仿制药研发项目质量过程控制

例：工艺描述
以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物 的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中 间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。
例：生产设备
（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相 关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于 的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供 充分的依据。
孟翔宇 哈药集团制药总厂 2015.12.16
主要内容
1、仿制药研发流程简介
2、产品信息调研 3、前期准备
4、工艺摸索及参数确定
5、质量研究 6、稳定性研究 7、药理毒理及资料撰写
1、仿制药研发流程简介
产品信息调研 前期准备 工艺摸索、参数确定 质量研究 稳定性研究 药理毒理研究 申报资料撰写整理 申报现场核查 临床研究 申报生产
例：原料药属性风险评估
原料药的哪些性质 或物理化学特性会
影响制剂的研发、
生产或性能？
原料药 属性 粒度分 布(PSD)
制剂 CQAs 含量 含量均匀 度 溶出
依据 小粒径和宽PSD可对混合流动性产生不良影响。在极端情 况下，流动性差可引起含量不合格。该风险为中。 粒度分布直接影响原料药流动性并最终影响CU。由于原料 药研磨的事实，该风险为高。 原料药为BCS II类化合物；因此，PSD可影响溶出。该风 险为高。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
例：QTPP的建立
项目 临床 分析 参考列表药品(RLD)为商品名20 mg Acetriptan片。RLD为无刻痕非 包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟 定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中的最大日剂量为40 mg (即一日两次，每次一片)。 Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan 的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后， acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan的末端消除 半衰期约4小时。 生物药学分类系统(BCS) II 类化合物，由于其低溶解度，药物释放通 常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD 片剂的溶出。使用FDA 推荐的方法，RLD 片剂显示出快速溶出，对介质pH 值不敏感。
药品质量属性 溶出 降解物
药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的 （质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。
残留溶剂
水分 容器密封系统 标签中的给药/合并给药 给药的替代方法 容器密封系统具备适用于该制剂的合格条 件 与RLD相似的食物影响 无 需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整 性 RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～ 12%。服用药品可以不考虑食物。 RLD标签中未列出
PQA：Process Quality Assurance
药物开发PQA：确保药
品开发按照既定的流程
申报与核查
Biblioteka Baidu
立项调研
进行，全流程统筹协调
各功能领域的质量保证
临床研究
PQA 工艺开发 与控制
活动。
药理毒理
质量研究及 稳定性
2、产品信息调研
原料、制剂相关专利
RLD基本信息及说明书 临床研究资料 文献资料查询 非临床研究资料 API及杂质研究综述
质量标准（各国药典）
生产注册情况
常见问题
专利是否侵权？
国内外医药市场动态是否变化？ 立题是否合理？
剂型是否合理？
规格是否合理？ 参比制剂选择是否合理？来源是否合法？ 注册分类是否准确？
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和
容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复 印件。
4、工艺摸索及参数确定
原辅料及RLD检验 辅料相容性试验 原料及RLD检验 处方筛选及工艺摸索 三批小试 关键工艺及参数确认 样品检验 初步验证工艺 确定工艺 工艺参数确定 中试批量 中试批量 中试生产 工艺验证 中试生产及工艺验证 中试生产 工艺验证 初步验证工艺 小试工艺及参数摸索
目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性 总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性” 关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特 点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。
QTPP元素 剂型 剂型设计 给药途径 剂型规格 药动学 稳定性 目标 片剂 无刻痕或包衣的速释片 口服 20mg 速释的Tmax应在或低于2.5小时内达 到；生物等效于RLD 室温下至少24个月货架期 物理属性 鉴别 含量 含量均匀度 溶出 降解物 残留溶剂 水分 容器密封系统具备适用于该制剂的 合格条件 合理性说明 药学等效要求：相同剂型 速释设计需要符合标签要求 药学等效要求：相同给药途径 药学等效要求：相同规格 生物等效性要求需要确保迅速开始并有效 等于或优于RLD货架期
例：拟定大生产批量
（4）大生产的拟定批量（××kg/批）：说明大生产的批量及其 制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设 备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。
例：物料控制
对于外购的、离终产品仅三步
化学反应以内的起始物料，为避 免对原料药的质量引入不可控因 素，应提供生产商出具的制备工 艺、内控质量标准、质检报告， 并根据其对后续工艺的影响制订 原料药厂的内控标准，说明内控 标准（尤其是杂质限度与含量） 的制定依据。 简述关键的起始物料的供应商 审计要求。
三批小试 样品检验 工艺摸索、参数确定
确定工艺 工艺参数确定
中试生产及工艺验证
4.1 原料
小试放大设备原料采购 原料的关键属性确定 杂质分析及归属
专利分析及合成路线设计
特定杂质合成及鉴别 起始物料检验 小试阶段 走通工艺 小试放大 工艺确定及参数优化 中试可行性分析 中间体检验及建立质量标准 晶形研究
例：关键步骤
列出所有关键工 艺步骤及其工艺参数 的控制范围，明确关 键工艺步骤及关键参 数的确定依据。
