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国产瑞舒伐他汀钙片生产标准
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请您阅读以下内容：国产瑞舒伐他汀钙片生产标准简介瑞舒伐他汀钙片是一种用于治疗高胆固醇和高脂血症的药物，属于他汀类药物的一种。
制定并遵守严格的生产标准对于确保药物的质量和安全性至关重要。
下面我们将介绍国产瑞舒伐他汀钙片的生产标准。
1. 药品材料选用国产瑞舒伐他汀钙片的生产标准要求严格选择符合药典规范的原材料。
其中，活性成分瑞舒伐他汀钙的纯度需达到一定的标准，以确保其疗效的稳定性和有效性。
同时，辅料的选择也要符合相关规定，以确保产品的质量和稳定性。
2. 生产设备和环境要求国产瑞舒伐他汀钙片的生产标准要求生产企业建立符合GMP（药品生产质量管理规范）要求的生产设备和环境。
生产车间应具备恒温、恒湿和无尘要求，以确保药物的生产过程符合GMP的要求。
此外，生产设备的维护和保养也是保障产品质量的重要环节。
3. 生产工艺要求国产瑞舒伐他汀钙片的生产标准要求制定并执行符合GMP要求的生产工艺。
生产工艺的合理性和稳定性对于确保产品质量至关重要。
包括各个关键步骤的控制要点、工艺参数等都需要详细规定，以确保每一批次产品的质量可以得到控制和保证。
4. 质量控制要求国产瑞舒伐他汀钙片的生产标准要求建立完善的质量控制体系。
这包括原辅料的采购验收、生产过程中各个环节的质量把控以及最终成品的检验等。
产品的质量控制应基于风险评估，并建立合理的分析方法和测试标准，确保产品质量的稳定性和一致性。
5. 包装和储存要求国产瑞舒伐他汀钙片的生产标准要求严格符合GMP要求的包装和储存规范。
包装材料需要符合药品包装材料的相关要求，并进行质量检验和验证。
存储条件需要符合相应的要求，确保产品的质量和稳定性。
结语国产瑞舒伐他汀钙片的生产标准对于保障药物质量和安全性至关重要。
制定并执行严格的生产标准，可以确保产品质量的稳定性和一致性。
国产瑞舒伐他汀钙片生产标准
国产瑞舒伐他汀钙片生产标准国产瑞舒伐他汀钙片是一种常用的药物，被广泛应用于治疗高血脂症。
为了保证药物的质量和安全性，制定并严格执行相关的生产标准是非常重要的。
本文将详细介绍国产瑞舒伐他汀钙片的生产标准，旨在确保药品质量的稳定性与一致性。
一、生产环境与设备国产瑞舒伐他汀钙片的生产应在符合药品GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）的合格厂房内进行。
厂房应设有空气净化系统，确保生产环境的洁净度。
同时，必须定期进行消毒和维护保养，以确保生产环境的卫生状态。
在生产过程中，应选用符合GMP要求的先进设备，并进行定期的维护检查。
设备操作人员应经过专业培训，并持证上岗。
生产设备的使用和维护记录应详细记录，以备日后查阅。
二、原辅料的采购与管理国产瑞舒伐他汀钙片的生产所需的原辅料必须符合国家药典规定，并由合法的供应商采购。
进货时应检查供应商的资质，并保留相关证明文件。
原辅料的质量应进行严格把关，进货后必须经过检验验收，确保符合规定标准。
所采购的原辅料必须在专用的库存区进行储存，并建立相应的管理制度。
原辅料应按照要求分类存放，避免混淆和污染。
库存区应干燥、通风、防潮，并做好防火、防爆措施。
三、生产工艺与质量控制国产瑞舒伐他汀钙片的生产工艺应符合国家药典的规定，并建立相应的质量控制体系。
生产工艺应严格操作，确保每一道工序的准确性和可重复性。
在生产过程中，需要对关键环节进行监控，并严格控制各个工艺参数。
同时，必须定期对生产过程进行验证和验证，确保生产工艺的稳定性和一致性。
四、药品包装与标识国产瑞舒伐他汀钙片的包装应符合药品包装规范。
包装材料必须符合国家相关标准和法规，并具备良好的防漏、防潮、防光、防潮、防火等性能。
药品标识应清晰、准确、完整，包括药品名称、规格、批号、生产日期、有效期等必要信息。
药品包装和标识的操作必须符合相关要求，并有相应的验收和记录。
