吉非替尼更换为盐酸埃克替尼成功治疗晚期非小细胞肺癌 1
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ห้องสมุดไป่ตู้1677
中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 14 期
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 14 ）
17． 8 pg · mL － 1 ， · mL － 1 ， 甲状腺功能降钙素 0． 27 ng 限
－1 水治疗 ＜ 1 000 mL·d ， 予 3% 氯化钠 500 mL 静脉 滴注之后呋塞米 20 mg 入壶。2011 年 6 月 22 日复 · L －1， 查血钠： 124 mmol 内分泌科会诊怀疑为抗利尿
Successful treatment of one patient with advanced nonsmall cell lung cancer with icotinib hydrochloride in replacement of gefitinib
ZHANG Li1 ，GUAN Qiuhong2 ，ZHAO Yanwei1 ，XIA Ying1 ，XIAO Yi1 （ 1 Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100730 ，China； 2 Chinese Academy of Medical Science，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100005 ，China） ［ Abstract］ Common adverse reactions of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor （ EGFRTKI ） due to drug toxicity are rash and diarrhea． Positive curative effect has been observed after gefitinib （ Iressa ， ZD1839 ） and erlotinib （ Tarceva ， Ro508231 ） were introduced into China in 2005 and 2007 ， respectively． However ，some patients who were likely to benefit from the therapy might not accept EGFRTKIs because of severe adverse event （ AE ） during the treatment． Conmana （ icotinib hydrochloride，BPI2009H） is a newly developed and highly specific EGFRTKI that is designed in China with independent intellectual property right． In this case，the patient experienced III ～ IVlevel diarrhea after taking gefitinib，and antidiarrheal drugs were ineffective． The intolerable AE led to drug withdrawal． Treatment was then transformed into icotinib therapy and had been on for 7 months without apparent AE observed． After the first cycle of icotinib （ 30 days） ，objective responses were evaluated to be SD，physical conditions and the quality of life were improved． This suggests that icotinib is effective and welltolerated in advanced NSCLC patients，and superior to gefitinib and erlotinib in terms of curative effectiveness and safety among Chinese patients． ［ Key words］ epidermal growth factor receptor； tyrosine kinase inhibitor； nonsmall cell lung cancer； icotinib hydrochloride； severe diarrhea
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 14 ）
·临床研究·
吉非替尼更换为盐酸埃克替尼成功治疗晚期非小细胞肺癌 1 例分享
1 2 1 1 1 力 ， 关秋红 ， 赵艳伟 ， 夏 莹 ， 肖 毅 （ 1 中国医学科学院 北京协和医院， 北京 100730 ； 2 北京中医药大学东直门医院， 北京 100700 ）
