临床医生与科研论文

对照组
对照组治疗方案 治疗结果
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随机对照研究设计（RCT)
疗效评定
有效 无效 有效 无效
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非随机分组的平行对照试验
分组 • 由主管研究的医师决定，或 • 根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗
优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高 缺点：难以保证各组间结果比较的合理性
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样本大小的确定
第I类误差（假阳性）的概率 第II类误差（假阴性）的概率 1－：把握度
△试验组与对照组的差值, SD标准差 P1 P2 分别为治疗组和对照组的疗效
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设立对照 随机分组 盲法评定
临床疗效评价的三大要素
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设立对照组的重要性
治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗的特异性作用结果 ，还 可能包含： • 疾病的自行缓解 • 霍桑效应： • 安慰剂效应:
方案号 研究对象分组结果 研究对象进入研究的顺序
2
6
BBAABAAB
12345678
4 BABA 9 10 11 12
方案号 研究对象分组结果
3
1
5
AB A B AABBBABA
研究对象进入研究的顺序 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
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分层随机化
①明确的研究目的和检验假设 ②确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效 ③明确入选标准和排除标准 ④正确设立对照组和进行随机化分组 ⑤由②计算出需要研究的病例数
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临床疗效评价设计的原则 (2)
⑥制订干预措施、步骤、时间、中止治疗原则 ⑦采用盲法原则 ⑧选用正确的统计分析方法 ⑨对结果作出正确的解释 最重要的是对照组的设立和采用随机化分组的原则
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简单随机化
研究对象直接进行随机化分组 实施过程中不作任何限制或调整 随机数字表、掷硬币等
上午12ห้องสมุดไป่ตู้5分
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例
将24名病人随机分配至两组 随机数表中左起第一列上头五行的随机数字 并任意规定：双数→A组
单数→B组
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进入研究顺 随机数字 序
1
5
2
3
3
4
4
7
5
9
6
9
7
7
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平行对照试验
各组同时分别接受不同的治疗 同时进行随访观察，比较结果 避免了与时间变化有关的许多偏倚 强调与自身前后对照或历史对照的区别
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非随机分组 随机分组的平行对照试验。
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随 机 分 组
研 究 对 象
结果 变量 测定
试验组
试验组治疗方案 治疗结果
• 病情较重的可采用
（试验药＋常规治疗）与 （安慰剂＋常规治疗）
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标准对照
“阳性对照” • 与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较 • 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所 采用的有效药物
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对照组和治疗组的时间关系
平行对照研究 前后对照研究 交叉对照研究 自身前后对照研究
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随机分组的平行对照试验 (1)
随机化分组： 使治疗组和对照组均衡可比
所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去
各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病 情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。
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随机分组的平行对照试验 (2)
确定新的治疗方法的不良反应或安全性
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理想的对照组
除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时 接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即
治疗组和对照组应均衡可比
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对照组的设立方法 (1)
根据对照组患者所接受治疗内容 根据对照组和治疗组的时间关系 根据对照组来源的不同
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病人分配累计
顺序编号 A组累计数 B组累计数
A/B
4
1
3
0.33
8
1
7
0.14
12
5
7
0.71
16
7
9
0.78
20
8
12
0.67
24
9
14
0.64
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区组随机化
优点：各组研究对象数量相等 • 事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等 • 在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡， 两组相差人数不会超过每一区组人数的一半 方法：
目前所治疗病例结果的改善可能是由于其它因素随时间而变化的结果
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通过校正可减少偏倚 • 但在历史性对照中，有关病情程度的临床资料往往不全，很难以 进行可靠的校正
对照组和治疗组的时间间隔越短，则研究的结果越可靠。
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序贯试验（Sequential trial)
事先不固定样本数，每试验一对研究对象后，马上分析，然后再决定 下一步试验，直到可以判断出结果，可以下结论时立即停止试验
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交叉试验例子
目的：评价中药生脉口服液对心肌病患者左心室功能和运动耐量的影 响
方法：随机、双盲、交叉对照试验 研究对象：52例患者：随机分为甲、乙两组各26例
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自身前后对照研究：
比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变化程度评价药物疗效和 安全性。
前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将保持稳 定不变
实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。
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根据对照组来源的不同
以文献资料为对照的疗效评价 以不同地区或医院病例为对照的疗效评价 历史性对照研究:以既往曾治疗的病例为对照
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以文献资料对照的疗效评价
对照：已发表文献中相同疾病的患者
缺点：两组病例的许多特点可比性较差 • 年龄、性别 • 地区、就诊医院、治疗水平 • 病期、辅助治疗 • 具体干预方法、疗效评价方法
学的发展 随着大量新的防治手段的出现，对治疗的安全性应有足够的认识
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4
应该给病人经过验证确实有效的治疗
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评价的内容：
药物 手术 预防措施 治疗方案（如肿瘤化疗方案) 特定形式的治疗单元的评价（如净化病房、监护病房的作用)
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临床疗效评价设计的原则 (1)
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方法：
将需验证的药物各自与相应的安慰剂配对，组成N对制剂 以每对药物为一个单位，作随机分配，决定它的应用时间顺序 每对药物用随机方法,决定一对制剂内的试验药物和安慰剂给药的顺序
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方法：
依药物效应发生和达到疗效稳定所需的时间，决定试验药物的观察期 双盲 受试者必须合作 衡量效应的指标，可用症状缓解、体征改善或有关实验室指标，并依
