印记基因
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A：典型的印记基因簇。母源染色体印记基因簇中，父源染色体上 gDMR 未被甲基化导致 ncRNA 表达，抑制印记区域的印记基因的 转录(红色标识母源染色体，蓝色标识父源染色体)。B：被敲除 gDMR 区的印记基因簇。非甲基化的 gDMR 被敲除后，ncRNA 表达 受 到 抑 制 ， 印 记 基 因 恢 复 到 转 录 状 态 ， 甲 基 化 gDMR 删 除 后 没 有 影 响 。 IG: Imprinted gene; gDMR: Germline differentially DNA-methylated region; NI: Non-imprinted gene。
Keywords: imprinted gene; development; evolution
遗传印记(Genomic imprinting)又称基因组印记， 或译为印迹，是指子代中特定基因、基因簇仅表达 来自父源或母源一方的等位基因，而另一侧亲本等 位基因沉默的可遗传表观修饰现象。印记意味着基 因表达被抑制。印记基因的印记状态如果发生改变， 造成双等位基因的共表达，会对生命活动造成影响， 因此印记基因自从在高等动物中被广泛发现后，发 育和遗传疾病相关领域的研究越来越多。本文从印 记基因的特征、发育中的作用、机制、研究方法、 进化以及环境对印记基因的影响等方面的研究成果 进行综述，旨在为人们全面了解印记基因概况及研 究趋势提供参考和借鉴。
tion of omics techniques, more imprinted genes were screened and identified, which drawn great attentions and discussions by scientists in the field. One of wonderful example is peculiars extrapolation and debate of evolutional conservation of imprinted genes based on the data analysis of the whole genome DNA methylome and histone modification. In this review, the current research of imprinted genes in mammals were summarized from the feature of the genes, the roles in development, the mechanism of regulation, the advances of research methods, the evolution of parental relationship and the interaction between imprinted genes and environmental factors. This review will be helpful for general understanding and research approach of imprinted genes.
Kunming 650223, China; 3. Faculty of Life Science and Technology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China
Abstract: The imprinted genes are characterized for their allele-specific expression, which present a unique phe-
1.2 印记基因簇的调控
印记基因调控机制目前主要有两种模型：绝缘 子模型和非编码 RNA(ncRNA)模型。绝缘子模型以 Igf2/H19 基因簇为例(图 2A)：由于母源染色体上的 ICE 没有被甲基化，与 CTCF 蛋白结合从而阻碍来 自下游的增强子区域的信号，使得 Igf2 无法表达，H19 因为靠近增强子能够转录表达。父源染色体上的 ICE 被甲基化造成其无法与 CTCF 蛋白结合，下游的增 强子得以发挥作用，使得 Igf2 表达，H19 的启动子 由于发生了甲基化而受到抑制[12]。Kcnq1/Kcnq1ot1 基因簇作为非编码 RNA 模型的代表(图 2B)，ncRNA Kcnq1ot1 位于 ICR 区内。在父源染色体上，ICR 区 被甲基化使得 ncRNA 表达，ncRNA 反过来顺式沉 默其他基因，在母源染色体上则相反，由于 ncRNA 的沉默使得附近的基因得以表达[13]。
作者简介: 吴瑜，硕士，专业方向：遗传印记对于发育的调控作用。E-mail: 393968099@qq.com 冯旭，硕士，专业方向：遗传印记对于发育的调控作用。E-mail: cheerfulloster@protonmail.com 吴瑜和冯旭为并列第一作者。
通讯作者: 焦保卫，博士，研究员，研究方向：遗传印记对于发育的调控作用。E-mail: jiaobaowei@mail.kiz.ac.cn 高 岚，博士，教授，研究方向：晶状体再生相关基因及蛋白表达研究。E-mail: gaolan@lzu.edu.cn
1.1 印记基因的成簇分布
到目前为止，小鼠中已证明存在 150 余个印记 基因，其中超过 80%的印记基因成簇存在，这些基 因被定位在 16 个印记基因簇(Cluster)中(附表 1)。印 记基因成簇出现的原因被推测为染色体上顺式作用 元件控制下的区域效应，这种顺式作用元件被称为
