10分钟教你掌握分子对接模拟软件(医药向)

首先介绍一下自己吧，本人毕业于南方某知名211大学药学系，目前于澳门科技大学攻读硕士研究生。从本科开始自己就在接触CADD（计算机辅助药物设计）方面的软件知识，在此将分享一些自己的纯干货！下面将以一个实例操作带大家迅速认识和掌握分子模拟对接，希望给各位从事医药行业和药物化学合成的同学带来帮助。

话不多说，下面进入正题。

首先我们搞清楚一个概念：什么是分子模拟对接。分子模拟对接简单来说就是利用电脑软件将受体蛋白与配体分子进行模拟对接，计算它们的结合能（KJ/MOL）

大小来判断结合是否紧密，若结合效果比较理想，那么该蛋白受体或配体则是我们理想的分子，可以进一步进行实验室操作，避免盲目实验带来的人力经济损失。

接下来我将介绍一下本篇文章的主角，也是我们所要用到的软件PyRx、Chemdraw、AutodockTools 以及PyMol。为了便于理解，简要概括之：Chemdraw为化合物分子绘图软件；PyRx为Autodock Vina 算法搭载软件，能够调用其算法直接进行模拟对接；AutodockTools 是PyMol 为对接结果成像软件，可以进一步分析其结构。

下面正式进入正题，我将大致分为三个板块来进行推进：受体配体的准备；分子对接；结果分析。研究类型为：已知若干配体分子结构，通过受体蛋白测试配体分子活性。

本次筛选意在以COMT酶为受体，从20 种与常见氨基酸形成环二肽的目标化合物中筛选出与COMT酶受体结合最为紧密的一种环二肽结构，大大减少了随机筛选的盲目性，有利于进一步研究该类化合物分子的生物学活性与改造成抗帕金森疾病前药的可能。图 1 展示了20 种不同环二肽结构物质的统一结构，随着R 基团的不同，所对应的氨基酸也不同。而表 1 则展示了20 种不同环二肽的分子式。

图 1 Cycol[DOPA （6-NO2）-AA]

表 1 待筛选的20 种配体分子

配体名称分子量

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Ala]307.079

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Arg]

351.089

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Asn]350.104

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Asp]

351.089

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Cys]339.145

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Gln]

364.131

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Glu]

365.116

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Gly]

293.052

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-His]

373.141

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Ile]

349.16

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Leu]

349.16

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Lys]364.17

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Met]

365.199

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Phe]

383.177

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Pro]

333.117

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Ser]

323.087

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Thr]

337.105

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Trp]

422.213

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Tyr]

399.176

Cycol[DOPA （6-

NO2 ）-Val]335.133

一、受体配体的准备

首先谈谈受体分子的准备工作。一般来讲，受体分子作为目标靶点，在我们人体内通常以大分子蛋白质的形式存在，而PDB数据库则覆盖了世界上70%的人源、鼠源等的蛋白数据。我们打算在该网站上下载一个简单不含辅酶的蛋白，我们选择了代码为4PYI 的酶（基于配体分子靶标为COMT酶从而选择之）。

图 2 4PYI 型COMT酶

4PYI 蛋白受体选择PDB 下载格式进行下载（另存为路径最好选

择C:\Users\Administrator\Desktop 以避免Windows 操作系统不兼容导致的程序运行崩溃），下载文件导入AutodockTools 进行受体前处理。

1. 除水：Autodocktools 菜单栏Edit 中点击Delete Water 除去蛋白分子中的水分子，避免其对分子对接的干扰。

2. 加氢：AutodockTools 菜单栏Edit 中点击Hydrogens—Add。参数设置：Polar

Only ；No bong order ；Renumber atoms to include new hydrogens 。

3. 设置原子类型：AutodockTools 菜单栏Edit 中点击Atoms—Assign AD4 type 。

4. 保存：File —Save—Write PDBQT。保存为PDBQT格式便于分子对接。

配体是分子对接的变量，也是虚拟筛选的目标群体，本次筛选的20种Cyclo（DOPA （6-NO2）-AA）需要手动绘制加以表现，本次用到的绘制工具为Chemdraw与Chem3D，绘制完毕后对配体进行后处理。

1. 绘制：利用Chemdraw对20种Cyclo（DOPA（6-NO2）-AA）分别进行绘制，再将绘制结果直接导入Chem3D输出为mol2 文件。

2. 能量最小化：分别将不同mol2 文件导入PyRx 软件，在右下角菜单栏选择“ Energy Minimization Parameters ”进行能量最小化处理，参数设置：Force Field —uff ；Optimization Algorithm —Conjugate Gradients ；Total number of steps —200；Number of steps for update —1；Stop if energy difference is less than —0.001 。最后将能量最小化的分子另存为原格式。