脑保护和脑复苏研究进展

致细胞内 Ca2 + 超载 ,引起兴奋性氨基
在具体实施低温治疗时应注意以 缺血性脑损害提供了重要途径 。
酸积聚 ,而兴奋性氨基酸进一步激活 下要点 : ①及早降温 ; ②足够降温 ; ③ 2. 3. 2. 2 Ca2 + 通道阻滞药 细胞内
受体依赖性钙内流 ,并且细胞内钙超 坚持降温 ; ④及早足量脱水 ; ⑤降温过 Ca2 + 离子超载是脑缺血再灌注损伤的
脑血管疾病是我国人群的第三位 神经递质在病理条件下产生神经毒性 从而促使电压依赖性钙通道开放导致
致死 因 素 , 其 中 缺 血 性 脑 疾 病 占 而导致神经元死亡的现象 ,称为兴奋 Ca2 + 内流 。 ②脑缺血后谷氨酸 、天冬
56. 6 %～80 %。随着我国人口增加及 毒性作用 。脑缺血缺氧导致兴奋性氨 氨酸等兴奋性氨基酸释放增多 ,激活
缺血性脑损伤机制的研究一直为 国内外学者所关注 ,至今已提出兴奋 性氨基酸神经毒性作用 、Ca2 + 超载 、氧 自由基损伤等多种假说 ,但脑缺血性 损伤的确切机制仍未阐明 。 1. 1 兴奋性氨基酸的神经毒性作用
兴奋 性 氨 基 酸 ( excitatory amino acids , EAA) 主要包括谷氨酸 ( Glu) 和天 冬氨酸 (Asp) ,是中枢神经系统中兴奋 性突触的主要递质 ,正常时直接参与 脑的学习记忆及其他多种功能 。脑缺 血缺氧可导致兴奋性氨基酸释放增加 并在细胞外液中积聚 ,直接作用于神 经元使之发生肿胀 、空泡形成 ,直至死 亡 。这种正常情况下的兴奋性氨基酸
伤 ,这 是 早 期 的 快 速 兴 奋 毒 性 反 应 。 动 NMDA 受体 ,进一步促使 Ca2 + 内流
兴奋性氨基酸作用于突触后膜 AMPA 增加 。 ③激活磷脂酶 A2 和磷脂酶 C , (α2氨 基232羟 基252甲 基2异 恶 唑242丙 导致磷脂降解 ,游离脂肪酸特别是花
酸) 受体 , 直接改变膜 对 离 子 的 通 透 生四烯酸增多 。 ④通过激活蛋白酶 、
氧自由基之间的恶性循环 ,最终导致 tioning , IP) 是指某一组织一次或多次 改善心跳骤停患者的神经结局和降低
细胞坏死或凋亡 。
短暂性缺血再灌注后 ,该组织对以后 其病死率 。但钙通道阻滞药 (尼莫地
2 缺血性脑损伤防治的研究
较长的时间的缺血产生 显 著 的 耐 受 平) 对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛
自由基 (free radical) 是 指 在 外 层
门冬氨酸) 受体 ,导致 Ca2 + 大量内流 , 电子轨道含有一个或多个不配对电子 神经细胞内 Ca2 + 超载而造成缺血后 的原子 、原子团或分子的总称 。由氧
期的细胞死亡 。 1. 2 细胞内 Ca2 + 超载
衍生的自由基称氧自由基 ,如超氧自 由基 ( O2 - ·) 和 羟 自 由 基 ( O H - ·) 。
现代实用医学 2001 年第 13 卷第 7 期 · 31 7 ·
脑保护和脑复苏研究进展
·医学进展·
曾因明 颜学军 王建国
【中图分类号】 R713 【文献标识码】 C 【文章编号】 1671 - 0800 (2001) 07 - 0317 - 03
脑保护和脑复苏至今仍是急救或 性 ,表现为实质组织细胞的死亡明显 的患者 ,能明显改善其预后 。
重症医学中研究的热点 。虽然数十年 减少 ,梗死范围大幅度缩小 ,器官功能 2. 3. 2. 3 自由基清除剂 缺血再灌
酶体破坏 ,细胞自溶 。特别在再灌注 来 ,低温在心脏外科 、神经外科已得到 流等作用 。动物实验发现 ,巴比妥类
情况下 ,自由基的损伤比单纯缺血损 广泛应用 ,并取得良好的脑保护效果 。 药物对缺血或缺氧的脑组织具有保护
伤更为严重 。 ②破坏蛋白质和酶 : 自 1996 年 Metz 对一组重型颅脑外伤患 作用 ,减轻了缺血或缺氧所产生的神