。近年来， 随着对肿瘤细胞信号传
导通路认识的深入， 分子靶向治疗得到了发展， 晚期 ［2 － 3 ］ NSCLC 的治疗出现了一些新的模式 ， 表皮生长 因子受体（ EGFR ） 酪氨酸激酶抑制剂 （ TKI ） 成为非 TKI 是一种新型 小细胞肺癌的治疗的亮点。 EGFR的小分子量抗肿瘤药物， 其作用机制主要是通过抑 制 EGFR 磷酸化过程而阻滞细胞信号的传导， 能够 抑制肿瘤细胞的增殖， 实现真正意义上的靶向治疗。 本病例服用吉非替尼后出现 Ⅲ ～ Ⅳ 度腹泻， 应用止 泻药无效 ， 患 者 无 法 耐 受 以 致 停 药。 在 停 用 吉 非 替尼 1 个月 后 ， 开始谨慎地从小剂量开始应用盐 酸埃克替尼未见明显不良反应 ， 并且临床获益 ， 分 享如下 。
24 h 尿电解质： UK 65． 1 mol· L －1， 力， 生命体征平稳， UNa 388 mol·L － 1 ， UCl 234 mol·L － 1 ； 尿渗透压 599 mOsm · kg － 1 H2 O； 2011 年 8 月 11 日垂体 MRI 未见明 显异常； 右侧基底节区腔梗可能； 双顶叶皮层下及侧 脑室旁多发斑片状稍长 T2 信号， 右侧扣带回斑片状 异常信号， 异位抗利尿激素分泌不当综合征诊断成 立。2011 年 8 月 16 日开始注射用盐酸吉西他滨 （ 健 择） 单药治疗， 每周 600 mg。2 周期后因出现骨髓抑 制而停药。遂于 2011 年 9 月 2 日开始服用盐酸埃克 125 mg， 替尼（ 凯美纳， 浙江贝达药业有限公司， 批号： 2008L11932） 125 mg，po， qd， 轻度胃部不适。2011 年 9 月 4 日出现乏力、 嗜睡、 食欲下降和口腔黏膜溃疡， 无皮疹、 腹泻等不良反应。2011 年 9 月 8 日开始服用 po， bid。2011 年 9 月 9 日血常规： 白细 凯美纳125 mg，
［ Email: zhanglipumch@ yahoo． 作者简介］ 张力， 女， 硕士生导师， 主任医师， 教授， 主要从事呼吸系统肿瘤的研究。联系电话: ( 010 ) 69158206 ， com． cn。关秋红， Email: guanqh1969@ yahoo． com． cn。 张 力 女， 博士， 副主任医师， 主要从事中西医结合防治肺癌。联系电话: ( 010 ) 84013136 ， 和关秋红为并列第一作者。
Exon21 L858R （ 2573T ＞ G ） 突 变。2011 年 6 月 16 · L －1， 24 h 尿钠： 198 mmol · L －1， 日， 血钠 117 mmol 血 · L －1， 24 h 尿游离皮质醇 （ UFC ） 浆渗透压 250 mmol 234. 08 μg。同时查血促肾上腺皮质激素 （ ACTH ）
1676
中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 14 期
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 14 ）
肺癌严重危害人类的身体健康， 其中非小细胞 smallcell lung cancer，NSCLC ） 约占肺癌 肺癌（ non发病率的 85%
［1 ］
资料和方法
72 岁。于 2011 年 3 月自觉左侧上下 杨某， 女，
2011 年 6 月 14 日于我院在 CT 引导下行左上 肺结节穿刺活检术。 病理检查结果显示： 低分化腺 癌； 蝎形探针扩增阻滞突变系统法 （ scorpions amplification refractory mutation system，SARMS ） ： EGFR
9 9 L －1， L －1， 胞（ WBC） 2. 41 × 10 · 中性粒细胞 0． 71 × 10 · 9 · L －1， L － 1 ； 予升白细 血红蛋白 75 g 血小板 201 × 10 ·
激素分泌不当综合佂 （ SIADH ） 。2011 年 6 月 27 日 250 mg， qd， 开始口服 吉 非 替 尼 （ 易 瑞 沙 ） ， 空腹给 药， 同时加用乙酰半胱氨酸颗粒 （ 富露施 ） 600 mg， po， qd。2011 年 7 月 2 日患者出现腹泻， 大便稀糊 状， 约 10 次， 无明显腹痛及里急后重， 口服蒙脱石散 （ 思密达） 1 g， tid 后， 2011 年 7 月 4 日好转。2011 年 7 月 18 日再次出现腹泻， 且进行性加重， 每天 10 余 次， 为稀水样或稀糊状便， 服用盐酸洛哌丁胺胶囊 （ 易蒙停 ） 首剂 4 mg， 以后每 6 h 1 次， 每次 2 mg， 72 h 无效， 且腹痛明显， 服用颠茄片， 疗效差。2011 2011 年 7 月 年 7 月 21 日停用易瑞沙， 患者仍腹泻， 27 日入院， 继续停用易瑞沙， 予以调整肠道菌群 （ 双 tid； 地衣牙孢杆菌胶 歧杆菌三联活菌胶囊 420 mg， tid ） 止 泻 （ 易 蒙 停 2 mg， tid； 思 密 达 3 g， 囊 0． 5 g， tid） 、 高钠、 补液对症处理后好转。2011 年 7 月 28 日复查胸腹 CT 提示病灶较前增大， 考虑病情进展 （ PD） 。2011 年 8 月 10 日， 患者腹泻症状好转， 诉乏
