肺癌精准医学PPT课件

4–6个周期 含铂双药
派姆单抗, PDL1+≥50%
肺癌精准医学时代的变迁
1.0时代 —开创经典
1.0时代 —持续创新
2.0时代 —开创未来
诞生 —— IDEAL研究EGFR-TKI得以问世
Patients (%)
IDEAL1 首次提示EGFR-TKI疗效可能与种族相关
总体
n=209
70
250mg
NEJ005
JMIT
Sugawara S, et al. Ann Oncol. 2015 May;26(5):888-94. Cheng Y, et al. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66.
NEJ009：研究设计
适应性设计 1:1
入组患者(N=340)
p<0.001
0.8
0.8 吉非替尼组事件数, 97 (73.5%)
C / P组事件数, 111 (86.0%)
0.6
0.6
EGFR突变阴性
吉非替尼 (n=91) 卡铂/紫杉醇 (n=85)
HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.001
吉非替尼组事件数 , 88 (96.7%) C / P组事件数, 70 (82.4%)
1. Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:1046–1061; 2. Griesinger F, et al. WCLC 2013; abstract P2.06-035; 3. Sun JM, et al. Lung Cancer 2013;82:294–298; 4. Miller VA, et al. Lancet Oncol 2012;13:528–538; 5. Katakami N, et al. J Clin Oncol 2013;31:3335–3341.
进一步提高一线疗效：突变患者 – EGFR-TKI+抗血管 JO22567研究
PF S
1.0
EB (n=75) 中位PFS=16.0个月 E (n=77) 中位PFS=9.7个月
0.8
HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79)
P=0.0015
0.6
0.4
0.2
9.7
16.0
0
0
4
8
12
16
肺癌精准医学2.0新时代 EGFR TKIs的精进
肺癌从单病种——组织分型——分子分型
Histology-based subtyping
病理分期指导下 的放/化疗
Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.
Molecular-based subtyping
Pas-Ares, ESMO 2016; Ann Oncol 2017
ARCHER 1050：比较达克替尼与吉非替尼 一线治疗晚期EGFR突变NSCLC
• 旨在评估达克替尼一线治疗EGFR活化突变晚期 NSCLC患者的开放性、随机III期研究
• 伴EGFR活化突变的晚 期NSCLC
• 针对晚期NSCLC无既往 全身治疗
0.059 0.074 0.061 0.007 0.018 0.011 3.1
0.74
0.091 0.252 0.108 0.006 0.006 0.009 6.1
1.3
0.015 0.033 0.025 0.0006 0.0012 0.001 0.022 0.003
对T790M的亲和力低，对野生 型EGFR具有一定的亲和性
PFS P值 <0.001 0.086 <0.0001 <0.001 <0.0001 <0.0001 0.0004 <0.0001 <0.0001 0.006 0.001
肺癌精准医学时代的变迁
1.0时代 —开创经典
1.0时代 —持续创新
2.0时代 —开创未来
肺癌精准医学时代的创新
晚期NSCLC
Q：能否进一步 提高一线治疗PFS， 延缓进展？
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
0.0
0
4
8
12
16
20
24
0
4
8
12
16
20
24
月
月
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.
经典奠定，EGFR TKI的地位已不容质疑
研究 IPASS First-SIGNAL W3405 NEJ002 OPTIMAL EURTAC LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 ENSURE CONVINCE Patil 2017
次要终点 PFS(研究者评估), ORR, DCR, TTF, OS,
安全性, PROs
排除CNS转移
Mok, ASCO 2017
LUX7 vs ARCHER 1050：疗效与剂量调整
试验 药物 N ORR 中位PFS PFS HR (95%Cl) 24个月PFS
LUX7 吉非替尼
159 56% 10.9
PC9VanR (Ex19del/ T790M)
AZD9291
0.48
1.7
1.87 0.017 0.013 0.054 0.015 0.006
对EGFR敏感突变和T790M具有 较强的亲和力，对野生型EGFR 的亲和力低，这已逐渐在临床研 究中证明
Gefitinib Erlotinib Afatinib
EGFR突变
脑转移患者
EGFR-TKI耐药后
Q：能否替代放疗？
Q：耐药后该如何处理？
肺癌精准医学时代的创新
晚期NSCLC
Q：能否进一步 提高一线治疗PFS， 延缓进展？
EGFR突变
脑转移患者
EGFR-TKI耐药后
Q：能否替代放疗？
Q：耐药后该如何处理？
一线TKI治疗的优化选择 ——TKI联合化疗 (突变人群）
分组
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
吉非替尼 顺铂/吉西他滨
吉非替尼 顺铂/多西他赛
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
厄洛替尼 卡铂/吉西他滨
厄洛替尼 含铂两药
阿法替尼 顺铂/培美曲塞
阿法替尼 顺铂/吉西他滨
厄洛替尼 顺铂/吉西他滨
埃克替尼 培美曲塞/顺铂
吉非替尼 培美曲塞/卡铂
N (EGFR m+) 261 42 172 230 165 174 345 364 217 285 290
8%
1050 吉非替尼
225 71.6%
9.2 -
10%
LUX7 阿法替尼
160 70% 11.0 0.73 (0.57-0.95) 18%
1050 达克替尼
227 74.9% 14.7 0.59 (0.47-0/74) 31%
剂量调整
2%
Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.
