3原料药相关知识

原料药相关知识
质量管理部 2021-01
大纲
1
1
基本定义
2
2
分类及种类
3
3
相关法规通知
4
4
质量控制及影响因素
5
5
发展前景
一、定义
原料药：指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份，由化学合成、 植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但 病人无法直接服用的物质。
无菌原料药：质量标准中有无菌检查项目的原料药；无菌原料药用常用于注射 剂，通常可直接分装成注射剂，注射原料药不一定是无菌原料药。
第三十九条
第四十条 进口暂未列入进 口药品目录的原料药，应 当遵照本办法的规定，到 口岸药品监督管理局办理 进口备案手续。
第四十条
三、相关法规通知
《药品管理法实施条例》 2016年2月修订
第九条 药品生产企业生产药 品所使用的原料药，必须具有 国务院药品监督管理部门核发 的药品批准文号或者进口药品 注册证书、医药产品注册证书； 但是，未实施批准文号管理的
在监管执法中，发现应当批准未经批准的药品、使用未经审评审批的原料药生产药品等违法情形的，不能简 单一律仅适用第一百二十四条，应当综合案情，判断是否存在有非药品冒充药品、以此种药品冒充他种药品、使 用的原料药是否符合药用要求等违法情形，构成假药或者劣药情形的，应当按照生产、进口、销售假劣药进行处 罚。
02
副产物：生产过程 往往会产生副产物。
03
纯化、精制：由于 产生副产物，因此需 要纯化和精制的过程
04
单元操作：原料药的生产 过程是基于一个个的化学 单元反应，以及一个个 的单元化工操作进行的
05
化学结构变化：一般来讲，在制剂 生产过程中，物料很少有化学结构 的变化，但在原料药生产过程中， 物料的化学结构变化是经常发生的。
三、相关法规通知
• 国家药监局综合司关于新修订《药品管理法》原料药认定以及有关法律适用问题的复函（药监综法函 〔2020〕423号）
山东省药品监督管理局： 你局《关于对新〈药品管理法〉中原料药认定问题的请示》（鲁药监字〔2019〕48号）收悉。经研究，现函复如 下：
一、关于原料药 全国人大宪法和法律委员会在关于《中华人民共和国药品管理法（修订草案）》审议结果的报告中指出，修
第四十一条
药品审评中心在审评药品制剂
03
注册申请时，对药品制剂选用
的化学原料药、辅料及直接接
触药品的包装材料和容器进行
关联审评。
04
第一百二十四条
药品监督管理部门制作的药品 注册批准证明电子文件及原料 药批准文件电子文件与纸质文 件具有同等法律效力。
三、相关法规条款
从事药品生产活动，应当遵守
法律、法规、规章、标准和规
国家药监局综合司 2020年7月3日
三、相关法规条款
《药品注册管理办法》
第十四条
国家药品监督管理局建立化学
原料药、辅料及直接接触药品
02
的包装材料和容器关联审评审
批制度。
第四十四条
01 化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材 料和容器关联审评通过的或者单独审评审批 通过的，药品审评中心在化学原料药、辅料 及直接接触药品的包装材料和容器登记平台 更新登记状态标识，向社会公示相关信息。 其中，化学原料药同时发给化学原料药批准 通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标 签，化学原料药批准通知书中载明登记号
三、相关法规通知
第二十五条
对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织药学、医学 和其他技术人员进行审评,对药品的安全性、有效性和质量可控性以 及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查；符合条 件的，颁发药品注册证书。
《中华人民共和 国药品管理法》
（2019年修订）
第九十八条 第一百二十四条
• 其二，进入高壁垒，高投入， 高回报“三高“时代，优质 特色原料药企业的议价力正 在显著增强，竞争优势未来 会持续扩大
五、原料药的发展前景
原料药风险提示
• 随着仿制药质量和疗效一致 性评价、带量采购等政策的 实施，药企在特色原料药、 价格成本等方面均拥有了一 定的优势，国际市场竞争力 大大提升
“高富帅”的行业
• 环保高压、一致性评价质量 提升以及关联审批等相关政 策的推动下，原料药行业正 在经历一场供给变革
二大变化
• 其一，，原料药集中度提升， 优质企业的快速扩张
2.
国际市场占 有较高的市 场份额，规 模优势明显， 短期内其它 国家无法替
代。
3.
原料药价格 上涨，国际 的比较优势
依然存在
4. 5.