五、质量控制与管理体系国产瑞舒伐他汀钙片的生产必须建立健全的质量控制与管理体系，确保产品的质量稳定和持续改进。
国产瑞舒伐他汀钙片生产标准
国产瑞舒伐他汀钙片生产标准
关于国产瑞舒伐他汀钙片的具体生产标准，可能需要参考中国国家食品药品监督管理总局（NMPA）颁发的相关法规和标准文件。
以下是一般可能适用于药品生产的一些常见标准：
1.药品生产质量管理体系：根据《药品生产质量管理规范》
（GMP），制药企业需要遵循良好的生产规范，确保生产的药品
符合质量标准。
2.药品注册申报：生产瑞舒伐他汀钙片的企业需要向NMPA进
行注册，并提交相关的药品注册申报文件，包括质量控制方法、
质量标准等。
3.药品质量标准：瑞舒伐他汀钙片的生产需要符合中国药典或相
关的药品质量标准，这些标准规定了药品的质量要求、检测方
法等。
4.生产工艺和设备标准：制药企业需要建立适当的生产工艺，并
使用符合GMP标准的生产设备。
5.药品检验和测试方法：包括对瑞舒伐他汀钙片中成分的分析、
检测方法等，确保符合规定的质量标准。
6.药品包装和标签标准：药品包装和标签需要符合相关的规范，
确保正确的使用和追溯。
在实际生产中，企业还需要遵循一系列法规和标准，确保生产过程的合规性和质量的稳定性。
这些标准可能会根据时间的推移而有所修改和更新，因此建议查阅最新版本的相关法规和标准文件。
请注意，具体的生产标准和规定可能需要向中国国家药品监督管理总局或相关权威机构咨询，或者联系具备相关药品生产资质的制药企业。
瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展
瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展2.1 瑞舒伐他汀钙生产方法瑞舒伐他汀钙的合成在九十年代的文献中已有报道,但往往存在反应路线长、收率低、有些原料昂贵不易得等缺陷。
1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。
其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。
其关键的合成步骤如下:基本路线中，合成膦基物侧链的反应：1、合成路线长，反应周期长，合成收率低，其中间体基本是油状物，难以纯化;2，其嶙基物侧链的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯-碳等价格昂贵的原料;3、侧链和母核的缩合收率也不是很高，因此，成本非常高，生产的实施价值不高。
国内外厂家没有采用该方法规模化生产。
2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成磷盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。
其关键的合成步骤如下:其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯。
再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，再连接母核，其合成步骤如下:在该路线方法中，侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。
但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高;另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低;更重要的是，在母核配体的选择上，采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。
一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法[发明专利]
