烷化剂PPT课件

CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl
24
结构改造—改变R基团
R N
CH2CH2Cl
• 芳香氮芥
• 芳香环取代结构中的脂肪烃甲基 • 作用机制发生变化 SN1
Ar N Cl Ar N X
+
CH2CH2Cl
Cl
-Cl-
Ar N
+
X-
Ar N Cl
X
-Cl-
Cl YAr N Y X
25
芳香氮芥—例子
抗癌药里的青霉素
36
B. Rosenberg,物理学家,
37
发现
• 1969年首次报道,顺铂对动物肿瘤有强烈的 抑制作用 • 引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视
• 铂、锗、铑、钌、锡等化合物均具有抗肿瘤活性 • 成为活跃领域之一
38
Cisplatin: 作用机制
DNA Strand NH3 Pt(II) NH3 Cisplatin complex Cl Cl + 2H2O NH3 Reactive NH3
白血病疫苗等的研制
7
抗肿瘤药物的分类（靶点）

直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物 -周期非特异性药物
烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂

干扰DNA和核酸合成的药物 抗代谢药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 -周期特异性药物
8

抗肿瘤药分类-(作用原理和来源)
• • • • • 烷化剂、 抗代谢药物、 抗肿瘤抗生素、 抗肿瘤植物药有效成分、 抗肿瘤金属化合物 等
H2O+ Pt(II)
+ 2ClH2O+ Pt
G G
• Cisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configuration • Replacement of chloride by water yields a positively charged reactive complex • Reacts with nucleophilic sites such as nucleic acids and proteins
Ｒ 2＝ Ｈ Ｈ
美法伦（溶肉瘤素） 氮甲（中国）
Ｈ
ＮＨCHO
异溶肉瘤素
27
•其他的天然成分如嘧啶、氨基酸、糖、以及甾 体化合物等也都可作为氮芥的载体
Cl CH2 O H2C Cl N N CH2 CH2
CH2 CH2 Cl HOOC (CH2)3 N CH2 CH2 Cl
H2N
N H
乌拉莫司汀
Uramustine
苯丁酸氮芥 Chlorambucil 瘤可宁
28
• 皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取
O CH2 CH3 C HO CH3 O OH O C (CH2)3 N CH2 CH2 Cl CH2 CH2 Cl
O
泼尼莫司汀 Prednimustine
O OH CH3 O P OH
Cl
CH2 CH2 N
O C O
2
肿 瘤 的 分 类
•癌（carcinoma): 由上皮组织所引起的恶性
肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织有关。
•肉瘤（Sarcoma): 由中胚组织所引起的恶性
肿瘤，中胚组织与骨、肌肉、软骨及有关组织 的形成有关。
•母细胞瘤（Blastoma): 来自胚胎细胞、神经细胞和未成熟组织的 恶性
肿瘤，如肾母细胞瘤，神经母细胞瘤，肌母细胞瘤。
9
烷化剂(Alkylating Agents)
定义
• 在体内能形成离子、缺电子活性中间体 或其他活性亲电基团 的化合物 • 作用于生物大分子（DNA,RNA,酶等)等上含 有丰富电子的基团（氨基、羟基、羧基等） • 发生共价键结合，使生物大分子丧失活性 或断裂
10
• 烷化剂(Alkylating Agents)
12
烷化剂的分类
氮芥类 乙烯亚胺类（乙撑亚胺） 磺酸酯及多元醇类 亚硝脲类 金属铂类配合物
H 3N Pt H 3N Cl Cl
结百度文库构
13
盐酸氮芥
• Chlormethine Hydrochloride • Mechlorethamine
Cl N Cl .HCl
14
•
氮芥类--发现-芥子气
硫芥（Sulfur Mustard ,芥子气） WWI 毒气
19
作用机制
乙撑亚胺离子
Guanine，N-7 鸟嘌啉
20
DNA strand
Drug Drug
Replication impaired
DNA半保留复制
21
氮芥--缺点
• 只对淋巴瘤有效
• 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效
• 不能口服 • 选择性差
• 毒性大 • （特别是对造血器官）
N Cl
42
肾毒性、消化道反 应及耳毒性均较低
卡铂(碳铂)
Carboplatin,80年代
43
H2 N N H2
Pt
O O
O O
H2 N N H2
Pt
O O
O
Oxaliplatin,1996上市
奥沙利铂,第一个手性铂配合物 第一个对结肠癌有效的铂烷化剂
Lobaplatin
H3N H3N
Pt
O O
O
对Cisplatin和Carboplatin
• 与基本代谢物竞争性 • 或干扰基本代谢物的被利用
•形成伪生物大分子 • 掺入生物大分子的合成 • 导致“致死合成” • 影响细胞生长
48
抗(肿瘤)代谢药物的定义
• 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶 及嘧啶核苷的合成途径 • 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 • 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物
CH2 CH2 Cl S CH2 CH2 Cl
18
氮芥
HCl
Nitrogen Mustard Mechlorethamine Hydrochloride Mustine
结构特点
CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl
抗肿瘤活 性部分
载体部分
烷化剂部分
改善药物在体内的吸收、分布 和稳定性，提高选择性
40
不足之处
• 水溶性差
• 注射给药，制成甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉
• 毒副作用大
• 严重的肾、胃肠道、神经毒性等
41
研究方向
• • • • 寻找高效、低毒药物 研究构效关系 探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 结构改造
• 用不同的胺类（乙二胺、环已二胺等）和各种酸 根（有机及无机酸）与铂（II）络合，形成一系 列铂的配合物
烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂