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优缺点
优点： • 可以避免盲目加大样本而造成浪费，又不至于样本过小而而得不 到应有的结论。 • 比较适合临床工作的特点 • 同时计算也比较简便
缺点：仅适用于单指标的试验，如观察疗效系多指标者，应将其综合 成单指标。
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单病例随机对照试验
应用范围： 慢性疾病需要长期治疗者,例如哮喘、类风湿性关节炎、冠心病心绞痛。 患者服用多种药物，其疗效和不良反应不能识别 目的：筛选出确实对该病例有效的药物
适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等
研究对象的人数可减少一半
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缺点
应用病种范围受限
需要有一个洗脱期
每一病例的研究期延长一倍 • 不能避免病情和观察指标的自然波动 • 病人的依从性容易受到影响 • 每阶段治疗期的长度受到限制
中途退出治疗者结果不能分析
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在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍 的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗
目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段
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同组病人的前后对照研究验
冲洗期 A药
6W
2W
B药 6W
V0
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V6
V8
V14
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交叉对照试验(Crossover design)
8
3
9
4
10
4
11
6
12
6
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分组
B B A B B B B B A A A A
进入研究顺序 随机数字
13
0
14
2
15
3
16
9
17
9
18
7
19
7
20
6
21
3
22
0
23
1
24
7
分组
A A B B B B B A B A B B
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缺点：
如果受试病例数较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不 均衡
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某些疾病的自然病程和预后十分明确，医学常识或临床经验表明不予 以治疗则不可能自行恢复，一般不必设立相应的对照组
在大多数情况下，临床疗效评价应设立明确的对照组
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临床疗效评价的目的
识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用 • 最好的方法就是在治疗组以外，另行设立一个同样受到关注的对 照组，并给予安慰剂，最后将两者的结果进行比较，得出结论。
根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各 层内进行随机化分组。
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随机化应符合下列原则：
医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗 医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将
分配到哪一组
根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法
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方法：
简单随机化 区组随机化 分层随机化
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最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效 缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高
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前后对照研究验和 交叉对照试验(Crossover design)
同一组病人先后接受两种不同的治疗
以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别
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洗脱期（Washout period）
临床医生与科研论文
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1
寻求需要解决的临床问题 科研设计 如何收集临床资料 临床资料的管理及统计处理 论文的写作
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2
寻求需要解决的临床问题
临床疗效的评价
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3
临床治疗研究的发展
正反两方面的经验和教训 发展了科学性的临床疗效考核方法 大量临床试验的结果开始用于指导临床医师的医疗实践, 循证医
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区组随机化:例
24例患者 随机分配至A、B两组 区组含量为4 进入每一区组的研究对象2名至A组，2名至B组
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可有以下六种方案(1-6):
方案
1
2
3
4
5
6
A
B
A
B
A
B
A
B
B
A
B
A
B
A
A
B
B
A
B
A
B
A
A
B
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随机排列这六个方案号，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以下区组随机化分配结果
治疗前后的动态变化值，作为衡量效果的依据。
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局限性：不能作为治疗该病的可靠证据，仅提供有效治疗该病例的依 据
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随机化分组
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随机化分组
使每一对象都有同等的机会被分配到各组 使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从
而达到各组均衡可比的目的。
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以不同地区或医院病例为对照的疗效评价
治疗组和对照组可比性较差 • 不同的医院有不同的病人收治标准 • 医院的条件和医护人员的水平不相同
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不同病例组的前后对照(历史对照)
现时所研究的治疗方法的病人与既往治疗的患同种疾病但未给予该治 疗比较 • 医师收治病人的标准 • 治疗常规和水平随时间而变化
上午12时5分
8
寻 求 需 要 解 决 的 临 床 问 题
科
研
设
计
如
何
收
集
临
床
资
料
临床资料的管理及统计处理
论文的写作
上午12时5分
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临床疗效评价基本设计方案：
临床试验: • 随机对照临床试验 • 非随机同期对照研究 • 历史对照研究 • 自身前后对照研究 • 交叉对照研究 • 序贯试验
上午12时5分
上午12时5分
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对照组所接受的治疗
空白对照：对照组不给任何处理 安慰剂对照 标准对照（“阳性对照”）
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安慰剂对照
安慰剂：不含活性成分的制剂
• 确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应 • 适用于病情较轻
• 对是否采用药物治疗尚有争议 • 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化 • 采用安慰剂不会带来不良后果的病人。
冲洗期
A药
2W
A药
6W
6W
B药
B药
V0
上午12时5分
V6
V8
V14
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交叉对照试验
两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相 交换处理措施。
消除顺序对疗效可能产生的影响 随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治疗组
或对照组措施
两阶段之间应有一个洗脱期
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优点
可比性较好 • 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间 的差异