不断提高出口 产品质量，将 拓展中国原料 药的出口空间。
国家出口政策 的不断出台和 落实，原料药 的出口增长起 到重要的推动 作用。
五、原料药的发展前景
长周期大变革
（一）监督检查中发现未经审评审批的原料药的，应当结合原料药来源、检验结果等，对原料药供应商、制剂生产商的 行为进行综合判定，依法处理。
（二）根据《刑法》的规定，只要故意实施生产销售假药违法行为，就应当追究刑事责任。但不构成生产销售假药罪并 不意味着该违法行为不构成犯罪；对于涉嫌构成生产销售伪劣产品罪、非法经营罪等其他犯罪的，应当按照行刑衔接的规 定，及时移送司法机关处理。
三、相关法规通知
• 《药品进口管理办法》（2004年1月1日实施）
报验单位应当是持有《药 品经营许可证》的独立法 人。药品生产企业进口本 企业所需原料药和制剂中 间体（包括境内分包装用 制剂），应当持有《药品 生产许可证》。
第九条
经批准以加工贸易方式进口的原料药、 药材，免予办理进口备案和口岸检验等 进口手续，其原料药及制成品禁止转为 内销。确因特殊情况无法出口的，移交 地方药品监督管理部门按规定理，海关 予以核销。 进出境人员随身携带的个人自用的少量 药品，应当以自用、合理数量为限，并 接受海关监管。
2、具体控制：
• 第一章 范围 • 第二章 厂房与设施 • 第三章 设备 • 第四章 物料 • 第五章 验证 • 第六章 文件
• 第七章 生产管理 • 第八章 不合格中间产品或原料药的处理 • 第九章 质量管理 • 第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊
要求
四、原料药的质量控制 3、原料药质量影响因素
中药材、中药饮片除外。
《药品说明书和标签管理规定》 （ 2006年6月1实施）
第二十条 原料药的标签应当注明药品 名称、贮藏、生产日期、产品批号、有 效期、执行标准、批准文号、生产业， 同时还需注明包装数量以及运输注意事
项等必要内容。
《药品经营质量管理规范》 2016年7月20实施
第七十七条 企业应当按照验收规 定，对每次到货药品进行逐批抽 样验收，抽取的样品应当具有代 表性：三）外包装及封签完整的 原料药、实施批签发管理的生物 制品，可不开箱检查。
杂质水平：有关物 质、无机杂质等
稳定性
相关理化性质 （晶形、粒度等）
可能的污染和交叉 污染
四、原料药的质量控制
行业特征
周期性特征
区域性特征
集中度特征
产能产量周期 性
价格的起伏周 期性
生产国:中国、印度、 意大利; 进口国:北美 和西欧;江苏省、四川
省、山东省
寡头竞争
五、原料药的发展前景
1.
全球药品保持 8%以上的增幅， 原料药的国际 国内需求将继 续呈增长态势
母液：结晶或分离后剩下的残留液。
二、分类
按来源 分类
化学合成 药
天然化学 药
无机合成药（无机化合 物）
有机合成药：品种、产 量及产值所占比例最大
植物化学药
生物化学药：抗生素
按生产分类
二、分类
化学合成：大多数的原料药是合成得到的，如磺胺 嘧啶。
提取：如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。
发酵：多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青 霉素、链霉素等。
三、相关法规通知
国家药监局综合司关于新修订《药品管理法》原料药认定以及有关法律适用问题的复函（药监综法函〔2020〕423号） 三、关于“从旧兼从轻”
《立法法》规定，法律、行政法规、地方性法规、自治条例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、 法人和其他组织权利和利益而作出特别规定除外。 对于新法施行前实施的违法行为，新法施行后方发现或者查处的， 行政机关在对违法行为进行行政处罚时，应当对新旧法律中的行政处罚进行对比分析，选择有利于相对人的法律规定。针 对使用未经审评审批的原料药生产药品具体案件的查处，行政机关应当根据案情，综合判断。该行为涉嫌犯罪的，应当依 法移送司法机关。发现上游生产经营企业涉嫌违法犯罪的，应当及时将相关线索通报相关地方监管部门。 四、其他问题
禁止未取得药品批准证明文件生产、进口药品；禁止使用 未按照规定审评、审批的原料药、包装材料和容器生产药 品。
违反本法规定，有下列行为之一的，没收违法生产、进口、销售 的药品和违法所得以及专门用于违法生产的原料、辅料、包装材 料和生产设备，责令停产停业整顿，并处违法生产、进口、销售 的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十 万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品批准证明文件直 至吊销药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可 证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责 任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收 入百分之三十以上三倍以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品 生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留： （三）使用未经审评审批的原料药生产药品；
有机合成药：主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药 物（如阿司匹林、氯霉素等）。
一、定义
批：连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为 一批；间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度 内的均质产品。