ALK阳性肺癌

ALK阳性肺癌ALK是一种间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK），2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK 基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌发生和进展。

EML4-ALK基因重排（又叫ALK阳性）的肺癌是新近发现的一种分子亚型，主要发生在NSCLC，约占肺癌3%-5%。

尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我国每年新发病例数仍然接近35000例。

因此，准确鉴定出ALK重排阳性的NSCLC，并给予相应的治疗是需要的。

快速导航ALK阳性的非小细胞肺癌的患者特征ALK阳性的非小细胞肺癌的诊断ALK阳性的非小细胞肺癌的治疗肺癌是最常见的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤的首位。

肺癌分为非小细胞肺癌(Non- small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC占肺癌的85%，SCLC占15%。

肺癌初次诊断时约70%已属晚期，预后较差。

晚期肺癌的主要治疗方法是全身化疗和靶向治疗，以及局部放射治疗。

近年来晚期NSCLC的靶向治疗发展迅猛，为广大NSCLC患者带来了很好的生存获益和生活质量提高。

靶向治疗因其卓越的疗效及较轻的毒性反应，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。

与化疗不同，靶向治疗患者的肿瘤组织必须带有某种特异的基因或者蛋白（统称为靶点），并且这种特异的靶点与肺癌的生长关系密切。

ALK是一种间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK），2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK 基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌发生和进展[1][2]。

EML4-ALK基因重排（又叫ALK阳性）的肺癌是新近发现的一种分子亚型，主要发生在NSCLC，约占肺癌3%-5%。

尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我国每年新发病例数仍然接近35000例。

[3]因此，准确鉴定出ALK重排阳性的NSCLC，并给予相应的治疗是需要的。

克唑替尼（Crizotinib）是治疗ALK阳性NSCLC有效的靶向药物，于2011年获得美国FDA批准，2013年在中国获批，是晚期ALK阳性NSCLC的标准治疗药物。

由于ALK阳性NSCLC 发生率较低，患者靶向治疗机会更显得难能可贵。

克唑替尼起效迅速，可快速缓解肿瘤相关症状，为患者建立后续治疗信心！克唑替尼不良反应较轻，整体可管控，患者服药期间不影响正常的工作和生活。

通过合理、系统的治疗可使ALK阳性晚期NSCLC中位生存期达到4.3年。

[4]指南和规范均强调对于晚期ALK阳性NSCLC一线推荐克唑替尼治疗。

[5][6]ALK的发现ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(anap1astic large cell lymphoma, ALCL)的一个亚型中被发现,并因此得名。

2007年Soda等人[1][2] 首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，转染该融合基因的裸鼠肿瘤生长迅速，生成很多肺腺癌结节，而ALK抑制剂能显著降低瘤负荷，延长生存。

ALK阳性的非小细胞肺癌的患者特征研究显示ALK阳性的NSCLC患者具有临床和病理特征。

年轻（平均年龄52岁）、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者的ALK表达率达25%-30%。

[7]病理形态学研究提示在含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK融合发生率更高，达到46.2%。

[8]虽然在具有临床或病理特征的患者中开展ALK检测会提高检出率，但是在肺鳞癌，腺鳞癌，EGFR突变型患者中也存在着EML4-ALK重排，[9]因此，对于怀疑ALK重排的患者均可以做ALK检测。

ALK阳性的非小细胞肺癌的诊断目前针对ALK重排的常用检测方法有3种：荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization, FISH），Ventana免疫组织化学法（Ventana-IHC）和基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术。

这三种方法都可以用于ALK阳性NSCLC的诊断。

上述三种方法各有优缺点。

当怀疑一种方法的可靠性时，可以采用另一种方法加以验证。

考虑到临床实践的可操作性和患者的易接受性，“中国ALK阳性非小细胞肺癌专家诊断共识”推荐，在条件缺乏的地区可采用手动免疫组织化学法（手动-IHC）进行ALK阳性NSCLC患者的筛查，IHC检测阳性的患者必须接受FISH、PCR或Ventana IHC三种中的任何一种方法检测，以进一步确诊。

[10]ALK阳性的非小细胞肺癌的治疗早期ALK阳性NSCLC患者可以采用手术切除或放射治疗等局部治疗。

晚期ALK阳性NSCLC患者主要采用靶向药物治疗和全身化疗，必要时采用放疗等局部治疗。

晚期ALK阳性NSCLC的药物治疗分为一线治疗，二线及后续治疗，以及ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗疾病进展后的治疗。