![一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/779f5404102de2bd97058897.png)
专利名称：一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：张贵民,贾俊伟,冯中
申请号：CN201811306794.9
申请日：20181104
公开号：CN111135149A
公开日：
20200512
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于医药制剂技术领域，具体提供了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，该片剂将瑞舒伐他汀钙与羟丙甲纤维素，填充剂，碱性无机盐通过湿法制粒制备内颗粒，控制内颗粒符合一定粒度分布，再与外加辅料混合、压片、包衣制得瑞舒伐他汀钙片剂，该片剂硬度高、溶出速度快，含量均匀性、稳定性、工艺重现性均较好，适合于规模化生产。
申请人：鲁南制药集团股份有限公司
地址：276005 山东省临沂市红旗路209号
国籍：CN
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生效日期：2009.6.30颁发部门：研发中心瑞舒伐他汀钙片技术文件目的：明确瑞舒伐他汀钙片生产技术文件，为该产品制定生产工艺规程、质量标准、检验规程、SOP等生产验证提供依据。
范围：适用于瑞舒伐他汀钙片。
引用文件：SOPC01013“产品技术文件编修订规定”SOPR01001“产品设计和开发管理程序”内容：1. 产品名称及概述：1.1 产品名称：1.1.1 通用名称：瑞舒伐他汀钙片1.1.2 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablets1.1.3 主要成分：瑞舒伐他汀钙生效日期：2009.6.30 1.1.4 化学名：双-[（E）-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1）瑞舒伐他汀钙结构式：1.1.5 分子式及分子量：（C22H27FN3O6S）2Ca，分子量：1001.151.2产品理化特性、性状、规格及MSDS文件等1.2.1 产品理化特性、性状、规格瑞舒伐他汀钙原料为白色或类白色粉末，无臭。
在二甲亚砜中易溶，在乙腈或甲醇中略溶，在乙醇或水中微溶。
瑞舒伐他汀钙片为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色，其规格为5 mg、10mg、20mg，含瑞舒伐他汀应为标示量的90.0%～110.0%。
1.2.2 产品MSDS文件见附件1.3 产品包装：双硬铝包装：规格5mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒；规格10mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒；规格20mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒。
1.4 主要功能和适应症：生效日期：2009.6.30适用于原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型脂质异常血症（Ⅱb型）患者在饮食或锻炼疗法效果不理想时的辅助治疗。
辅助饮食和其他降脂疗法（如LDL去除法）治疗纯合子家族性高胆固醇血症。
当饮食和其他降脂疗法不适用时，也可单独使用。
1.5 产品贮存条件：遮光，密封保存。
1.6 有效期：暂定24个月。
1.7 历史沿革瑞舒伐他汀钙为日本盐野义（Shionogi）公司首先研制，1991年专利，于1998年4月转让给Astrazeneca公司。
2002年11月，瑞舒伐他汀钙片在荷兰获得了第一个上市批准。
商品名为Crestor，规格为10 mg、20 mg、40mg。
在2003年2月、5月、7月又分别在加拿大、英国及美国获得上市批准。