ICE(Imprinting control element)或 ICR(Imprinting control region)。
关键词: 印记基因；发育；进化
Imprinted genes: important regulators in development
Yu Wu1,2, Xu Feng2,3, Lan Gao1, Baowei Jiao2
1. School of Life Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China; 2. State Key Laboratory of Genetic Resources and Evolution of Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences,
nomenon in the epigenetic and developmental studies. The field had dramatically progress in terms of establishment, maintainance and function of imprinted genes in organ development. The imprinting was primarily discovered in neuro-transplantation studies, and thereafter focused on a few well-known imprinted cluster. With increasing applica-
1.3 非典型印记基因
典型的印记基因通常为来自父母两方的基因一
510
Hereditas (Beijing) 2016
第 38 卷
图 1 印记区域控制元件功能图示 Fig. 1 The diagrammatic presentation of imprinting region control element
收稿日期: 2015−12−18; 修回日期: 2016−01−18
基金项目: 中国科学院先导专项(编号：XDB13030400) 和国家自然科学基金项目(编号：31371502, 31471953)资助 [Supported by the Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences (No. XDB13030400) and the National Natural Science Foundation of China (Nos.31371502, 31471953)]
摘要: 印记基因是一类单等位表达的基因，数量少但功能强大，构成了基因组印记这一表观遗传领域中的独特
现象，来源于不同亲本的印记基因在个体发育过程中承担着不同的重要功能。除了印记基因状态的建立、保持，人 们围绕印记基因在发育进程中的功能做了大量研究。印记基因最初在核移植研究中被发现，早期研究聚焦在个 别基因簇上。随着组学技术的引入，更多的印记基因被筛选和鉴定出来，这也引起了该领域内的热烈讨论和关 注。随着全基因组 DNA 甲基化及组蛋白修饰等研究方法的发展，人们对印记基因的两个经典调控模型又提出 新的看法和思考，尤其是最近的一些研究成果对于解释印记基因在哺乳动物中的高度保守性及其存在的意义具 有重要启示。本文立足于最新研究进展，从印记基因的特征和基本规律、发育中的调控作用、机制、研究方法、 进化以及环境对其影响等几个方面进行了综述，旨在为人们全面了解印记基因概况及研究趋势提供参考和指导。
经过深入研究，研究者发现这些基因簇都带有 一个 DNA 差异甲基化区域(Differentially DNA methylated region, DMR)[7]，即这种甲基化印记状态只在 一种配子上建立(Germline DMR，gDMR)，并且只在 胚胎的一条亲源染色体上保持。在 DMR 删除实验中， 部分基因簇如 Igf2r、源自文库cnq1 和 Dlk1 基因簇，删除非甲 基化的 gDMR 区域会造成双等位基因表达[8~10](图 1)。 而 Igf2 基因簇中，删除甲基化或非甲基化的 gDMR 都会引起 Igf2 和 H19 的表达发生变化[11]。因此 DMR 或 ICE 对于整个簇的印记维持非常重要。作为表观 遗传的一种现象，DMR 的建立和维持都受 DNA 甲 基转移酶(Dnmt)的调控。
DOI: 10.16288/j.yczz.15-512 网络出版时间: 2016/3/15 12:39:12 URI: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20160315.1239.002.html
第6期
吴瑜等: 印记基因：发育中的重要调节因子
509
Hereditas (Beijing) 2016 年 6 月, 38(6): 508―522 www.chinagene.cn
综述
印记基因：发育中的重要调节因子
吴瑜 1,2，冯旭 2,3，高岚 1，焦保卫 2
1. 兰州大学生命科学院发育生物学研究所，兰州 730000； 2. 中国科学院昆明动物研究所遗传资源与进化国家重点实验室，昆明 650223； 3. 昆明理工大学生命科学与技术学院, 昆明 650500
1 印记基因的特征和基本规律
