瑞舒伐他汀钙片技术文件加入包材最终版

生效日期：2009.6.30

颁发部门：研发中心瑞舒伐他汀钙片技术文件

目的：

明确瑞舒伐他汀钙片生产技术文件，为该产品制定生产工艺规程、质量标准、检验规程、SOP等生产验证提供依据。

范围：

适用于瑞舒伐他汀钙片。

引用文件：

SOPC01013“产品技术文件编修订规定”

SOPR01001“产品设计和开发管理程序”

内容：

1. 产品名称及概述：

1.1 产品名称：

1.1.1 通用名称：瑞舒伐他汀钙片

1.1.2 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablets

1.1.3 主要成分：瑞舒伐他汀钙

生效日期：2009.6.30 1.1.4 化学名：

双-[（E）-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1）

瑞舒伐他汀钙结构式：

1.1.5 分子式及分子量：

（C22H27FN3O6S）2Ca，分子量：1001.15

1.2产品理化特性、性状、规格及MSDS文件等

1.2.1 产品理化特性、性状、规格

瑞舒伐他汀钙原料为白色或类白色粉末，无臭。在二甲亚砜中易溶，在乙腈或甲醇中略溶，在乙醇或水中微溶。

瑞舒伐他汀钙片为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色，其规格为5 mg、10mg、20mg，含瑞舒伐他汀应为标示量的90.0%～110.0%。

1.2.2 产品MSDS文件

见附件

1.3 产品包装：

双硬铝包装：

规格5mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒；

规格10mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒；

规格20mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒。

1.4 主要功能和适应症：

生效日期：2009.6.30适用于原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型脂质异常血症（Ⅱb型）患者在饮食或锻炼疗法效果不理想时的辅助治疗。

辅助饮食和其他降脂疗法（如LDL去除法）治疗纯合子家族性高胆固醇血症。

当饮食和其他降脂疗法不适用时，也可单独使用。

1.5 产品贮存条件：

遮光，密封保存。

1.6 有效期：暂定24个月。

1.7 历史沿革

瑞舒伐他汀钙为日本盐野义（Shionogi）公司首先研制，1991年专利，于1998年4月转让给Astrazeneca公司。2002年11月，瑞舒伐他汀钙片在荷兰获得了第一个上市批准。商品名为Crestor，规格为10 mg、20 mg、40mg。在2003年2月、5月、7月又分别在加拿大、英国及美国获得上市批准。目前国内企业未见生产，也未见在中国进口销售。我公司从2002年7月开始研究瑞舒伐他汀钙片，按照药品注册管理办法要求进行了临床前药学研究，并对药理毒性进行了试验及文献综述、对国内外相关的临床研究资料进行了查阅和总结。

2. 产品工艺技术及指标

2.1 处方及工艺

2.1.1 处方

2.1.1.1片芯处方

生效日期：2009.6.30 2.1.1.2 包衣处方

2.1.2 生产工艺流程图：

生效日期：2009.6.30 2.1.3 操作过程及关键工艺控制点

2.1.

3.1 批量确定：

5mg规格：8万片；10mg规格：8万片；20mg规格：4万片。

2.1.

3.2 原辅料预处理：

将瑞舒伐他汀钙粉碎过100目筛，除交联羧甲基纤维素钠过50目筛外，其它辅料均过80目筛，备用。

控制点：瑞舒伐他汀钙原料粉碎过100目筛。

2.1.

3.3 制备润湿剂：

直接用纯化水做润湿剂，润湿剂用量如下：

5mg规格：8万片批量所需纯化水量约为1.0Kg；

10mg规格：8万片批量所需纯化水量约为1.0Kg；

20mg规格：4万片批量所需纯化水量约为1.0Kg。

2.1.

3.4 湿法制粒：

先后将微晶纤维素101、瑞舒伐他汀钙、枸橼酸钙、乳糖置于混合制粒机中，低速搅拌混合5分钟，高速搅拌混合3分钟，搅拌时开制粒刀；搅拌混合时间到后，于低速搅拌状态下加入纯化水，低速搅拌2～3分钟，高速搅拌1～2分钟，20目筛制粒，湿颗粒置于50℃（干燥温度区间为45-55℃）烘箱中干燥，中间翻盘，注意观察干燥时颗粒情况，待颗粒水分干燥至规定限度后出料，在整粒机上用2mm孔径筛整粒。

控制点：干燥温度应控制在50℃左右，干燥时间约6小时，颗粒水分控制在≤3.0%。整粒采用变频电机频率为10±0.2Hz的转速进行。

2.1.

3.5 终混：

取处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与上述颗粒置于混合机中，混合5～15分钟（具体混合时间待验证，可设为5分钟、10分钟、15分钟），出料，装入衬有双层塑料袋的不锈钢桶中，抽样，扎好袋口，加盖，贴好标签，待压片。

控制点：具体混合时间待验证，混合时间设为三个点：5分钟、10分钟、15分钟。

生效日期：2009.6.30 2.1.3.6 压片：

根据颗粒含量确定标准片重：标准片重=标示量/颗粒含量；

模具：5mg、10mg：7.5mm浅圆弧冲模；

20mg：9.5mm浅圆弧冲模

规格外形及尺寸

瑞舒伐他汀钙

片5mg

上面下面側面

直径（mm）厚度（mm）重量（mg）

7.5 约1.8 约150

瑞舒伐他汀钙

片10mg

上面下面側面

直径（mm）厚度（mm）重量（mg）

7.5 约1.8 约155

瑞舒伐他汀钙

片20mg

上面下面側面

直径（mm）厚度（mm）重量（mg）

9.5 约3.5 约310

控制点：

控制项目

规格

瑞舒伐他汀钙片5mg 瑞舒伐他汀钙片10mg 瑞舒伐他汀钙片20mg

重量差异±5%±5%±3%崩解时限≤5分钟≤5分钟≤10分钟脆碎度≤0.8%≤0.8%≤0.8%硬度≥50N≥50N≥70N 以上指标调试合格后，方可正式开机压片。