1. 一线治疗：晚期ALK阳性NSCLC确诊后，一线首选克唑替尼治疗。

克唑替尼是一种ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），PROFILE 1014 研究证实一线患者平均治疗6周起效，肿瘤显著缩小，持续有效时间10.9个月，治疗的客观缓解率达74%，并且患者的疾病相关症状（如咳嗽，胸痛和呼吸困难等）和整体生活质量得到显著的改善，为患者建立后续治疗的信心！值得注意的是，脑转移患者以及65岁以上老年患者也能从克唑替尼的治疗中获益。

[11]克唑替尼治疗最常见的不良反应为视觉异常、腹泻、恶心、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。

通常这些反应的程度较轻微，主要为1/2级，整体可管控！在PROFILE 1014研究中3/4级不良反应中发生率相对较高的为转氨酶升高（14%）及中性粒细胞减少（11%），在临床应用过程中，要注意患者肝功能及全血细胞计数的监测。

而对于较少发生而严重的不良反应为间质性肺病，在PROFILE 1014研究中发生率为1%，治疗过程中要注意监测患者间质性肺病的症状和指征，一旦发生间质性肺病，需永久停药。

克唑替尼推荐起始治疗剂量为250 mg，口服，2次/日。

在治疗的过程中，如果患者出现3 /4 级不良事件，需一次或多次减少剂量。

第一次减少剂量：200 mg口服，2次/日；第二次减少剂量：250 mg，口服，1次/日；如果每日一次口服250 mg仍不能耐受，则永久停服。

[12]2. 二线及后续治疗：如果ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗时没有应用ALK-TKI，推荐克唑替尼用于二线或后续治疗。

ALK阳性晚期NSCLC应用克唑替尼治疗两年生存率可以达到55%，应用传统的化疗两年生存率只有12%[13]。

PROFILE 1007研究证实，与标准二线化疗（培美曲塞或多西他赛单药）相比较，克唑替尼治疗组患者无疾病进展生存期（PFS）显著延长（7.7个月比3.0个月），肿瘤缓解率明显提高（65%比20%），并且患者的整体生活质量和疾病相关症状（如疲乏，咳嗽，胸痛及呼吸困难等）改善更显著。

[14]3. 化疗培美曲塞联合铂类或者培美曲塞单药的化疗对ALK阳性NSCLC也有一定的疗效。

化疗平均治疗12周才能起效，有效率为20%-45%，中位的无疾病进展生存时间为3.0-7个月。

主要的不良反应为骨髓抑制、疲乏、腹泻、恶心、呕吐和便秘等。

4. ALK-TKI耐药后的治疗：ALK阳性NSCLC患者接受克唑替尼治疗后，不可避免在1-2年内相继发生耐药。

美国NCCN指南推荐，患者出现寡转移或缓慢进展后，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续口服克唑替尼，并针对局部病灶进行治疗。

若患者出现多部位的全面进展，且临床症状出现恶化后，可换用两药含铂方案进行化疗。

再次出现进展后，可根据患者功能评分，酌情选用之前未选用的化疗药物进行治疗。

克唑替尼耐药的机制比较复杂，主要包括ALK基因的继发性突变、ALK扩增和旁路信号通路的激活等。

[15]对于克唑替尼耐药后的治疗方案最好是通过重复活检明确耐药机制而定，有针对性的选择靶向药物，也可以选择化疗（例如培美曲塞）或者其他ALK-TKI，例如Ceritinib、Alectinib和AP26113等[16]。

Alectinib是一种强效的选择性ALK抑制剂，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。

[17]研究显示Alectinib 对未经克唑替尼治疗的患者客观缓解率可达到94%，克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC 缓解率为54%，一年的无疾病进展生存率为83%。

Alectinib治疗过程中26%的患者出现了3-4级不良反应，包括中性粒细胞减少，血液肌酸激酶和γ-谷氨酰转肽酶升高等。

[18]Alectinib于2014年在日本获批治疗ALK阳性的晚期NSCLC，在美国获批治疗克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC。

Ceritinib也是一种强效的ALK抑制剂,临床治疗缓解率位57%-60%，中位无疾病进展生存时间为8.6个月。

最常见的不良反应为恶心（73%）、腹泻（72%）、呕吐（58%）和疲劳（41%）。

最常见的3-4级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（19%），天冬氨酸氨基转移酶升高（10%）和腹泻（8%）。

[19]Ceritinib于2014年在美国获批治疗克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC。

目前为止仅有克唑替尼在中国上市，期待有更多的ALK-TKI 能尽早进入中国市场，为广大的中国ALK阳性的NSCLC患者带来更多的生存获益。

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