炎症-感染-脓毒症生物标志物(5月份)

12-24小时 后再次检测 PCT
PCT反映脓毒症患者的预后
采用PCT监测改善患者生存
治疗后PCT不能降至1ng/mL，预后较差
生存曲线—PCT低水平
生存曲线—PCT高水平
PCT与脓毒症生存率相关性研究
The Procalcitonin and Survival Study (PASS) www.clinicaltrials.gov
SIRS 全身炎症反应综合征
脓毒症
由感染或高度疑似感染引起的SIRS
• • • •
脓毒症的死亡率高，严重危害人体健康。 脓毒症患者主要分布在急诊科和ICU 脓毒症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80% 脓毒症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关
• 目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性 • 血细菌培养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性
•半衰期: 接近24 hrs
•不受肾功能状态的影响，不受激素治疗影响。 •是早期诊断的特异性指标。
Brunkhorst FM et al., Intens. Care Med (1998) 24: 888-892
PCT
与感染和脓毒症的严重程度正相关
脓毒症
同时可以反映器官的功能状态
器官功能障碍
对于肺炎的患者，PCT的水平越高， 病情越重
• 既往病史：慢性阻塞性肺病，冠心病，有安装心脏起搏器，轻微痴呆
• 基础生命体征： 血压130/75mmHg，体温 38.1℃，心率 95/min, 呼吸 27/min，SpO2=88%
• 体格检查：双肺罗音及明显的喘息，双腿凹陷性水肿(+)
临床病例
鉴别诊断 • 需要尽快明确呼吸困难的病源，心源性还是肺源性？
IL-6的临床意义
脓毒症的早期预警指标
• IL-6在脓毒症的早期阶段快速升高，是半衰期最长（45min），相对稳定的炎 症介质。 • IL-6 水平的升高出现在疾病早期，为脓毒症的早期预警指标，提示患者发生 脓毒症的风险增高。
脓毒症患者各种生物标志物的水平变化
降钙素原
感染（细菌）机体多个组织均可产生
Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 396-402 Meisner M et al., Critical Care 1999, 3(1): 45-50 Krüger S. et al., Eur Respir J 2008; 31: 349–355
缩短抗生素使用周期从13至6天 同样的临床效果
Christ-Crain et al., Lancet 2004, 363(9409) : 600-607 Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7
PCT指导抗生素的合理使用
脓毒症诊断流程图
发热 白细胞异常 低血压 其他体征 排除 •其他原因的全身感染反应 •局部感染
PCT<0.5 ng/mL
脓毒症
PCT 检测
0.5≤PCT<2 ng/mL
12-24小时 后再次检测 PCT
脓毒症可 能性较大
•及时抗生素治疗 •检测是否有其他 炎症原因
•查找感染源 临床疑似 脓毒症 •是否存在器官灌注不足 •抗生素治疗和对症治疗
内容
脓毒症概述 脓毒症的生物标志物
IL-6 & PCT临床应用
脓毒症的发展 炎症/感染/脓毒症三者的关系
全身炎症反应综合征 (SIRS) 重度的外伤、烧伤、出血性休克或感染 脓毒症（sepsis）
SIRS + 感染
重度脓毒症（severe sepsis） 脓毒症 + 器官功能不全
脓毒性休克（sepsis shock）
因此急需得到有价值的临床辅助信息，并立即开始经验性的治疗手段！
临床病例
立即开始抗生素治疗策略
依据实验室检查: • WBC： 4.8*109 / L ( 4.0-10.0*109/L ) • NT-proBNP： 200 (450 pg/mL) • PCT ：1.67 ng/mL ( >0.5 ng/ml ) 考虑COPD伴发二次细菌感染可能性较大，立即开始抗生素治疗策略
美国 380万全身炎症反应综合征 2000年：750,000 新发重症脓 毒症 (死亡率为20-50%) 1979 ：153,400 脓毒性休克 ， (死亡率为40- 60%)
1979-2000年美国的脓毒症的 发病率上升 191% (见图1)
脓毒症的死亡率最高
死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤
脓毒症
PCT≥2 ng/mL
确诊
PCT 临床意义
脓毒症病程的监测
PCT每日下降30-50%
每24小 时检测 PCT
•PCT每日下降 30-50%
•持续数日
感染 控制
每24小时重复检 测PCT直至降至 0.5 ng/ml
脓毒症 检测PCT
PCT维持在高水平
或持续升高
感染未 控制
•发生新的感染 •抗脓毒症治疗
9st
April. 2013
炎症、感染和脓毒症的早期生物标志物
IL-6 & PCT
Roche诊断公司 楚博
内容
脓毒症概述 脓毒症的生物标志物
IL-6 & PCT临床应用
临床病例
85岁老年女性 • 进入急诊科时主要临床症状：进行性呼吸困难3周。3周以来，患者感觉呼吸 急促进行性加重，有轻微咳嗽但没有咳痰，无胸痛
Diagnosis +++ ++ ++ ++ ++ + + + ++
脓毒症的生物标志物
IL-6/PCT/CRP为主要的标志物
• IL-6 • 降钙素原（PCT） • C反应蛋白（CRP）
• 白细胞计数
• 内毒素 • 人白细胞DR抗原（HLA-DR）
• 蛋白C
• IL-10 • HMG-1
Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.