肢乏力并逐渐加重， 同时伴有咳嗽、 咳少许白色黏 痰。2011 年 4 月 15 日肺部 CT 平扫： 左肺上叶尖后 纵隔多发稍大淋巴结， 双侧胸腔积 段软组织密度影， 液。2011 年 4 月 16 日头 CT 和 MRI + 增强： 右侧大 脑半球扣带回区见 1． 5 cm × 2 cm 结节样异常信号， 周 围结构受压移位， 胼胝体受压变形呈稍长 T2 信号， 结 节周围可见大片水肿区， 左侧颞叶蛛网膜下腔区见结 节状异常信号， 形状不规则， 有轻度占位效应 （ 脑膜 瘤） 。2011 年 4 月 28 日于外院行头部伽玛刀治疗， 左 侧肢体肌力恢复至 3 级。2011 年 6 月 9 日因间断发 L －1， 热入我院， 最高体温 38 ℃ ， 血钠 121 mmol· 予以 积极补钠治疗。2011 年 6 月 13 日胸腹增强 CT： 左上 2 cm × 3． 1 cm， 肺肿块， 恶性可能性大； 邻近胸膜黏连， 左侧斜裂胸膜增厚； 纵隔多发增大淋巴结； 双侧胸膜 增厚， 左侧少量胸腔积液（ 图 1a ～ d） 。2011 年 6 月 14 日头 MRI 增强： 右侧额叶大脑镰旁异常信号及强化 1． 9 cm × 0． 9 cm， 周围水肿， 考虑为转移瘤； 左侧颞部 占位， 较大径为 1． 4 cm， 脑膜瘤可能（ 图 2 a ～ c） 。
张
［ TKI ） 不良反应以皮疹、腹泻为主， 摘要］ 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （ EGFR吉非替尼 （ 易 瑞沙） 和厄洛替尼分别于 2005 年和 2007 年在中国上市并获得了良好的疗效 ， 但是仍然有部分可能获益的患 TKI 的治疗。盐酸埃克替尼 （ 凯美纳） 是我国研制的、 具有完全自主知识产 者因不良反应而不能接受 EGFRTKI。本病例服用吉非替尼后出现 Ⅲ ～ Ⅳ 度腹泻， 权的、 高效特异性 EGFR应用止泻药无效， 患者因无法耐 未见明显不良反应， 用药后 1 个月疗效评估： 病情稳定 受停药。患者改用盐酸埃克替尼口服至今共 7 个月， （ SD） ， 体能状况、 生活质量得到改善。说明盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌 （ NSCLC ） 具有较好的有效 性、 安全性和耐受性， 与吉非替尼、 厄洛替尼相比， 疗效较优且不良反应较少。 ［ 关键词］ 表皮生长因子受体； 酪氨酸激酶抑制剂； 非小细胞肺癌； 盐酸埃克替尼； 严重腹泻 ［ 中图分类号］ R979． 1 ［ 文献标志码］ A ［ 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2013 ） 14 － 1676 － 05
中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 14 期
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 14 ）
17． 8 pg · mL － 1 ， · mL － 1 ， 甲状腺功能降钙素 0． 27 ng 限
－1 水治疗 ＜ 1 000 mL·d ， 予 3% 氯化钠 500 mL 静脉 滴注之后呋塞米 20 mg 入壶。2011 年 6 月 22 日复 · L －1， 查血钠： 124 mmol 内分泌科会诊怀疑为抗利尿
Successful treatment of one patient with advanced nonsmall cell lung cancer with icotinib hydrochloride in replacement of gefitinib
ZHANG Li1 ，GUAN Qiuhong2 ，ZHAO Yanwei1 ，XIA Ying1 ，XIAO Yi1 （ 1 Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100730 ，China； 2 Chinese Academy of Medical Science，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100005 ，China） ［ Abstract］ Common adverse reactions of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor （ EGFRTKI ） due to drug toxicity are rash and diarrhea． Positive curative effect has been observed after gefitinib （ Iressa ， ZD1839 ） and erlotinib （ Tarceva ， Ro508231 ） were introduced into China in 2005 and 2007 ， respectively． However ，some patients who were likely to benefit from the therapy might not accept EGFRTKIs because of severe adverse event （ AE ） during the treatment． Conmana （ icotinib hydrochloride，BPI2009H） is a newly developed and highly specific EGFRTKI that is designed in China with independent intellectual property right． In this case，the patient experienced III ～ IVlevel diarrhea after taking gefitinib，and antidiarrheal drugs were ineffective． The intolerable AE led to drug withdrawal． Treatment was then transformed into icotinib therapy and had been on for 7 months without apparent AE observed． After the first cycle of icotinib （ 30 days） ，objective responses were evaluated to be SD，physical conditions and the quality of life were improved． This suggests that icotinib is effective and welltolerated in advanced NSCLC patients，and superior to gefitinib and erlotinib in terms of curative effectiveness and safety among Chinese patients． ［ Key words］ epidermal growth factor receptor； tyrosine kinase inhibitor； nonsmall cell lung cancer； icotinib hydrochloride； severe diarrhea
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 14 ）
·临床研究·
吉非替尼更换为盐酸埃克替尼成功治疗晚期非小细胞肺癌 1 例分享
1 2 1 1 1 力 ， 关秋红 ， 赵艳伟 ， 夏 莹 ， 肖 毅 （ 1 中国医学科学院 北京协和医院， 北京 100730 ； 2 北京中医药大学东直门医院， 北京 100700 ）
。近年来， 随着对肿瘤细胞信号传
导通路认识的深入， 分子靶向治疗得到了发展， 晚期 ［2 － 3 ］ NSCLC 的治疗出现了一些新的模式 ， 表皮生长 因子受体（ EGFR ） 酪氨酸激酶抑制剂 （ TKI ） 成为非 TKI 是一种新型 小细胞肺癌的治疗的亮点。 EGFR的小分子量抗肿瘤药物， 其作用机制主要是通过抑 制 EGFR 磷酸化过程而阻滞细胞信号的传导， 能够 抑制肿瘤细胞的增殖， 实现真正意义上的靶向治疗。 本病例服用吉非替尼后出现 Ⅲ ～ Ⅳ 度腹泻， 应用止 泻药无效 ， 患 者 无 法 耐 受 以 致 停 药。 在 停 用 吉 非 替尼 1 个月 后 ， 开始谨慎地从小剂量开始应用盐 酸埃克替尼未见明显不良反应 ， 并且临床获益 ， 分 享如下 。
24 h 尿电解质： UK 65． 1 mol· L －1， 力， 生命体征平稳， UNa 388 mol·L － 1 ， UCl 234 mol·L － 1 ； 尿渗透压 599 mOsm · kg － 1 H2 O； 2011 年 8 月 11 日垂体 MRI 未见明 显异常； 右侧基底节区腔梗可能； 双顶叶皮层下及侧 脑室旁多发斑片状稍长 T2 信号， 右侧扣带回斑片状 异常信号， 异位抗利尿激素分泌不当综合征诊断成 立。2011 年 8 月 16 日开始注射用盐酸吉西他滨 （ 健 择） 单药治疗， 每周 600 mg。2 周期后因出现骨髓抑 制而停药。遂于 2011 年 9 月 2 日开始服用盐酸埃克 125 mg， 替尼（ 凯美纳， 浙江贝达药业有限公司， 批号： 2008L11932） 125 mg，po， qd， 轻度胃部不适。2011 年 9 月 4 日出现乏力、 嗜睡、 食欲下降和口腔黏膜溃疡， 无皮疹、 腹泻等不良反应。2011 年 9 月 8 日开始服用 po， bid。2011 年 9 月 9 日血常规： 白细 凯美纳125 mg，
［ Email: zhanglipumch@ yahoo． 作者简介］ 张力， 女， 硕士生导师， 主任医师， 教授， 主要从事呼吸系统肿瘤的研究。联系电话: ( 010 ) 69158206 ， com． cn。关秋红， Email: guanqh1969@ yahoo． com． cn。 张 力 女， 博士， 副主任医师， 主要从事中西医结合防治肺癌。联系电话: ( 010 ) 84013136 ， 和关秋红为并列第一作者。
Exon21 L858R （ 2573T ＞ G ） 突 变。2011 年 6 月 16 · L －1， 24 h 尿钠： 198 mmol · L －1， 日， 血钠 117 mmol 血 · L －1， 24 h 尿游离皮质醇 （ UFC ） 浆渗透压 250 mmol 234. 08 μg。同时查血促肾上腺皮质激素 （ ACTH ）
