药剂3 口服定时与定位给药
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29
2. 压制包衣技术
压制方法制片
MF released/%
120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Time/h 10 12 14
通过改变包衣厚度
或包衣材料中的疏 水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
Ⅰ Ⅰ Ⅰ
10% 15% 20% 0% 四种不同衣膜材料的时滞不同
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。 如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。 80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
口服定时和定位释药系统
张娜
药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ）
是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理 学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统
又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
30
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
即利用疏水性蜡质材料压制包衣的技术 来达到延迟释放药物的目的，不受pH值 影响。
31
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
泼尼松控释片由Nitec Pharma公司开发， 商品名Lodotra，已在欧洲上市，
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与时间变化曲线
11
分类
因技术不同，可将口服脉冲制剂分为：
渗透泵定时释药系统、
包衣脉冲系统、
定时脉冲塞胶囊等。
12
（一）渗透泵定时释药系统
1996年塞尔公司上市的每日只需服药一次的 维拉帕米渗透泵片（商品名为Covera－HS） 是此类制剂的代表。 病人睡前口服，药物于服用5小时后开始释 放。 这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜 包衣和释药小孔3部分。
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
22
法莫替丁脉冲小丸的结构图
23
法莫替丁脉冲小丸（b）的血药浓度时间曲线， 有两个脉冲峰 ：一个是在2.5小时，另一个是在13.7小时。
24
(2) 薄膜包衣片
用这种方法制成的脉冲释药制剂包括两个部分--含活 性药物成分的制剂核心（可以是片剂或微丸）和包衣 层（可以是一层或多层），这个衣层可阻滞药物从核 心中释放，阻滞时间（即脉冲释药时间）由衣层厚度 来决定。 有的制剂核心中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或破裂后， 崩解剂可促使核心中的药物快速释放，因此阻滞时间 后药物的释放速率将由崩解剂的量来决定。
用激光在靠近药物层的半透膜上打一释药小孔， 药物在渗透压的推力作用下，通过释药小孔释放。
14
（一）渗透泵定时释药系统
Generic Name: Verapamil（维拉帕米） Extended Release Strength: 180 mg Manufacturer: G.D. Searle Trade Name: Covera HS Type: Antihypertensive Class: RX Size (mm): 11 (diameter)
滞后时间和片心或丸心的组成无关，只和包衣层的组成有 关。
26
包衣层厚度的影响
120
5.0% 6.0% 7.0% 8.8%
0 5 Time/h 5.0% 6.0% 7.0% 8.8%
27
MF released/%
100 80 60 40 20 0 10 15
②由衣膜的pH敏感性控制释药时间
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材
料（乙基纤维素：滑石粉为 1:1）作 控释膜； 包衣液的溶剂用乙醇：CH2Cl2（4:1）
21
双氯芬酸钠定时爆释系统
研究表明控释膜的 用量不同可以决定 其释药时滞的长短。 膜厚 35μm， 释放 时滞为 3h，膜厚 53μm，6h 开始释药。
15
16
COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
The COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 4–5 hours after ingestion. This delay is introduced by a layer between the active drug core and outer semipermeable membrane. As water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released.
13
（一）渗透泵定时释药系统
Covera－HS渗透泵片的片心有二层，一层是接 近释药小孔的渗透物质和聚合物材料，选用聚氧 乙烯（分子量30万）、PVP 等作促渗剂， 另一层是远离释药小孔的渗透物质层，提供推动 药物释放的渗透压，以分子量700万的聚氧乙烯为 主要渗透压推动剂； 衣膜选用的是醋酸纤维素和PEG。
18
（二）包衣脉冲技术
1. 膜包衣技术 2. 压制包衣技术
19
1. 膜包衣技术
（1） 膜包衣定时爆释系统
（time-controlled explosion system）
这种制剂的衣膜可以有一层或两层。但外衣膜都是由透水性差的材 料如乙基纤维素（EC）、聚氯乙烯等构成。
对于有一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣 膜的脉冲制剂，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。
肠溶材料包衣后，外层的肠溶衣层可保护药物 不在胃中释放，胃排空后，肠溶衣层溶解，药 物释放；
28
②由衣膜的pH敏感性控制释药时间