染色体印记概念最初是基于在部分节肢动物中， 父源染色体在性别决定时的消除现象而提出的[1]。 在有袋类雌性动物中，来自父源的 X 染色体被特异 性失活的现象也被归为染色体印记现象[2]。1984 年， McGrath 等[3]在小鼠中的核移植研究表明只有同时 具有双亲染色体的胚胎才能存活下来，拥有两组父 源基因或两组母源基因的胚胎都不能完成胚胎发育， 父母双方贡献于胚胎基因组的遗传信息并不相同， 由此证明印记基因存在并且其功能与发育相关。 1991 年，Igf2[4]、Igf2r[5]和 H19[6]3 个印记基因分别 被 3 个实验室独立发现，基于对这 3 个印记基因的 研究，人们初步认识了印记基因的调控机制。
Keywords: imprinted gene; development; evolution
遗传印记(Genomic imprinting)又称基因组印记， 或译为印迹，是指子代中特定基因、基因簇仅表达 来自父源或母源一方的等位基因，而另一侧亲本等 位基因沉默的可遗传表观修饰现象。印记意味着基 因表达被抑制。印记基因的印记状态如果发生改变， 造成双等位基因的共表达，会对生命活动造成影响， 因此印记基因自从在高等动物中被广泛发现后，发 育和遗传疾病相关领域的研究越来越多。本文从印 记基因的特征、发育中的作用、机制、研究方法、 进化以及环境对印记基因的影响等方面的研究成果 进行综述，旨在为人们全面了解印记基因概况及研 究趋势提供参考和借鉴。
tion of omics techniques, more imprinted genes were screened and identified, which drawn great attentions and discussions by scientists in the field. One of wonderful example is peculiars extrapolation and debate of evolutional conservation of imprinted genes based on the data analysis of the whole genome DNA methylome and histone modification. In this review, the current research of imprinted genes in mammals were summarized from the feature of the genes, the roles in development, the mechanism of regulation, the advances of research methods, the evolution of parental relationship and the interaction between imprinted genes and environmental factors. This review will be helpful for general understanding and research approach of imprinted genes.
Kunming 650223, China; 3. Faculty of Life Science and Technology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China
Abstract: The imprinted genes are characterized for their allele-specific expression, which present a unique phe-
1.2 印记基因簇的调控
印记基因调控机制目前主要有两种模型：绝缘 子模型和非编码 RNA(ncRNA)模型。绝缘子模型以 Igf2/H19 基因簇为例(图 2A)：由于母源染色体上的 ICE 没有被甲基化，与 CTCF 蛋白结合从而阻碍来 自下游的增强子区域的信号，使得 Igf2 无法表达，H19 因为靠近增强子能够转录表达。父源染色体上的 ICE 被甲基化造成其无法与 CTCF 蛋白结合，下游的增 强子得以发挥作用，使得 Igf2 表达，H19 的启动子 由于发生了甲基化而受到抑制[12]。Kcnq1/Kcnq1ot1 基因簇作为非编码 RNA 模型的代表(图 2B)，ncRNA Kcnq1ot1 位于 ICR 区内。在父源染色体上，ICR 区 被甲基化使得 ncRNA 表达，ncRNA 反过来顺式沉 默其他基因，在母源染色体上则相反，由于 ncRNA 的沉默使得附近的基因得以表达[13]。
作者简介: 吴瑜，硕士，专业方向：遗传印记对于发育的调控作用。E-mail: 393968099@qq.com 冯旭，硕士，专业方向：遗传印记对于发育的调控作用。E-mail: cheerfulloster@protonmail.com 吴瑜和冯旭为并列第一作者。
通讯作者: 焦保卫，博士，研究员，研究方向：遗传印记对于发育的调控作用。E-mail: jiaobaowei@mail.kiz.ac.cn 高 岚，博士，教授，研究方向：晶状体再生相关基因及蛋白表达研究。E-mail: gaolan@lzu.edu.cn
1.1 印记基因的成簇分布
到目前为止，小鼠中已证明存在 150 余个印记 基因，其中超过 80%的印记基因成簇存在，这些基 因被定位在 16 个印记基因簇(Cluster)中(附表 1)。印 记基因成簇出现的原因被推测为染色体上顺式作用 元件控制下的区域效应，这种顺式作用元件被称为
ICE(Imprinting control element)或 ICR(Imprinting control region)。
关键词: 印记基因；发育；进化
Imprinted genes: important regulators in development
