亚胺
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）抑制剂－氨己烯酸
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin 谷氨酸
以磷酸吡哆醛 （PLP）为辅酶
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
氨己烯酸与GABA竞争GABA转移酶
氨己烯酸
（GABA-T）--磷酸吡哆醛（PLP）
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽（ Teprotide，SQ 20881），–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE ，但口服无效。 羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 双电荷酶抑制剂（琥珀酰脯氨酸）对ACE有特异性抑制作 用，但作用很弱
依帕司他(eparestat)
对大鼠晶状体、兔晶状体、人胎盘的AR 的IC50均为10 nmo l·L–1， 可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等 症状。1996 年，在日本进行了大规模临床试验，最近已在日本上市 。
（2）羧酸类化 合物
GP－1447和SG－210
天冬氨酸
组氨酸
丝氨酸
疏水结 合口袋 氢键使酯键等定位在 Ser195的羟基附近
底物
对甲苯磺酰基-L-苯 丙氨酸乙酯
疏水结 合口袋 水解
疏水结 合口袋
对甲苯磺酰基-L-苯 丙氨酰-氯代甲基酮
（TPCK）
His被 烷基化
阻断底物分子进 入活性部位的通 路，且使酶失活
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
α-糜蛋白 酶抑制剂
底物
酶
反应模式 E S ES → E + P
抑制剂 I
酶-底物 Ki 复合物
产物
特点
酶-抑制剂 EI 复合物
A）I与S结构类似；
B）抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度；
C）排斥性抑制。
丙二酸（延胡索酸）与琥珀酸（丁二酸）竞争琥珀酸脱氢酶
②非竞争性抑制
反应模式 E+ S +I
ES
E+P
+I 抑
神经传导阻滞, 对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分 别为100% 和71%。
（2）羧酸类化 合托物瑞司他（tolrestat)
托瑞司他对牛晶状体AR 的IC50为35 nmo l·L–1，每天2 次、每次200 m g·kg-1 可以有效降低红细胞中山梨醇水平。1989 年，以A lredase 为商 品名在爱尔兰上市，适用于糖尿病继发的周围感觉性神经疾病的治疗。
疏水结 合口袋
甲硫氨酸
酶受到抑制 疏水结 合口袋
2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂
控制机体内生物胺的水平， 如去甲肾上腺素的浓度
黄素（在单胺氧化酶上）
巴吉林 降压药
活性基团 酶不可逆失活
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸
血管紧张素转
Angiotensin II
化酶（ACE）Angiotensin-converting enzyme
缓激肽
缓激肽降解 失活
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
Bradykinin
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
促进醛固酮的 合成、分泌
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素转 化酶（ACE）
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
内皮细胞膜表面
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张 间接引起血压上升
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
依那普利 Enalapril
实例④ 醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶（ Aldose reductase，AR）
还原性辅酶Ⅱ （NADPH）
葡萄糖 AR V1 山梨醇 山梨醇脱氢酶 V2 果糖
NADPH
许多组织中都有这一途径： 血糖浓度升高时，己糖激酶被葡萄糖饱和，大量葡萄糖经醛糖 还原酶转变为山梨醇； ①V1>V2，②山梨醇分子不易透过细胞膜进入血液循环；在细 胞内大量聚集，引起细胞内高渗效应，细胞水肿，膜通透性变 化，引起一系列病理变化，诱发糖尿病并发症。 如：白内障、视网膜病变、神经病变、肾脏病变。
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血压上升
促进醛固酮的合成、 分泌，重吸收Na+和 水，增加血容量
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
பைடு நூலகம்
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因 类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状 体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏 反应严重终止于临床实验；
M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围
有机磷化合物
羟基
失活酶
酸
解磷定（PAM）等药物可与有机磷杀虫剂结合，使酶和 有机磷杀虫剂分离而复活。
巯基酶
路易士气
失活酶
酸
失活酶 二巯基丙醇（BAL） 巯基酶
结合物
不可逆 抑制剂
定向活性部位抑制剂 基于机理的抑制剂 伪不可逆抑制剂
二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 （1）α-糜蛋白酶抑制剂
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
制
剂
EI + S EIS
酶-抑制剂-底物复合物
特点： a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合，底物与抑制剂之间 无竞争关系； b)抑制程度取决于抑制剂的浓度； c)一种旁若无人式抑制
③反竞争性抑制
反应模式 E+ S
ES
+I
ESI
特点： a)抑制剂只与酶－底物复合物结合； b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度； c) 一种条件性抑制。
开发新型的竞争性的ARI应成为研究的方向。
2、不可逆抑制剂
抑制剂通常以共价键与酶活性中心的必需基团 相结合，使酶失活。
•非专一性：抑制剂与酶分子中一类或几类基团共价结合导 致酶失活。 Pb2+、Cu2+、Hg2+ 与酶分子的巯基进行不可逆结合，巯基酶 因此遭受抑制。用二巯基丙醇或二巯基丁二酸钠可使酶复活 。 •专一性：抑制剂专一地与酶的活性中心或其必需基团共价 结合，抑制酶的活性。 有机磷杀虫剂专一作用于胆碱酯酶活性中心的丝氨酸残基。
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensin I
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
血管紧张素II
453个氨基酸
无活性10肽 活化 活性8肽
Angiotensinogen
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