如Ishibashi等曾制备了一种定位结肠的控制释药系统，其 在胶囊壳外含有三层包衣，包衣材料从里到外依次是酸溶 性物质聚丙烯酸树脂E、亲水物质HPMC和肠溶性物质聚丙 烯酸树脂L，胶囊体中含药物和作为PH调节剂的琥珀酸。 经服用后，外层的肠溶衣层可保护药物不在胃中释放，胃 排空后，虽然肠溶衣层和亲水物质层都很快溶解，但剩余 的酸溶层仍可防止药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有 机酸的溶解使胶囊内环境的 PH降低，酸溶层才溶解并释放 药物。 因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚度来控 制的。
崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，使衣膜破裂。衣膜破裂 的时间就是药物从片心释放的滞后时间，也就是脉冲释药时间。 其滞后时间由衣层的厚度、衣层的组成、崩解剂和可膨胀型聚合物 的吸水膨胀力以及作为内衣层的膨胀层的厚度等因素来控制。
20
双氯芬酸钠定时爆释系统
该系统为多层包衣制剂 其核心是蔗糖颗粒， 在核心上首先包药物； 利用 HPMC 作粘接剂将崩解剂 L-HPC 包于药物层外
33
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
片芯层： 泼尼松5mg（水中几乎不溶 ） 乳糖38.8mg（填充剂50～90%） 聚维酮 4mg,（粘合剂2～10%） 羧甲基纤维素钠11mg（崩解剂10～20%，也 可选交联聚维酮或两者混合物） 氧化铁，红色0.3mg（颜料0～1%） 硬脂酸镁0.6mg（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.3mg（助流剂0.1～2%）
4
阿莫西林脉冲系统控释片
是MiddleBrook制药公司的产品(商品名： Moxatag)，用于一日1次口服治疗成人和12 岁以上儿童化脓链球菌引起的咽炎和扁桃 体炎（通常合称为链球菌喉）。 剂量规格：阿莫西林775mg/片。
5
阿莫西林脉冲系统控释片
Moxatag系采用脉冲系统专利释药技术制备， 每片中含有6种不同释药速率的小丸，服药后 6～8小时内会以脉冲方式释药3～5次。 抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
2
3
chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，
近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普
遍重视。 理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定 时释药制剂或择时释药制剂。
35
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
工艺：
压制包衣，时滞3～5小时（4小时）
释放机理：
胃肠道水分缓慢通过包衣层渗透并在时滞后
达到片芯， 片芯层中亲水成分吸水，片芯体积大大增加， 包衣层完全突然打开，活性成分快速释放。 时滞后溶出时间小于等于2小时。
晚上10时口服
药物释放 吸收
胃 2h
4~5小时 释药时滞
肠 主要吸收部位
9
特点
脉冲式 给药系统
≠
控释 制剂
避免某些药 物因持续高 浓度造成的 受体敏感性 降低和细菌 耐药性的产 生。
其目的不是维持稳定的 血浓药度，而根据生理 治疗需要，在疾病发作 前按预定时间单次或多 次释放药物，可有效地 预防和治疗疾病，减少 药物可能引发的副作用。
17
COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
As tablet hydration continues, the osmotic layer expands and pushes against the drug layer, releasing drug through precision laserdrilled orifices in the outer membrane at a constant rate. The biologically inert components of the delivery system remain intact during GI transit and are eliminated in the feces as an insoluble shell.
7
chronopharmacologic drug delivery system
因此我们必须根据 疾病的昼夜节律变
定时释药系统
就是根据时辰药理物
化，制定合理的给
药时间和剂量分配 方案，以达到最佳
的治疗效果
的一种释放系统
8
chronopharmacologic drug delivery system
目前已向FDA提交申请，开始III期临床 研究， 适应症为用于治疗类风湿关节炎引起的 早晨醒来后的关节僵硬（“晨僵”）。
32
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra口服后不立即释放泼尼松，而是 在约4小时后释药，6小时后达到血药浓 度峰值。 这可使患者在晚上10时睡前服药后，直 到次日凌晨2时释药，4时达到血药浓度 峰值。
34
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
包衣层： 磷酸钙50%（非脂肪疏水填充剂25～75%） 山榆酸甘油酯40%（疏水蜡质材料20～60%） 聚维酮8.4%（粘合剂4～12%） 氧化铁，黄色0.1%（颜料0～1%） 硬脂酸镁1.0%（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.5%（助流剂0.1～2%）
25
(2) 薄膜包衣片
根据衣膜控制释药机制的不同，又可将其分为：
①由衣膜的渗透性控制脉冲释药时间
制剂的衣层主要由HPMC等可膨胀聚合物构成，此外衣层 中还可含有高聚糖类化合物如凝胶、蔗糖、聚乙二醇等可 渗透性物质。 研究发现，这种包衣制剂的药物释放分别受衣层溶蚀和药 物通过凝胶层的扩散率所控制。 只有当衣层完全膨胀（渗透性最大）或完全溶蚀后，药物 才开始从片心或丸心中释放。
2. 压制包衣技术
压制方法制片
MF released/%
120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Time/h 10 12 14
通过改变包衣厚度
或包衣材料中的疏 水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
Ⅰ Ⅰ Ⅰ
10% 15% 20% 0% 四种不同衣膜材料的时滞不同
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