Yu Wu1,2, Xu Feng2,3, Lan Gao1, Baowei Jiao2
1. School of Life Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China; 2. State Key Laboratory of Genetic Resources and Evolution of Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences,
nomenon in the epigenetic and developmental studies. The field had dramatically progress in terms of establishment, maintainance and function of imprinted genes in organ development. The imprinting was primarily discovered in neuro-transplantation studies, and thereafter focused on a few well-known imprinted cluster. With increasing applica-
1.3 非典型印记基因
典型的印记基因通常为来自父母两方的基因一
510
Hereditas (Beijing) 2016
第 38 卷
图 1 印记区域控制元件功能图示 Fig. 1 The diagrammatic presentation of imprinting region control element
收稿日期: 2015−12−18; 修回日期: 2016−01−18
基金项目: 中国科学院先导专项(编号：XDB13030400) 和国家自然科学基金项目(编号：31371502, 31471953)资助 [Supported by the Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences (No. XDB13030400) and the National Natural Science Foundation of China (Nos.31371502, 31471953)]
摘要: 印记基因是一类单等位表达的基因，数量少但功能强大，构成了基因组印记这一表观遗传领域中的独特
现象，来源于不同亲本的印记基因在个体发育过程中承担着不同的重要功能。除了印记基因状态的建立、保持，人 们围绕印记基因在发育进程中的功能做了大量研究。印记基因最初在核移植研究中被发现，早期研究聚焦在个 别基因簇上。随着组学技术的引入，更多的印记基因被筛选和鉴定出来，这也引起了该领域内的热烈讨论和关 注。随着全基因组 DNA 甲基化及组蛋白修饰等研究方法的发展，人们对印记基因的两个经典调控模型又提出 新的看法和思考，尤其是最近的一些研究成果对于解释印记基因在哺乳动物中的高度保守性及其存在的意义具 有重要启示。本文立足于最新研究进展，从印记基因的特征和基本规律、发育中的调控作用、机制、研究方法、 进化以及环境对其影响等几个方面进行了综述，旨在为人们全面了解印记基因概况及研究趋势提供参考和指导。
经过深入研究，研究者发现这些基因簇都带有 一个 DNA 差异甲基化区域(Differentially DNA methylated region, DMR)[7]，即这种甲基化印记状态只在 一种配子上建立(Germline DMR，gDMR)，并且只在 胚胎的一条亲源染色体上保持。在 DMR 删除实验中， 部分基因簇如 Igf2r、源自文库cnq1 和 Dlk1 基因簇，删除非甲 基化的 gDMR 区域会造成双等位基因表达[8~10](图 1)。 而 Igf2 基因簇中，删除甲基化或非甲基化的 gDMR 都会引起 Igf2 和 H19 的表达发生变化[11]。因此 DMR 或 ICE 对于整个簇的印记维持非常重要。作为表观 遗传的一种现象，DMR 的建立和维持都受 DNA 甲 基转移酶(Dnmt)的调控。
DOI: 10.16288/j.yczz.15-512 网络出版时间: 2016/3/15 12:39:12 URI: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20160315.1239.002.html
第6期
吴瑜等: 印记基因：发育中的重要调节因子
509
Hereditas (Beijing) 2016 年 6 月, 38(6): 508―522 www.chinagene.cn
综述
印记基因：发育中的重要调节因子
吴瑜 1,2，冯旭 2,3，高岚 1，焦保卫 2
1. 兰州大学生命科学院发育生物学研究所，兰州 730000； 2. 中国科学院昆明动物研究所遗传资源与进化国家重点实验室，昆明 650223； 3. 昆明理工大学生命科学与技术学院, 昆明 650500
1 印记基因的特征和基本规律
染色体印记概念最初是基于在部分节肢动物中， 父源染色体在性别决定时的消除现象而提出的[1]。 在有袋类雌性动物中，来自父源的 X 染色体被特异 性失活的现象也被归为染色体印记现象[2]。1984 年， McGrath 等[3]在小鼠中的核移植研究表明只有同时 具有双亲染色体的胚胎才能存活下来，拥有两组父 源基因或两组母源基因的胚胎都不能完成胚胎发育， 父母双方贡献于胚胎基因组的遗传信息并不相同， 由此证明印记基因存在并且其功能与发育相关。 1991 年，Igf2[4]、Igf2r[5]和 H19[6]3 个印记基因分别 被 3 个实验室独立发现，基于对这 3 个印记基因的 研究，人们初步认识了印记基因的调控机制。