目前国内企业未见生产，也未见在中国进口销售。
我公司从2002年7月开始研究瑞舒伐他汀钙片，按照药品注册管理办法要求进行了临床前药学研究，并对药理毒性进行了试验及文献综述、对国内外相关的临床研究资料进行了查阅和总结。
2. 产品工艺技术及指标2.1 处方及工艺2.1.1 处方2.1.1.1片芯处方生效日期：2009.6.30 2.1.1.2 包衣处方2.1.2 生产工艺流程图：生效日期：2009.6.30 2.1.3 操作过程及关键工艺控制点2.1.3.1 批量确定：5mg规格：8万片；10mg规格：8万片；20mg规格：4万片。
2.1.3.2 原辅料预处理：将瑞舒伐他汀钙粉碎过100目筛，除交联羧甲基纤维素钠过50目筛外，其它辅料均过80目筛，备用。
控制点：瑞舒伐他汀钙原料粉碎过100目筛。
2.1.3.3 制备润湿剂：直接用纯化水做润湿剂，润湿剂用量如下：5mg规格：8万片批量所需纯化水量约为1.0Kg；10mg规格：8万片批量所需纯化水量约为1.0Kg；20mg规格：4万片批量所需纯化水量约为1.0Kg。
2.1.3.4 湿法制粒：先后将微晶纤维素101、瑞舒伐他汀钙、枸橼酸钙、乳糖置于混合制粒机中，低速搅拌混合5分钟，高速搅拌混合3分钟，搅拌时开制粒刀；搅拌混合时间到后，于低速搅拌状态下加入纯化水，低速搅拌2～3分钟，高速搅拌1～2分钟，20目筛制粒，湿颗粒置于50℃（干燥温度区间为45-55℃）烘箱中干燥，中间翻盘，注意观察干燥时颗粒情况，待颗粒水分干燥至规定限度后出料，在整粒机上用2mm孔径筛整粒。
控制点：干燥温度应控制在50℃左右，干燥时间约6小时，颗粒水分控制在≤3.0%。
整粒采用变频电机频率为10±0.2Hz的转速进行。
2.1.3.5 终混：取处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与上述颗粒置于混合机中，混合5～15分钟（具体混合时间待验证，可设为5分钟、10分钟、15分钟），出料，装入衬有双层塑料袋的不锈钢桶中，抽样，扎好袋口，加盖，贴好标签，待压片。
控制点：具体混合时间待验证，混合时间设为三个点：5分钟、10分钟、15分钟。
生效日期：2009.6.30 2.1.3.6 压片：根据颗粒含量确定标准片重：标准片重=标示量/颗粒含量；模具：5mg、10mg：7.5mm浅圆弧冲模；20mg：9.5mm浅圆弧冲模规格外形及尺寸瑞舒伐他汀钙片5mg上面下面側面直径（mm）厚度（mm）重量（mg）7.5 约1.8 约150瑞舒伐他汀钙片10mg上面下面側面直径（mm）厚度（mm）重量（mg）7.5 约1.8 约155瑞舒伐他汀钙片20mg上面下面側面直径（mm）厚度（mm）重量（mg）9.5 约3.5 约310控制点：控制项目规格瑞舒伐他汀钙片5mg 瑞舒伐他汀钙片10mg 瑞舒伐他汀钙片20mg重量差异±5%±5%±3%崩解时限≤5分钟≤5分钟≤10分钟脆碎度≤0.8%≤0.8%≤0.8%硬度≥50N≥50N≥70N 以上指标调试合格后，方可正式开机压片。
生效日期：2009.6.30在压片过程中，操作人员应随时检查平均片重和片重差异，记录称重结果，发现有偏离现象立刻调整。
2.1.3.7 包衣：按处方称取包衣溶剂于不锈钢桶中，在搅拌条件下，缓缓加入包衣材料，充分搅拌均匀后，包衣液过100目不锈钢筛网，包衣液在低速搅拌条件下备用。
将片芯置高效包衣锅中，开启机器，调节进风温度，开启热风和排风，待片床温度升温至近40℃时，开始包衣。
操作人员应随时注意包衣锅进出风、片床温度和喷量的变化及包衣片的质量变化情况，直至包衣结束。
控制点：包衣片床温度应保持在40℃左右，注意喷量的变化、包衣锅转速。
包衣增重控制在约3%。
2.1.3.8 内包装按生产指令领取相应的PTP铝箔和冷成型硬铝，按每板7片或每板14片要求进行双硬铝试包装，检查试包装品的打印、密封性、外观等情况，合格后方可正式开始包装，包装过程中，操作人员随时检查打印号码、外观等情况。
2.1.4 验证要点2.1.4.1 原辅料预处理原料粉碎过100目筛，除交联羧甲基纤维素钠过50目筛外，其它辅料均过80目筛。