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chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。 如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。 80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
口服定时和定位释药系统
张娜
药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ）
是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理 学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统
又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
30
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
即利用疏水性蜡质材料压制包衣的技术 来达到延迟释放药物的目的，不受pH值 影响。
31
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
泼尼松控释片由Nitec Pharma公司开发， 商品名Lodotra，已在欧洲上市，
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与时间变化曲线
11
分类
因技术不同，可将口服脉冲制剂分为：
渗透泵定时释药系统、
包衣脉冲系统、
定时脉冲塞胶囊等。
12
（一）渗透泵定时释药系统
1996年塞尔公司上市的每日只需服药一次的 维拉帕米渗透泵片（商品名为Covera－HS） 是此类制剂的代表。 病人睡前口服，药物于服用5小时后开始释 放。 这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜 包衣和释药小孔3部分。
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
22
法莫替丁脉冲小丸的结构图
23
法莫替丁脉冲小丸（b）的血药浓度时间曲线， 有两个脉冲峰 ：一个是在2.5小时，另一个是在13.7小时。
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(2) 薄膜包衣片
用这种方法制成的脉冲释药制剂包括两个部分--含活 性药物成分的制剂核心（可以是片剂或微丸）和包衣 层（可以是一层或多层），这个衣层可阻滞药物从核 心中释放，阻滞时间（即脉冲释药时间）由衣层厚度 来决定。 有的制剂核心中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或破裂后， 崩解剂可促使核心中的药物快速释放，因此阻滞时间 后药物的释放速率将由崩解剂的量来决定。
用激光在靠近药物层的半透膜上打一释药小孔， 药物在渗透压的推力作用下，通过释药小孔释放。
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（一）渗透泵定时释药系统
Generic Name: Verapamil（维拉帕米） Extended Release Strength: 180 mg Manufacturer: G.D. Searle Trade Name: Covera HS Type: Antihypertensive Class: RX Size (mm): 11 (diameter)
滞后时间和片心或丸心的组成无关，只和包衣层的组成有 关。
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包衣层厚度的影响
120
5.0% 6.0% 7.0% 8.8%
0 5 Time/h 5.0% 6.0% 7.0% 8.8%
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MF released/%
100 80 60 40 20 0 10 15
②由衣膜的pH敏感性控制释药时间
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材
料（乙基纤维素：滑石粉为 1:1）作 控释膜； 包衣液的溶剂用乙醇：CH2Cl2（4:1）
21
双氯芬酸钠定时爆释系统
研究表明控释膜的 用量不同可以决定 其释药时滞的长短。 膜厚 35μm， 释放 时滞为 3h，膜厚 53μm，6h 开始释药。
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
The COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 4–5 hours after ingestion. This delay is introduced by a layer between the active drug core and outer semipermeable membrane. As water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released.
13
（一）渗透泵定时释药系统
Covera－HS渗透泵片的片心有二层，一层是接 近释药小孔的渗透物质和聚合物材料，选用聚氧 乙烯（分子量30万）、PVP 等作促渗剂， 另一层是远离释药小孔的渗透物质层，提供推动 药物释放的渗透压，以分子量700万的聚氧乙烯为 主要渗透压推动剂； 衣膜选用的是醋酸纤维素和PEG。
18
（二）包衣脉冲技术
1. 膜包衣技术 2. 压制包衣技术
19
1. 膜包衣技术
（1） 膜包衣定时爆释系统
（time-controlled explosion system）
这种制剂的衣膜可以有一层或两层。但外衣膜都是由透水性差的材 料如乙基纤维素（EC）、聚氯乙烯等构成。
对于有一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣 膜的脉冲制剂，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。
肠溶材料包衣后，外层的肠溶衣层可保护药物 不在胃中释放，胃排空后，肠溶衣层溶解，药 物释放；
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②由衣膜的pH敏感性控制释药时间
