抗抑郁药的研究进展

药物化学有关抗抑郁药的研究进展

盖聪昊

摘要：随着社会的发展，人们的生活水平也在提高，但是由于工作或者家庭等因素影响，抑郁症患者的患病人数也不断增加，而抑郁症造成的死亡人数也在直线攀升。目前，抑郁症已成为世界第四大疾病，成为全球性严重问题。[1]然而，抑郁症的病因尚不清楚。有说法认为与脑内单胺类的功能失调有关。由于缺乏脑内神经末梢突出前部释放的5-羟色胺和去甲肾上腺素类神经介质，造成精神失常，同时，当去甲肾上腺素功能低下时，机体会表现出抑郁症。因此，抗抑郁症药物可以通过调节肾上腺素和5-羟色胺含量治疗抑郁症。现今，抗抑郁药物根据作用机制可分为四类：①单胺氧化酶抑制剂②5-羟色胺重摄取抑制剂③去甲肾上腺素重摄取抑制剂④α2 肾上腺素受体阻断剂。本文将若干抗抑郁药物的研究成果及市场调研情况进行了筛选和整理，对抗抑郁药物的研究进展及现今抗抑郁药的市场情况进行综合分析。

关键词：精神疾病，抗抑郁药物，研究进展，构效关系，病理机制

1、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

单胺氧化酶抑制剂是最早用于抑郁症治疗的药物，在20世纪五十年代被发现，在当时被广泛使用并取得一定成效。其中大多数为肼类，具体有异烟肼、苯乙肼、异卡波肼等。但由于此类药物都含有肼结构，毒性较强，有较大副作用，临床表现为急性肝脏萎缩，高血压危象等。因而逐渐退出市场。苯乙肼与异卡波肼现今尚临

床用于恐惧症[2]

1.1代表药物

1.1.1吗氯贝胺

吗氯贝胺的化学名称为4-氯-N-[2-（4-吗啉基）乙基]苯甲酰胺，由异丙醇重结晶得到的白色结晶性粉末，mp.138~139℃。合成方法是以吗啉与丙烯酰胺反应，再经次氯酸钠降解得到4-（2-氨基）乙基吗啉。再用对氯苯甲酸和氯甲酸乙酯反应形成酸酐后，与4-（2-氨基）乙基吗啉酰胺反应所得。

吗氯贝胺是特异性MAO-A的可逆性抑制剂，临床对精神运动性迟滞的抑郁患者适用,对用TCA无效的抑郁症、非典型性抑郁症和伴焦虑的老年患者也有疗效,也能改善睡眠质量[3]。该药杜绝了肼类药物的肝脏毒性，且不良反应较轻，停药24小时内即可恢复MAO活性。是MAO-A抑制剂类药物的代表药物。

1.2.2托洛沙酮

托洛沙酮也是一类新型结构的特异性MAO-A

可逆性抑制剂，可以选择性抑制单胺氧化酶活性，阻

断5-羟色胺和去甲肾上腺素代谢。。此药口服吸收快，

给药30min即可达到血液浓度高峰。

2、三环类抗抑郁剂（TCAs）

三环类抗抑郁剂是继单胺氧化酶抑制剂类药物之后的一类抗抑郁药物。此类药物采用生物电子等排体原理，将二苯并氮䓬母核中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药，由于含有类似硫杂蒽类三环结构，故名三环类抗抑郁药。该药物起效慢，一般1~2周开始起效, 2~3周疗效达最佳。[4]三环类药物虽然减免了肼类抗抑郁药的肝脏毒性，却由于对胆碱能等神经递质也有作用而引起头晕、嗜睡、心动过速等其他临床副作用。

2.1代表药物

2.1.1氯米帕明

氯米帕明的化学名称为N，N-二甲基-10，11-二氢-3-氯-5H-

二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺，常温下为白色或微黄色结晶性粉末，

mp. 189-190°C。无臭，味苦；遇光色渐变黄。通过抑制突触前膜

对去甲肾上腺素与5-羟色胺的再摄取而产生抗抑郁作用，同时还

有抗焦虑与镇静作用。抑制5-羟色胺再摄取作用强于其他三环类药, 抑制去甲肾上腺素再摄取作用则小于丙咪嗪和阿米替林，其抗胆碱作用中等度, 镇静作用低。口服吸收良好。