脑缺血时氧自由基的来源 : ①黄
赖钙泵 、钠钾泵和 Na + / Ca2 + 交换系 嘌呤和次黄嘌呤氧化 ; ②花生四烯酸
统来维持 。胞浆 Ca2 + 浓度靠内质网和 积聚 ,然后经环氧酶和脂氧酶的作用
钙结合蛋白来调节 ,线粒体按 2∶1 的 生成氧自由基 ; ③通过线粒体呼吸链
比例进行钠钙交换 。因此 ,若胞浆内 Ca2 + 浓度过度升高时 , Ca2 + 也可沉积 在线粒体内 ,造成线粒体内钙超载而
作者简介 : 曾因明 ,男 ,麻醉学教授 ,博 士生导师 ,中华医学会麻醉学会副主任委员
脑缺血引起能量代谢障碍 ,导致 A TP 生成减少 ,使依赖 A TP 的钠钾泵和钙 泵不能正常运转 ,Na + / K+ 梯度不能维 持 ,引起 Na + 内流 ,使细胞膜去极化 ,
通过以下几种方式 : ①破坏脂质细胞 膜 :细胞膜磷脂中不饱和脂肪酸的不 饱和双键极易受到氧自由基攻击 ,导 致脂质过氧化反应 ,激起自由基的连
机制 。在恢复供氧后由还原状态将单 电子传递给 O2 而大量生成 O2 - ·; ④中 性粒细胞被激活而产生 O2 - ·; ⑤儿茶
引起线粒体功能障碍 。
酚胺的过度释放及再摄取障碍 。
脑缺血导致 Ca2 + 超载原因有 : ①
Hale Waihona Puke Baidu
自由基对神经细胞的损害 ,主要
作者单位 : 221000 江苏省徐州医学 院 ,江苏省麻醉学重点实验室
经元即早基因 c2fos、c2jun 等表达增加 , 降 1 ℃,脑氧代谢率降低 5 %。 ②减少 M K2801 易通过血脑屏障 ,在多种脑缺
同时导致热休克蛋白 ( HSP) 表达明显 兴奋性氨基酸的释放 ,抑制其兴奋毒 血模型上 ,M K2801 都能防止和减轻神
增加 。此外脑缺血还可导致微管相关 性 。 ③减 少 Ca2 + 内 流 , 减 轻 细 胞 内 经损伤 。氯胺酮能减少全脑缺血后的
而对脑缺血进行积极有效的脑保护和 酸释放 。
神经细胞内 Ca2 + 超载可导致 : ①
脑复苏有着非常重要的理论和实践意
兴奋性氨基酸主要通过以下两种 脑小动脉痉挛 ,加重脑缺血 。 ②兴奋
义。
机制导致神经毒性损伤 : ①渗透性损 性氨基酸主要是谷氨酸释放增多 ,激
脑保护 (brain protecting) 是指在发 生脑损害前采取的保护性方法 。脑复 苏 (cerebral resuscitation) 是指脑受缺血 缺氧损害后 ,减轻中枢神经功能障碍 的措施 。实验研究表明 ,对脑缺血进 行有效的脑保护和脑复苏治疗 ,能使 脑耐受缺血的时限延长 3～4 倍 ,降低 中枢神经损伤的程度和发生率 。 1 缺血性脑损伤的机制
还可激活一些酶如磷脂酶 A2 ,使膜磷 察中发现脑卒中后及时降低体温有助 2. 3. 2 特异性拮抗剂
脂释放出花生四烯酸 ,导致前列腺素 、 于减少病死率 。国内自李德馨教授于 2. 3. 2. 1 兴奋性氨基酸拮抗剂 实
白三烯生成增多 ,炎性反应加剧 。 ③ 20 世纪 60 年代将低温疗法成功应用 验表明应用兴奋性氨基酸拮抗剂能阻
碍 ,最终导致神经细胞死亡 。
的下降 。 ⑥抑制缺血后即早基因 c2fos 死 。同 时 研 究 证 实 合 并 应 用 NMDA
神经元损伤是多因素共同作用的 和 c2jun 的表达 ,促进细胞间信号传导 和非 NMDA 受体拮抗药 ,能有效对抗
结果 。脑缺血引起能量代谢障碍 ,导 的恢复 。
缺血引起的神经元损害 ,为临床治疗
由基可以使蛋白质和酶分子聚合 、交 者采用冰毯机体表降温 ,结果 10 例中 经后遗症 。但大量临床研究表明巴比
联 、肽链断裂 ,引起蛋白质变性和酶活 有 7 例恢复到伤前的正常状态 。同年 妥盐并不能提高全脑缺血后脑复苏的
性丧 失 , 并 影 响 受 体 与 膜 离 子 通 道 。 Reit h 对 390 例脑卒中患者的临床观 成功率 。
