瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展

瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展

2.1 瑞舒伐他汀钙生产方法

瑞舒伐他汀钙的合成在九十年代的文献中已有报道,但往往存在反应路线长、收率低、有些原料昂贵不易得等缺陷。

1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下:

基本路线中，合成膦基物侧链的反应：1、合成路线长，反应周期长，合成收率低，其中间体基本是油状物，难以纯化;2，其嶙基物侧链的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯-碳等价格昂贵的原料;3、侧链和母核的缩合收率也不是很高，因此，成本非常高，生产的实施价值不高。国内外厂家没有采用该方法规模化生产。

2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成磷盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再

脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下:其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，再连接母核，其合成步骤如下:

在该路线方法中，侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高;另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低;更重要的是，在母核配体的选择上，采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。

2.2 瑞舒伐他汀钙技术进展

在2002年10月，印度的RANBAXY公司采用基本专利的模式，将基本专利中的甲酯侧链转换成腈基，由此侧链和母核缩合以后，脱保护、手性还原、再将腈基水解成钠盐，后转为钙盐达到目标产物。

其合成路线如下:

在该路线方法中，虽然在侧链上有所改善，但是母核和侧链缩合后，最后将腈基水解成钠盐，反应条件苛刻，导致产品质量无法保证，杂质无法有效控制，是该方法的致命弱点。

2005年初，中国安徽庆云公司开发出另外路线，将母核由嘧啶甲醛得到嘧啶丙烯醛，同时将侧链做成1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯，在联萘酚、钛酸异丙酯、氯化锂和四甲基乙二胺的联合作用下，选择性的缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再进行手性还原、碱水解、转钙盐后得到目标产物。

其合成路线如下:

在该路线方法中，将母核得到丙烯醛，虽然有新意，但是该母核和侧链进行手性缩合是有2个缺陷:(1)由于其原理性的缺陷，其手性缩合的选择性比较差，另外，该异构体杂质非常难以纯化，因此，该反应得到的产物的光学纯度无法保障;(2)手性络合试剂用到一些价格较贵重的原料，因此，成本也相对较高。

扬子江药业集团研究以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛(2)(浙江司太立制药有限公司)为起始原料,与(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸甲酯(3)(上海瀛正科技有限公司)进行缩合反应,再经去保护,顺式还原,水解,成钙盐,得最终产品。其合成路线见图。

其工艺路线简捷,成本较低,中间体易于纯化,收率相对较高,总收率为

32.2%。

重庆博腾精细化工有限公司的专利CN101735272A/CN101955463A（瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法），以氯乙烯和R-环氧氯丙烷为起始原料，经格氏反应、氰化钠亲核取代反应、醇解反应、羟基保护、氧化反应、氯甲酸甲酯酰化反应、Wittig反应等七步反应，合成瑞舒伐他汀钙中间体。

鲁南制药的专利CN101613341/CN101624390（一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法），以(S)-3-羟基-4-氯-丁腈为起始原料，经缩合、还原、羟基保护、缩合四步反应制得，该方法反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离，收率80％以上，能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，经GC测定，化学纯度≥99.4％，光学纯度≥99.3％ee。

中山奕安泰医药科技有限公司的专利CN101624377（一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法），以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸酯为原料，包括缩合、环化，成盐、氧化各步骤，合成瑞舒伐他汀钙关键中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯。

刘璟凌的专利CN101948438A（一种瑞舒伐他汀钙的制备新方法），以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合、氧化、还原、取代等一系列反应之后得到最终产品瑞舒伐他汀钙。

内容摘自六鉴网()发布《1,2-戊二醇技术与市场调研报告》。