2.1.4.2 润湿剂润湿剂用量。
2.1.4.3 制粒搅拌时间、制粒目数。
2.1.4.4 颗粒干燥干燥温度、时间。
2.1.4.5 整粒整粒孔径、频率。
生效日期：2009.6.30 2.1.4.6 终混混合时间和混合均匀度。
混合时间设为三个点：5分钟、10分钟、15分钟。
将干颗粒外加辅料后置混合机中，在相应的混合时间到后，于混合机桶体的相应位置分别取样，各点取样量约3g，测定其含量。
以混合均匀度最终结果的优异确定最佳混合时间。
2.1.4.7 压片：颗粒含量检验符合规定后，压片。
每30分钟取样一次，观察片子外观，检查片硬度、脆碎度、崩解时限、片重差异及溶出度、有关物质、含量。
应符合本品中间体控制质量标准。
2.1.4.8 包衣：素片各项检查合格后进行包衣，包衣结束后取样50片分别检测包衣片外观、片重差异及溶出度、有关物质、含量。
应符合瑞舒伐他汀钙片中间控制质量标准。
2.1.4.9 内包：核对内包材料品名、规格与产品一致，批号应正确清晰，板面平整无缺片，无密封不良现象及其他残次现象；检查其密封性。
2.1.4.10 成品全检：最终双铝包装片按：“瑞舒伐他汀钙片质量标准”进行全检。
2.2 原辅料、内包材的来源、规格及标准2.2.1 原料药的来源及质量标准2.2.2 辅料的来源及质量标准2.3 生产、检验设备及仪器2.3.1 生产设备高速万能粉碎机（或同类产品）、湿法混合制粒机（或同类产品）、热风循环烘箱（或同类产品）、高效混合机（或同类产品）、旋转压片机（或同类产品）、高效包衣机（或同类产品）、铝铝泡罩包装机（或同类产品）。
2.3.2 检验设备及仪器崩解仪、硬度仪、快速水分测定仪、高效液相色谱仪、紫外分光光度仪、溶出度测定仪、分析天平。
2.4 中间体、成品的质量标准以及分析方法验证、稳定性研究以及杂质研究报告2.4.1中间产品质量标准：见下表2.4.2 成品：瑞舒伐他汀钙片质量标准，见下表瑞舒伐他汀钙片5mg质量标准瑞舒伐他汀钙片10mg质量标准瑞舒伐他汀钙片20mg质量标准2.4.3 分析方法验证本试验依据《中国药典》2005年版二部附录XIX A《药品质量标准分析方法验证》的有关规定,对我公司研制的瑞舒伐他汀钙片(5mg、10mg、20mg)的各项质量指标进行了试验，并对溶出度、有关物质、含量测定等有关内容进行方法验证，为质量标准的制定提供试验依据。
另微生物限度请QA抽检中试样品，按《中国药典》2005年版微生物限度检查要求进行方法学验证及样品检查，除此项外，其它各项均按已批的注册标准执行。
2.4.3.1 性状生效日期：2009.6.30研制品和上市品均为薄膜衣片，除去薄膜衣后均显白色。
2.4.3.2 鉴别2.4.3.2.1 紫外分光光度法取研制品，照中国药典2005版二部附录ⅣA分光光度法，测定200nm-400nm 吸收光谱,同时取瑞舒伐他汀钙对照品同法测定,图谱显示研制品在241nm的波长处均有最大吸收,与瑞舒伐他汀钙对照品一致.按照处方，分别取瑞舒伐他汀钙片规格为5mg、10mg和20mg处方的空白辅料进行空白试验，在241nm处基本没有吸收,结果成负反应，说明本品的辅料对瑞舒伐他汀钙的鉴别无干扰。
2.4.3.2.2 HPLC法根据本品主药与对照品HPLC保留时间的对比进行鉴别项下方法的试验研究，制定了样品与对照品保留时间的鉴别项目。
并对三批供试品进行了鉴别，结果均符合规定。
2.4.3.3 检查2.4.3.3.1 有关物质根据瑞舒伐他汀钙的性质，参照瑞舒伐他汀钙片的有关物质检查方法，对本品片剂有关物质检测方法进行了专属性、耐用性、检测限试验。
通过研究确定采用高效液相色谱法，对有关物质进行检查。
对三批供试品进行有关物质的检查，结果显示所选用的方法专属性强、方法灵敏，其检测结果均符合规定。
2.4.3.3.2 溶出度研究按照中国药典2005年版二部附录X C溶出度测定法第一法，对本公司研制品的溶出度进行了专属性、回收率、溶液稳定性、线性及检测条件等的方法学研究，结果显示本法专属性强、线性范围宽，结果可靠性好。