如Ishibashi等曾制备了一种定位结肠的控制释药系统，其 在胶囊壳外含有三层包衣，包衣材料从里到外依次是酸溶 性物质聚丙烯酸树脂E、亲水物质HPMC和肠溶性物质聚丙 烯酸树脂L，胶囊体中含药物和作为PH调节剂的琥珀酸。 经服用后，外层的肠溶衣层可保护药物不在胃中释放，胃 排空后，虽然肠溶衣层和亲水物质层都很快溶解，但剩余 的酸溶层仍可防止药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有 机酸的溶解使胶囊内环境的 PH降低，酸溶层才溶解并释放 药物。 因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚度来控 制的。
崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，使衣膜破裂。衣膜破裂 的时间就是药物从片心释放的滞后时间，也就是脉冲释药时间。 其滞后时间由衣层的厚度、衣层的组成、崩解剂和可膨胀型聚合物 的吸水膨胀力以及作为内衣层的膨胀层的厚度等因素来控制。
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双氯芬酸钠定时爆释系统
该系统为多层包衣制剂 其核心是蔗糖颗粒， 在核心上首先包药物； 利用 HPMC 作粘接剂将崩解剂 L-HPC 包于药物层外
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
片芯层： 泼尼松5mg（水中几乎不溶 ） 乳糖38.8mg（填充剂50～90%） 聚维酮 4mg,（粘合剂2～10%） 羧甲基纤维素钠11mg（崩解剂10～20%，也 可选交联聚维酮或两者混合物） 氧化铁，红色0.3mg（颜料0～1%） 硬脂酸镁0.6mg（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.3mg（助流剂0.1～2%）
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阿莫西林脉冲系统控释片
是MiddleBrook制药公司的产品(商品名： Moxatag)，用于一日1次口服治疗成人和12 岁以上儿童化脓链球菌引起的咽炎和扁桃 体炎（通常合称为链球菌喉）。 剂量规格：阿莫西林775mg/片。
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阿莫西林脉冲系统控释片
Moxatag系采用脉冲系统专利释药技术制备， 每片中含有6种不同释药速率的小丸，服药后 6～8小时内会以脉冲方式释药3～5次。 抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
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chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，
近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普
遍重视。 理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定 时释药制剂或择时释药制剂。
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
工艺：
压制包衣，时滞3～5小时（4小时）
释放机理：
胃肠道水分缓慢通过包衣层渗透并在时滞后
达到片芯， 片芯层中亲水成分吸水，片芯体积大大增加， 包衣层完全突然打开，活性成分快速释放。 时滞后溶出时间小于等于2小时。
晚上10时口服
药物释放 吸收
胃 2h
4~5小时 释药时滞
肠 主要吸收部位
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特点
脉冲式 给药系统
≠
控释 制剂
避免某些药 物因持续高 浓度造成的 受体敏感性 降低和细菌 耐药性的产 生。
其目的不是维持稳定的 血浓药度，而根据生理 治疗需要，在疾病发作 前按预定时间单次或多 次释放药物，可有效地 预防和治疗疾病，减少 药物可能引发的副作用。
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
As tablet hydration continues, the osmotic layer expands and pushes against the drug layer, releasing drug through precision laserdrilled orifices in the outer membrane at a constant rate. The biologically inert components of the delivery system remain intact during GI transit and are eliminated in the feces as an insoluble shell.
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chronopharmacologic drug delivery system
因此我们必须根据 疾病的昼夜节律变
定时释药系统
就是根据时辰药理物
化，制定合理的给
药时间和剂量分配 方案，以达到最佳
的治疗效果
的一种释放系统
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chronopharmacologic drug delivery system
目前已向FDA提交申请，开始III期临床 研究， 适应症为用于治疗类风湿关节炎引起的 早晨醒来后的关节僵硬（“晨僵”）。
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra口服后不立即释放泼尼松，而是 在约4小时后释药，6小时后达到血药浓 度峰值。 这可使患者在晚上10时睡前服药后，直 到次日凌晨2时释药，4时达到血药浓度 峰值。
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
包衣层： 磷酸钙50%（非脂肪疏水填充剂25～75%） 山榆酸甘油酯40%（疏水蜡质材料20～60%） 聚维酮8.4%（粘合剂4～12%） 氧化铁，黄色0.1%（颜料0～1%） 硬脂酸镁1.0%（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.5%（助流剂0.1～2%）
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(2) 薄膜包衣片
根据衣膜控制释药机制的不同，又可将其分为：
①由衣膜的渗透性控制脉冲释药时间
制剂的衣层主要由HPMC等可膨胀聚合物构成，此外衣层 中还可含有高聚糖类化合物如凝胶、蔗糖、聚乙二醇等可 渗透性物质。 研究发现，这种包衣制剂的药物释放分别受衣层溶蚀和药 物通过凝胶层的扩散率所控制。 只有当衣层完全膨胀（渗透性最大）或完全溶蚀后，药物 才开始从片心或丸心中释放。