2.1.2阿米替林

阿米替林的化学名称为3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-

亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺，常温下为无色油状物，盐酸盐为无色结晶，

mp.196~197℃。味苦，有烧灼感，随后有麻木感。由于阿米替林有

双苯并稠环共轭体系，侧链有脂肪族第三胺结构。光照易被氧化为

黄色，因此要避光保存。

阿米替林主要用于内源性外源性抑郁症状、更年期忧郁症、神经性抑郁症及器质性精神病的抑郁症状，也可用于儿童和少年的遗尿症。

3、5-羟色胺重摄取抑制剂

5-羟色胺重摄取抑制剂通过抑制神经细胞对5-羟色胺的重摄取，提高其在突触部位浓度，从而改善抑郁症患者症状。该类药物分为3 类：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）、5- 羟色胺和去肾上腺素再摄取抑制剂（SNaRI）和选择性5- 羟色胺及去肾上腺素再摄取抑郁制（NaSSAS）[5]

3.1代表药物

3.1.1氟西汀

氟西汀的化学名称为N-甲基-3-苯基-3-(对三氟甲基苯氧基)

丙胺，临床常用其盐酸盐。盐酸氟西汀常温为白色至类白色结

晶性固体，mp.158.4～158.9℃。作为一种新型抗抑郁药，盐酸氟西汀通过抑制神经细胞对5-HT的再吸收而达到抗抑郁目的。本身及其代谢产物在长期用药后的半衰期达数天之久，并很少有其它直接药理作用，因而其毒副作用很小。可能对强迫症

也有效。用于伴有焦虑的各种抑郁症。

3.1.2帕罗西汀

帕罗西汀的化学名称为(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-{[(3',4'-亚甲二

氧基)苯氧基]甲基}-哌啶，常温为微小片状结晶，mp. 114-116℃。帕罗西汀有两个手性碳，合成方法应注意手性碳的筛选。

临床常用其盐酸盐，通过选择性地抑制突触体对5-羟色胺的重吸收达到抗抑郁目的，不直接干扰任何中枢神经递质受体。用于抑郁，特别是焦虑和强迫症。

4、α2肾上腺素受体阻断剂

α2肾上腺素受体阻断剂又称去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药。作为一种新型抗抑郁药，此类药物不同于其他几类抑郁药会带来多种中枢及外周神经性副作用。而是通过阻断中枢A2-肾上腺素自受体和A2-肾上腺素异受体而增强去甲肾上腺素能和5-羟色胺能系统的神经传导。[6]陈晓岗等撰文提出瑞美隆具有抗抑郁作用,还有一定抗焦虑和改善睡眠的作用。[7]

4.1代表药物

4.1.1米氮平

米氮平的化学名称为1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基-[2,1-a]吡

啶并[2,3-C]氮杂卓，mp. 114-116°C，商品名瑞美隆。常温为白色结晶。

米氮平的二种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α2和5-HT2

受体，右旋体阻断5-HT3受体。米氮平的抗组织胺受体（H1）特性起

着镇静作用。其代谢产物是N-脱甲基米氮平，仍有活性；另一种代谢

产物是氧化产物，无活性。

米氮平虽然也存在镇静等副作用，但是随着继续用药，镇静会逐渐消失，是对中重度抑郁及长期治疗患者的首选药物，也是目前唯一的NaSSAs抗抑郁药，是抗抑郁药最新研发的代表。

5、结语

目前最新的抗抑郁药物还有CRF受体拮抗剂、激肽受体拮抗剂(NK。受体拮抗剂和NK：受体拮抗剂)、mGluR受体拮抗剂、A VP受体拮抗剂(V1a和V1b)、MCH受体拮抗剂、GABA 受体拮抗剂[8]，但仍然有起效慢、易复发等不足之处，因此非单胺靶标类药物成为抗抑郁新型药物的研究关注点。另外，2002年获得FDA批准的新型抗抑郁药度洛西汀[化学名为(+)-(s)-Ⅳ甲基-1-(1-萘氧基)-2-噻吩基盐酸]通过对为5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取的双重抑制用于治疗抑郁症，同时还可用于治疗压力性尿失禁及疼痛等。[9]对抑郁症的发病原因研究正在进行，新型抗抑郁药的研发也在继续。相信不远的明天，抑郁症将不再成为人类的主要杀手，也祝愿抑郁症患者能早日康复。

参考文献

[1] 抗抑郁药种类概述及发展趋势，赵会娟，1003-5095(2010)02-0024-03

[2] 抗抑郁症类药物的临床应用研究进展，陈瑞玲，赵志刚，1001 -6821(2007)01 -0054 -04

[3] 抗抑郁症类药物的临床应用研究进展，陈瑞玲，赵志刚，1001 -6821(2007)01 -0054 -04

[4] 抗抑郁症类药物的临床应用研究进展，陈瑞玲，赵志刚，1001 -6821(2007)01 -0054 -04

[5] 抗抑郁药种类概述及发展趋势，赵会娟，1003-5095(2010)02-0024-03

[6] 抗抑郁药和抗抑郁治疗的进展，李林森，1672 -0369(2003)11 -0685 -03