干扰DNA和核酸合成的药物 抗代谢药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 -周期特异性药物
46

第二节 抗代谢药物
Antimetabolic Agents
47
抗代谢药物的定义 代谢拮抗(Woods-Fields学说)
• 化合物(药物)
–与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似
耐药肿瘤株都有显著抑制作用
Nedaplatin
44
小 结
• 重点药物
– 环磷酰胺(氮芥) – 顺铂
H O Cl O P N N Cl . H2O
• 烷化剂的类别及作用机制
H 3N Pt H 3N Cl Cl
45
抗肿瘤药物的分类（靶点）

直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物 -周期非特异性药物
第七章 抗 肿 瘤 药
Antineoplastic Agents
1
第一节：概述 （Introduction）
癌症—恶性肿瘤，由癌细胞 引起：源于宿主细胞，却脱 离了正常细胞受到的调控装 置的“束缚”，所以癌细胞 也可称为“恶性变”的宿主 细胞
正常细胞
受控 空间关系一直维持恒定 不存在
癌细胞
非控制的增殖 具有浸润性 具有转移性
磷酸雌莫司汀
29
Cl
CH2 CH2
环磷酰胺
• Cyclophosphamid
Cl
CH2 CH2 N O
1 2 3
Cl
CH2 CH2 O
P
6
N H
5
4
30
结构特点
• 载体部分
• 在氮芥的氮原子上连接一个吸电子的环状磷酰胺内酯
• 药效部分
• 氮芥结构
31
• 氮芥
结构修饰
环磷酰胺
研究发现肿瘤组织中磷酰胺酶高于正常组织, 提高选择性
DNA
DNA双 螺旋结构 共价键结合 或交联
X
烷化剂
DNA复制 转录
肿瘤细胞 的生长
11
烷化剂的毒副作用
• 属于细胞毒类药物
• 细胞毒作用 迅速分裂中恶性细胞 占优势 • 对增生较快的正常细胞，也有抑制作用
–骨髓、肠上皮、毛发、生殖细胞 –选择性差，毒性严重
•严重的毒副作用
• 如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等
Cl S Cl
15
硫 芥
1919年时发现它能引起白血球减少
烷化剂毒剂
S Cl
Cl
16
发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 缺点: 毒性大，不可能药用
17
•1946: 发现硫芥衍生物-氮芥
•能减少大鼠肿瘤的生长
•1949: 盐酸氮芥，FDA批准用于临床
CH2 CH2 Cl H3C N CH2 CH2 Cl
• 可能与代谢产物丙烯醛有关
34
抗肿瘤药物

直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物 -周期非特异性药物
烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂

干扰DNA和核酸合成的药物
抗代谢药物

抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 -周期特异性药物
35
• 铂络合 物
顺 铂
1969年报道的被偶然发现的一类广谱抗肿瘤药物
Cl CH2 CH2 N Cl CH2 CH2 O P
6
O
1
2 3
环磷酰胺 Cyclophosphamide
N H
5
4
•研究表明
•不是磷酰胺酶
•而是肝酶—细胞色素P450氧化酶活化了环磷酰胺
32
代谢
肝 P450酶
无毒代谢物，正常组织中进行
酶
肝醛氧化酶
较强的烷化剂
33
抗瘤谱
• 用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞癌等 • 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等有效 • 毒性比其它氮芥小 • 一些病人发现有膀胱毒性
HO O N Cl Cl
苯丁酸氮芥
• 临床用途
• 治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌
• 构效关系
• 羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好
26
结构改造---引入天然氨基酸
O
黑色素瘤
R2 O HC HO
需较多的苯丙氨酸
CH2 CH2 Cl CH N CH2 CH2 Cl R1
HO H NH2
Ｒ１＝ＮＨ2 ＮＨＣＨＯ
•白血病（Leukemia): 骨髓或其它造血组织中，任一系列白细胞及其幼
稚细胞呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。
*严重威胁人类健康的常见病和多发病
* 死亡率高
3
What Causes Cancer?
• Besides heredity, scientific studies point to the existence of three main categories of factors that contribute to the development of cancer: chemicals (e.g., from smoking or diet) radiation and viruses or bacteria.
4
Cancer Prevention
• 1 in 3 cancer cases are preventable • Cancer prevention advice:
• Avoid tobacco smoke
• Protect your skin • Have a healthy diet • Exercise regularly • Don’t overindulge in alcohol • Early detection programmes • Be aware of possible cancer warning signs
39
作用机制
• 扰乱了DNA正常的双螺旋结构
• 使其局部变性而失去复制能力
鳌合环
(a) Interstrand cross-link
(b) 1,2-intrastrand cross-link
(c) 1,3-intrastrand cross-link (d) protein-DNA cross-link
Cl .HCl
22
结构改造
• 氮芥为先导化合物
• 降低其毒性的作用
N Cl
Cl .HCl
• 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
• 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
乙撑亚胺离子
23
• 关键是选择性的问题
• 理想药物
•药物与肿瘤细胞结合而不与正常细胞作用 •通过改变载体部分
•不仅影响氮芥药物的化学与生物学性质 •同时赋予不同的药代动力学性质
5
作用于不同时期的药物
6
基础研究推动药物的发展
• 对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞 生物学的研究进展
• 提供新的方向和新的作用靶点
• 细胞增殖动力学的研究
• 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床 采用联合用药和设计合理的治疗方案提供依据 如：Herceptin,单抗药物，乳腺癌； Gleevec(甲磺酸伊马替尼)，慢性粒细胞白血病的治疗