提供各中间体的
控制标准，若涉及异 构体的反应，应明确 异构体控制的标准， 并说明确定的依据。
无菌原料药：简述工艺验证报告的主要内容：验证的时间、地点、批次、批量、 验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证 的结论。 其他原料药：简述工艺验证方案的主要内容：拟验证的时间、地点、批次、批 量、拟验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备 ，验证的可接受标准。以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应 与今后正常生产本品的SOP保持一致）。
例：工艺路线筛选
例：关键步骤确定
4.1 原料
工艺验证方案 工艺规程 设备验证方案 中试批记录样张 SOP及培训
中试起始物料、包材 送检
中试生产
中试成品送检 中试前软件准备
中试阶段
中试成品入库
清洁验证取样及送检 中试总结 设备验证取样及送检
主要问题：
实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？
降解物
粒径降低对原料药稳定性的影响已由DMF持有人评估。研 磨的原料药显示与未研磨原料药相似的稳定性。该风险为 低。
原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan 化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。 片剂CU主要受粉末流动性和混合均匀度影响。片剂CU与 原料药化学稳定性无关。该风险为低。 片剂溶出主要受原料药溶解度和粒度分布影响。片剂溶出 与原料药化学稳定性无关。该风险为低。 原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan 化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。
中试设备原料采购
主要问题
是否有效规避专利？
优选小试工艺路线是否合理？ 起始物料进厂质量标准是否适合成品质量要求？ 如何确定关键工艺点？ 如何确定工艺参数范围？ 如何建立中间体质量标准？ 杂质谱是否与原研药进行过对比分析？可否确定杂质来源？ 晶形研究是否充分？晶形及粒度是否适合制剂要求？ 放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？ 工艺开发过程是否详细合理？ 质控体系建立描述是否详细合理？


性？ 原料药关键理化性质是否清晰？是否存在影响制剂质量的 风险？ 原辅料相容性数据如何？辅料性质是否影响制剂质量？ 处方及工艺与原研药是否不同？变更的理由是什么？如何 控制质量风险？ 关键工艺参数确定是否合理？ 放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？ 工艺开发过程是否详细合理？ 质控体系建立描述是否详细合理？
药动学
药物释 放
理化性质 RLD 片的理化性质概述在下表中
组分
基于RLD 标签，专利文献和倒序工程，下表列出了商品名20 mg Acetriptan 片的组分。
2.3.P.2.1 产品开发目标
结合原研药或者被仿
制药的概况，简要说 明产品开发目标，包 括剂型、规格的选择 依据。
QTPP元素 剂型 剂型设计 给药途径 剂型规格 药动学 稳定性
目标 片剂 无刻痕或包衣的速释片 口服 20mg 速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生 物等效于RLD 室温下至少24个月货架期 物理属性 鉴别 含量 含量均匀度
合理性说明 药学等效要求：相同剂型 速释设计需要符合标签要求 药学等效要求：相同给药途径 药学等效要求：相同规格 生物等效性要求需要确保迅速开始并有效 等于或优于RLD货架期
与RLD相似的食物影响
无
3、前期准备
参比制剂购买 原辅料采购 前期准备 色谱柱/对照品采购 包材采购 制剂小试模具采购
《药品注册管理办法》
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包
括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原 料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、 《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供 货协议等的复印件。
药品质量属性
药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的 （质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。
容器密封系统
需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完 整性 RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～ 12%。服用药品可以不考虑食物。 RLD标签中未列出
标签中的给药/合并给药
给药的替代方法
4.2 制剂
小试放大原辅料及模具采购 制剂的关键属性 小试放大处方及工艺参数摸索 原料药属性风险评估 小试放大关键工艺及参数确定
原辅料相容性研究
小试阶段
中试原辅料、包材及模具采购
处方工艺变量的风险评估
清洁验证方案
处方筛选及工艺摸索
小试及小试放大总结
小试关键工艺及参数确定
中试可行性分析
主要问题：
目标药品的质量概况（QTPP）是否涵盖全部制剂关键属
产品开发选择的溶出方法使用了900 mL0.1 N HCl和1.0% w/v SLS的装备桨(转
速75 rpm)的溶出装置，温度维持在37°C，然后是波长为282 nm的UV分光光 度仪。在1.0% w/v SLS中的溶出对介质pH值不敏感。此外，该方法能检测出 通过故意改变药物(DS)粒度分布(PSD)而引起的药品的溶出变化。
例：溶出方法开发
Acetriptan在整个生理pH值范围内显示出水溶性差(低于0.015 mg/mL)，为
BCS II类化合物。
目标为速释产品，因此预期在胃内的溶出和在小肠上部内的吸收，建议使用
具有低pH 值的溶出介质。该产品的开发以FDA 推荐的质量控制溶出方法开始：
900 mL0.1 N HCl 和2.0%w/v SLS 的溶出介质，用USP 装置2，75 rpm 转速。 初始开发的处方(批次1～11)显示出快速溶出(30 分钟(min)内溶出度不低于NLT 90%)，与RLD 类似。
拟定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？ 据成品三步内的起始物料是否经详细质量研究？指控标准可否保障成品质量？
关键起始物料是否经过供应商审计？
工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？ 中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？ 放大后是否产生新的超鉴定限杂质？ 无菌原料药无菌验证是否详细？ 其他原料药的验证方案是否与实际生产的SOP一致？ 不同批次间质量是否一致？