1676
中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 14 期
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 14 ）
肺癌严重危害人类的身体健康， 其中非小细胞 smallcell lung cancer，NSCLC ） 约占肺癌 肺癌（ non发病率的 85%
［1 ］
资料和方法
72 岁。于 2011 年 3 月自觉左侧上下 杨某， 女，
2011 年 6 月 14 日于我院在 CT 引导下行左上 肺结节穿刺活检术。 病理检查结果显示： 低分化腺 癌； 蝎形探针扩增阻滞突变系统法 （ scorpions amplification refractory mutation system，SARMS ） ： EGFR
9 9 L －1， L －1， 胞（ WBC） 2. 41 × 10 · 中性粒细胞 0． 71 × 10 · 9 · L －1， L － 1 ； 予升白细 血红蛋白 75 g 血小板 201 × 10 ·
激素分泌不当综合佂 （ SIADH ） 。2011 年 6 月 27 日 250 mg， qd， 开始口服 吉 非 替 尼 （ 易 瑞 沙 ） ， 空腹给 药， 同时加用乙酰半胱氨酸颗粒 （ 富露施 ） 600 mg， po， qd。2011 年 7 月 2 日患者出现腹泻， 大便稀糊 状， 约 10 次， 无明显腹痛及里急后重， 口服蒙脱石散 （ 思密达） 1 g， tid 后， 2011 年 7 月 4 日好转。2011 年 7 月 18 日再次出现腹泻， 且进行性加重， 每天 10 余 次， 为稀水样或稀糊状便， 服用盐酸洛哌丁胺胶囊 （ 易蒙停 ） 首剂 4 mg， 以后每 6 h 1 次， 每次 2 mg， 72 h 无效， 且腹痛明显， 服用颠茄片， 疗效差。2011 2011 年 7 月 年 7 月 21 日停用易瑞沙， 患者仍腹泻， 27 日入院， 继续停用易瑞沙， 予以调整肠道菌群 （ 双 tid； 地衣牙孢杆菌胶 歧杆菌三联活菌胶囊 420 mg， tid ） 止 泻 （ 易 蒙 停 2 mg， tid； 思 密 达 3 g， 囊 0． 5 g， tid） 、 高钠、 补液对症处理后好转。2011 年 7 月 28 日复查胸腹 CT 提示病灶较前增大， 考虑病情进展 （ PD） 。2011 年 8 月 10 日， 患者腹泻症状好转， 诉乏
肢乏力并逐渐加重， 同时伴有咳嗽、 咳少许白色黏 痰。2011 年 4 月 15 日肺部 CT 平扫： 左肺上叶尖后 纵隔多发稍大淋巴结， 双侧胸腔积 段软组织密度影， 液。2011 年 4 月 16 日头 CT 和 MRI + 增强： 右侧大 脑半球扣带回区见 1． 5 cm × 2 cm 结节样异常信号， 周 围结构受压移位， 胼胝体受压变形呈稍长 T2 信号， 结 节周围可见大片水肿区， 左侧颞叶蛛网膜下腔区见结 节状异常信号， 形状不规则， 有轻度占位效应 （ 脑膜 瘤） 。2011 年 4 月 28 日于外院行头部伽玛刀治疗， 左 侧肢体肌力恢复至 3 级。2011 年 6 月 9 日因间断发 L －1， 热入我院， 最高体温 38 ℃ ， 血钠 121 mmol· 予以 积极补钠治疗。2011 年 6 月 13 日胸腹增强 CT： 左上 2 cm × 3． 1 cm， 肺肿块， 恶性可能性大； 邻近胸膜黏连， 左侧斜裂胸膜增厚； 纵隔多发增大淋巴结； 双侧胸膜 增厚， 左侧少量胸腔积液（ 图 1a ～ d） 。2011 年 6 月 14 日头 MRI 增强： 右侧额叶大脑镰旁异常信号及强化 1． 9 cm × 0． 9 cm， 周围水肿， 考虑为转移瘤； 左侧颞部 占位， 较大径为 1． 4 cm， 脑膜瘤可能（ 图 2 a ～ c） 。
张
［ TKI ） 不良反应以皮疹、腹泻为主， 摘要］ 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （ EGFR吉非替尼 （ 易 瑞沙） 和厄洛替尼分别于 2005 年和 2007 年在中国上市并获得了良好的疗效 ， 但是仍然有部分可能获益的患 TKI 的治疗。盐酸埃克替尼 （ 凯美纳） 是我国研制的、 具有完全自主知识产 者因不良反应而不能接受 EGFRTKI。本病例服用吉非替尼后出现 Ⅲ ～ Ⅳ 度腹泻， 权的、 高效特异性 EGFR应用止泻药无效， 患者因无法耐 未见明显不良反应， 用药后 1 个月疗效评估： 病情稳定 受停药。患者改用盐酸埃克替尼口服至今共 7 个月， （ SD） ， 体能状况、 生活质量得到改善。说明盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌 （ NSCLC ） 具有较好的有效 性、 安全性和耐受性， 与吉非替尼、 厄洛替尼相比， 疗效较优且不良反应较少。 ［ 关键词］ 表皮生长因子受体； 酪氨酸激酶抑制剂； 非小细胞肺癌； 盐酸埃克替尼； 严重腹泻 ［ 中图分类号］ R979． 1 ［ 文献标志码］ A ［ 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2013 ） 14 － 1676 － 05