驱动基因指导下 的靶向治疗
肺癌进入精准治疗时代：根据分子分型决定治疗方案
按EGFR、ALK、组织学和PDL1分层
EFGR激活突变
吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼
ALK 易位 克唑替尼 Alectinib
EGFR WT/ALK非鳞癌
EGFR WT/ALK鳞癌
4–6个周期
含铂双药 +/− 贝伐珠单抗 +/- 维持治疗
IIIB/IV期NSCLC EGFR敏感突变阳性﹡ R 可测量病灶 PS 0-1 一线治疗
吉非替尼(250mg/d 卡铂(AUC 5.0) 培美曲塞(500mg/m2) q3w*(4-6) 培美曲塞维持
吉非替尼：250mg/d
主要终点：
OS (优效性)
至少需要168例OS数据才能 以80%的概率确认GCP 优于G (HR≤0.7)两侧P 值小于0.025作为阳性 结果
分层因素： • 突变类型(Del19/L858R) 1:1 • 脑转移(存在/不存在)
吉非替尼 250mg 每天一次
主要终点: • PFS(独立评估) • TTF
• OS
次要终点: • ORR • 至缓解时间 • 缓解持续时间 • 疾病控制持续时间 • 肿瘤缩小 • HRQoL • 安全性
经控制的CNS转移患者可入组
中位PFS(月)
9.5 6.3
8.0 6.3
9.2 6.3
10.8 5.4
13.1 4.6
9.7 5.2
11.1 6.9
11.0 5.6
11.0 5.5
11.2 7.9
8.4 5.6
1. Lee DH. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:1-21. 2. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. 3. Shi YK, et al. Ann Oncol 2017; mdx359, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx359. 4. Patil VM, et al. ESMO Open. 2017 Apr 27;2(1):e000168.
8%
42%
66%
LUX7 vs ARCHER 1050：安全性
试验
LUX7
1050
LUX7
1050
药物
吉非替尼
吉非替尼
阿法替尼
达克替尼
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
不良事件
≥3级
腹泻
1
1
13
9
一线治疗选择需要综合考虑疗效及安全性，二代TKI安全性上的劣势
60
500mg
50
70
54.4
51.4
60
50
ORR (%) P=0.0023
40
30
18.4
19.0
20
40
30
27.5
10.4
20
10
0 ORR
DCR
MST (Month): 7.6 1-Year Survival: 35%
PFS (Month): 2.7
10
0 日本亚组 n=102
非日本亚组 n=106
Fukuoka M, et al. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2237-46.
IPASS研究——开启肺癌精准医学1.0时代
无进展生存率 无进展生存率
EGFR突变阳性
吉非替尼 (n=132)
1.0
卡铂/紫杉醇 (n=129)
1.0
HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)
20
24
28
时间 (月)
E=厄洛替尼；B=贝伐珠单抗 Seto T, et al. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1236-44.
Seto, Lancet Oncol, 2015 Stahel, ESMO 2015; Rosell, Lancet Resp Med 2017
• 无CNS转移
• 无既往EGFR TKI或其 他TKI
• ECOG PS 0,1
达克替尼
N=452
R 1:1
45mg PO QD (N=227)
吉非替尼 250mg PO QD
(N=225)
分层因素 人种(亚裔 vs 非亚裔)
EGFR突变类型 (外显子19 vs 21)
主要终点 PFS(盲态独立评估)
LUX-Lung 7: 比较阿法替尼与吉非替尼 一线治疗EGFR突变NSCLC
PFS
Estimated PFS probability
• IIIB/IV期肺腺癌
• 肿瘤组织EGFR突变 (Del19和/或L858R)*
• 针对晚期/转移性疾 病无既往治疗
• ECOG PS 0/1
阿法替尼 40mg 每天一次
ORR (%)
71.2 47.3
84.6 37.5
62.1 32.2
73.7 30.7
83 36
64 18
69.1 44.3
66.9 23.0
62.7 33.6
64.8 33.8
63.5 45.3
ORR P值 <0.001 0.002 <0.0001 <0.001 <0.0001 <0.0001 <0.001 <0.0001 <0.0001 <0.001 0.003
二、三代EGFR-TKI的研发为提高疗效而来
EGFR-TKI (μM) 对野生型和突变型细胞株EGFR-磷酸化IC50的抑制作用
细胞株/ 突变状态
LoVo (WT)
A431 (WT)
H2073 PC9
H1650
(WT) (Ex19del) (Ex19del)
H3255 (L858R)
H1975 (L858R/ T790M)
次要终点：
PFS/RR/毒性/QOL
• 预设了研究中临时分析以评估安全性和研究是否值得继续
﹡EGFR敏感突变包括：18外显子G719X、C、S突变，19外显子缺失突变，21外显子L858R或L861Q突变。排除T790M突变
Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.
对EGFR敏感突变和T790M 具有较强的亲和力，但对 T790M的高亲和力导致的 DLT限制了其使用
Dacomitinib 0.012 0.034 0.026 0.0007 0.00005 0.0013 0.040 0.006
奥希替尼对EGFR敏感和T790M突变具有显着的抑制作用， 同时可以最大限度地减少对野生型EGFR的抑制，减少不良反应