卡托普利（开博通，Captopril ）： D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸；二肽、两个手性碳(S，S) 第一个口服ACE抑制剂、活性超过替普罗肽 作用：舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收 、降低血容量
不良反应： 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋 白尿，与结构中的巯基有关
卡托普利
E+P
可逆性酶抑制剂实例：
实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂
痛风
嘌呤代谢
尿酸过多
次黄嘌呤
黄嘌呤
尿酸
别嘌醇
奥昔嘌醇
磺胺家族的发展
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 重吸收Na+和水，增加血容量 血压上升 0.1 ppm 仍有收缩血管作用
SG－210 具有吸收快、半衰期长、生物利用度高等 许多优点，是一种很有前途的AR I。
（3）苯并吡喃酮类
Pfister等合成30个7－取代的占吨酮－２－羧酸化合物，测试 对兔晶体醛糖还原酶的抑制活性，6和14显示较强活性。 在10-6 mol/L浓度时，抑制率分别为67%和83%；6 局部使用或 口服，均能延迟半乳糖所致鼠白内障的发生。
根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用：
–可以抑制AngⅡ的生成
–减少缓激肽的失活 –抗高血压药物
血压上升
血管收缩
醛固酮分泌
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I
453个氨基酸
无活性10肽
血管紧张素II 活性8肽
体内调节血压的肾 素-血管紧张素系统
大量存在于血管
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
二肽衍生物构效关系： 模拟C末端的二肽结构具有高抑制活性 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强15-20倍
巯基对Zn2+亲和力更大;巯基取代羧基， 巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性增大 1000倍
构效关系
Captopril与ACE的作用
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
醛糖还原酶抑制剂（ARIs）存在的问题：许多ARIs虽然在体 外实验中活性很好，在体内动物模型中也表现有效作用，但 在临床研究中却往往缺乏疗效。
原因：ARIs缺乏抑制AR的专一性。 目前，开发的ARIs分子中大都具有亲电性的芳香族环状结构 ，与AR的结合主要依赖于它们和AR活性部位口袋之间的疏水 作用，使它们不可避免地也抑制其它具有疏水性的三维活性 口袋结构的醛性酶。因此，均为非竞争性抑制类型。 专一性AR抑制剂应该不仅仅利用AR活性部位口袋的形状与疏 水特性，还应利用AR活性部位口袋中的极性基团。
药物设计学(酶抑制剂含实例).ppt
一、酶抑制剂的类型及实例 抑制作用的类型：
（irreversible inhibition） 不可逆性抑制 抑制剂通常以共价键与酶活性中
心的必需基团相结合，使酶失活
竞争性抑制
（competitive inhibition）
可逆性抑制
（reversible inhibition）
������ 非竞争性抑制 （non-competitiveinhibition） 反竞争性抑制
（uncompetitive inhibition） 抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可
逆性结合，使酶的活性降低或丧失
①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心， 阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。 磺胺类药物抑制细菌生长。
（４）杂环化合物
Tolrestat含有活性基团Ｎ-氨基酸，设计合成含Ｎ-氨酸基 团的杂环化合物，该类化合物均显示较强活性．IC50在（ 0.45-6.0)×10-6mol/l之间。
（４）杂环化合物
Tolrestat，Epalrestat：有一个乙酸基团接在Ｎ或Ｃ上， Sorbinil：酸性Ｈ接在亚胺上； 合成嘧啶基衍生物：６-氧嘧啶-Ｎ-乙酸，（嘧啶基-４-氧）乙 酸，二者在体内外实验中均有较高活性。
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
2、基于机理的不可逆抑制剂 （3）β -内酰胺酶抑制剂
舒巴坦
3、过渡态类似物可逆抑制剂 （1）负碳离子样的过渡态类似物
可作酶 抑制剂
烯醇离子 羧酸负离子
乙醇酸磷酸酯
二羟基丙酮磷酸酯
磷酸吡哆醛 （PLP）
断键的方向取 决于活性部位 蛋白质的性质
醛亚胺
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）抑制剂－氨己烯酸
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin 谷氨酸
以磷酸吡哆醛 （PLP）为辅酶
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
氨己烯酸与GABA竞争GABA转移酶
氨己烯酸
（GABA-T）--磷酸吡哆醛（PLP）
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽（ Teprotide，SQ 20881），–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE ，但口服无效。 羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 双电荷酶抑制剂（琥珀酰脯氨酸）对ACE有特异性抑制作 用，但作用很弱
依帕司他(eparestat)
对大鼠晶状体、兔晶状体、人胎盘的AR 的IC50均为10 nmo l·L–1， 可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等 症状。1996 年，在日本进行了大规模临床试验，最近已在日本上市 。
（2）羧酸类化 合物
GP－1447和SG－210
天冬氨酸
组氨酸
丝氨酸
疏水结 合口袋 氢键使酯键等定位在 Ser195的羟基附近
底物
对甲苯磺酰基-L-苯 丙氨酸乙酯
疏水结 合口袋 水解
疏水结 合口袋
对甲苯磺酰基-L-苯 丙氨酰-氯代甲基酮
（TPCK）
His被 烷基化
阻断底物分子进 入活性部位的通 路，且使酶失活
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
α-糜蛋白 酶抑制剂
底物
酶
反应模式 E S ES → E + P
抑制剂 I
酶-底物 Ki 复合物
产物
特点
酶-抑制剂 EI 复合物
A）I与S结构类似；
B）抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度；
C）排斥性抑制。
丙二酸（延胡索酸）与琥珀酸（丁二酸）竞争琥珀酸脱氢酶
②非竞争性抑制
反应模式 E+ S +I
ES
E+P
+I 抑
神经传导阻滞, 对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分 别为100% 和71%。
（2）羧酸类化 合托物瑞司他（tolrestat)
托瑞司他对牛晶状体AR 的IC50为35 nmo l·L–1，每天2 次、每次200 m g·kg-1 可以有效降低红细胞中山梨醇水平。1989 年，以A lredase 为商 品名在爱尔兰上市，适用于糖尿病继发的周围感觉性神经疾病的治疗。