蛋白 ( MAP2 ) 、微 管 运 动 蛋 白 Kinesin Ca2 + 超载 。 ④抑制氧自由基的生成 。 神经细胞死亡 ,但加重局部脑缺血的
和 Dynein 等细胞骨架成分活性降低 。 ⑤抑制微管相关蛋白 ( MAP2 ) 和微管 损害 。右吗喃 、右甲吗喃及苯环己哌
以上 因 素 可 引 起 细 胞 结 构 与 功 能 障 运动蛋白 kinesin 等细胞骨架成分活性 啶能减轻脑缺血引起的皮层神经元坏
正常 情 况 下 细 胞 外 液 中 Ca2 + 浓 H2O2 因无不配对电子 ,故不属于氧自
度 为 1mmol/ L , 比 细 胞 内 Ca2 + 浓 度 由基 ,但其化学性质活泼 ,与氧自由基
(0. 1μmol/ L) 高 10 000 倍 ,造成了一个 的关系密切 ,称为活性氧 。
Ca2 + 内流的电化学梯度 ,其浓度差依
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锁 、增殖反应 ,形成一系列的脂质自由 2. 1 非药理性措施 —低温
破坏 核 酸 和 染 色 体 : 氧 自 由 基 可 使 于脑复苏以来 ,已广泛开展了低温脑 止兴奋性氨基酸释放或阻断其突触后
DNA 链 断 裂 , 并 与 碱 基 发 生 加 成 反 保护和脑复苏的基础和临床研究结果 作用 , 可 减 轻 脑 缺 血 再 灌 注 损 伤 。
应 ,引起染色体的畸变和断裂 。 ④破 证实 低 温 对 脑 组 织 有 确 实 的 保 护 作 NMDA 受体阻滞剂 (Aced 1021) 对全
载和兴奋性氨基酸释放还造成氧自由 程必须平顺 ,避免寒颤反应 。
重要发病机制 ,故国外曾提倡用 Ca2 +
基大量产生 ,因而设想脑缺血后可能 2. 2 启动内源性保护机制
通道阻滞药于脑复苏 。经大量临床研
存在一个由钙介导的兴奋性氨基酸与
缺 血 预 处 理 ( Ischemic precondi2 究后现已证实 ,钙通道阻滞药也未能
老龄化程度加重 ,其发病呈上升趋势 。 基酸增加并积聚的原因有 : ①脑缺血 NMDA 受体 ,使受体依赖性钙通道开
脑缺血患者不仅要渡过急性期的各种 缺氧导致能量耗竭 ,使兴奋性氨基酸 放 ,从而导致更多的 Ca2 + 进入细胞内 。
并发症 ,还有可能要面对未来长期病 的再摄取减少 。 ②脑缺血缺氧后 ,细 ③胞浆内 Na + 浓度增高 ,Na + / Ca2 + 交 残所带来的巨大物质和经济负担 。因 胞内 Ca2 + 浓度增高 ,引起兴奋性氨基 换增加 ,造成 Ca2 + 流入胞浆增多 。
性 ,导致细胞外 Na + 、Cl - 及水大量内 核酸内切酶 ,导致神经丝降解 ,微管解
流 ,造成神经元急性肿胀 。此种损伤 聚 ,神经元骨架破坏 ,最终导致细胞损
为可逆性损伤 。 ②Ca2 + 依赖性损伤 , 伤和死亡 。
这是与 Ca2 + 大量内流有关的延迟性 1. 3 氧自由基
损伤 。Glu 激活 NMDA ( N2甲基2D2天
2. 3 药物等脑保护措施
基及其降解产物 ———丙二醛 ( MDA) 。
自从 1950 年 Bigelow 用 15～20 ℃ 2. 3. 1 巴比妥类药物 能降低脑代
这些脂质自由基进一步引起膜的流动 的深低温 ,使心脏与循环系统分离 ,并 谢率 ,从而改善氧供/ 氧耗比值 ,并有
性降低 ,通透性增高 ,线粒体肿胀 ,溶 成功 地 实 施 了 首 例 低 温 心 脏 手 术 以 使 CBF 向缺血组织再分布以改善脑血
坏细胞间质 :氧自由基可使透明质酸 用。
脑缺血 、局灶性脑缺血和创伤性继发
降解 、胶原蛋白发生交联 ,从而使细胞
低温脑保护的作用机制 : ①降低 性脑缺血实验模型都有良好的治疗作
间质变得疏松 ,弹性降低 。
脑氧代谢率和改善细胞能量代谢 。低 用 。特异性 NMDA 受体拮抗药氯胺
新近研究证实 ,脑缺血可引起神 温与脑氧消耗呈直线正相关 ,温度下 酮 、苯环己哌啶 、右吗喃 、右甲吗喃和