F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2007 Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327
American College of Critical Care Medicine update 2008
健康人的降钙素原 细菌感染患者降钙素原
PCT
Calcitonin
正常生理条件下，降钙素主要有人甲状腺分泌（其中呼吸系统上皮也 可少量分泌；病理情况下的PCT比生理条件下的PCT少了羧基端的两 个氨基酸
Müller B. et al., JCEM 2001
降钙素原的血液动力学
•快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值 •峰值最高可达1000 ng/ml
内皮细胞
系膜细胞
IL-6
造血肝细胞
巨核细胞
T 细胞
B 细胞
肝细胞 CRP Fibrinogen SAA etc.
破骨细胞
PC12 细胞 骨髓瘤细胞 角化细胞
系膜细胞
多向细胞集落 形成细胞
血小板产生
分化
Ig 产生
激活
神经细胞分化
增殖
Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233–S242.
PCT临床意义
增加脓毒症诊断的准确性，早期诊断的特异性指标
AUC=0.94
!
AUC=0.77
PCT对脓毒性休克的预测诊断价值为： 敏感性100%、特异性72%、阳性预测值86%、阴性预测值92%。
Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001
PCT 临床意义
脓毒症生物主要标志物产生时间
启动 中性粒细胞趋化 单核细胞趋化 IL-6/IL-8/TNF的产生
产生PCT 脓毒症的发生
Albrecht, p., et al. Anal Bioanal Chem. 2009
产生CRP
IL-6: 多来源 – 多作用
巨噬细胞
B 细胞
T细胞
合胞体滋养层细胞
成纤维母细胞 表皮角化细胞 单核细胞
PCT反映抗生素治疗疗效
治疗有效患者的PCT水平下降
第8天更换有效抗生素后 PCT水平下降
Christ-Crain M et al. Chest 2004, 126(4) :708s
PCT指导抗生素的合理使用
减少非必须抗生素的使用，缩短使用时间
是否进行抗生素治疗 抗生素治疗的时间
超过~ 50% 患者减少了抗生素的使用 同样的临床效果
重度脓毒症 + 低血压 多器官功能障碍综合征 (MODS)
* Consensus Conference: Am. College of Chest Physicians/ Soc. Of Crit. Care Medicine (ACCP/SCCM)
SIRS/脓毒症/重度脓毒症/脓毒性休克
时间相关性疾病
PCT进入脓毒症诊疗的多个指南
German sepsis guidelines, update 2007:
2008, 瑞典脓毒症指南 Surviving Sepsis Campaign guideline Update 2008: „PCT ...often useful“ France 法国 急性细菌性脑膜炎实用指南 Germany 德国 脓毒症诊疗指南 LRTI 诊疗指南 Spain 西班牙 SEUP (西班牙儿科急诊协会) 把PCT 列入婴儿原因不明发热 (FWS)诊断树中
疾病类型 重症的脓毒血症 急性心梗 肺癌 结直肠癌 乳腺癌
数据来源：礼来网站 DATAMANAGER
死亡病例 215,000 193,000 156,000 57,000 42,000
相关诊断标准
Septic Shock 感染性休克
严重脓毒症+补液不能纠正的低血压
脓毒症+器官功能不全
严重脓毒症
• 诊断标准主要依据临床症状
• IL-6和PCT的出现为脓毒症更早更准确的诊断提供依据？
内容
脓毒症概述 脓毒症的生物标志物
IL-6 & PCT临床应用
炎症的生物标志物
全身反应
血液
局部反应
肝
细胞 因子 IL-6
急性时相 反应蛋白 PCT/CRP ……
细菌和其他微生物
单核细胞
Albrecht, p., et al. Anal Bioanal Chem. 2009
降低脓毒症总的住院时间
总住院时间从25天降低至19天
Nobre V. et al, Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 498–505
PCT临床应用
指导下呼吸道感染抗生素使用的临界值
Christ-Crain M, et al. Lancent. 2004,363:600-7
和体征
SIRS+感染
脓毒症
• 血细菌培养至少需要48-72
小时，超过40%的假阴性
体温:> 38°C or < 36°C; 心率 > 90/min; 呼吸频率 > 20min,或过度通气 (CO2 <32 Torr, 4.3kPa) 白细胞 > 12,000 or < 4,000/mm3,或 > 10% 未成熟中性粒细胞
局部炎症 全身炎症反 应综合征
SIRS + 感 染
脓毒症 + 器官功能不 全
感染/外伤 重度脓毒症/ 脓毒性休克
28 天死亡率
SIRS
脓毒症
10%
20%
40%
高Fra Baidu bibliotek 80%
脓毒症
正确诊断和治疗推迟1小时，死亡率增加7.6%
Kumar A., et al.Crit Care Med.2006
脓毒症
发病率逐年升高的疾病
• 充血性心衰？
• 慢性阻塞性肺病的恶化？ • 慢性阻塞性肺病伴二次感染？ 往往胸片检查有诊断价值！！
临床病例
这个病例胸片没有任何的临床辅助意义
临床病例
面临的问题
1、患者年龄较大并且体质很差， 体格检查没有特异性 2、胸部X光检查没有任何帮助
3、急性呼吸困难的治疗是一个挑战。呼吸困难有可能来自于：心脏、肺，其治 疗有一定难度，必须立刻明确病因来源，呼吸困难也有可能来源于综合因素
• ..... 2008ACR重症医学指南将PCT纳入发热患者脓毒症的鉴别诊断
(推荐级别2
级)
脓毒症诊断的生物标志物
目前推荐IL-6和PCT联合检测是脓毒症的诊断、监测和预后评 估的最佳指标
An Informal Categorization of Biomarkers of Sepsis
Marker Procalcitonin Interleukin 6 White cell count Endotoxin C-reactive protein HLA-DR Protein C IL-10 HMG-1