基质金属蛋白酶及其抑制物与子宫内膜异位症的研究进展

基质金属蛋白酶及其抑制物与子宫内膜异位症的研究进展子宫内膜异位症是妇科的常见疾病，其发病机制至今未明。

近年来研究发现，基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制物（TIMPs）在该病的发生及发展中起了重要作用，现就MMPs及其抑制物TIMPs在子宫内膜异位症中的研究进展做一综述。

[Abstract] Endometriosis，a disease in which endometrial tissue grows outside of the uterus usually within the pelvic cavity，is one of the most persistent and enigmatic disorders affecting reproductive health. Recent studies suggest that the altered expression of MMP and TIMP may play an important role in pathogenesis of endometriosis. This summary will present general knowledge of the MMP system relative to the pathophysiology of the endometriosis as well as address its potential value to the treatment of the disease.[Key words]Endometriosis；Matrix metalloproteinase；Tissue inhibitors of metalloproteinase；TNF-α子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）是指具有活性的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫内膜以外的部位，以子宫内膜细胞异位生长为特征，是育龄期妇女的常见病，且其发病率呈逐年上升的趋势。

子宫内膜异位症虽为良性病变，但其生物学行为却具有类似恶性肿瘤的种植、侵蚀及远处转移能力。

EMs 的病因至今未阐明，近年来研究发现，异位的子宫内膜必须通过黏附、侵袭和血管生成才能生长并引起病变。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）作为细胞外基质降解的重要酶类，在子宫内膜异位症的发生及发展中发挥重要作用。

1基质金属蛋白酶（MMPs）与金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）基质金属蛋白酶系统包含了酶组份即MMPs以及其组织抑制物即TIMPs两部分。

基质金属蛋白酶是一组钙及锌依赖的中型蛋白酶家族，它能降解细胞外基质中的所有成分，包括胶原蛋白、明胶、纤维连接蛋白以及层粘连蛋白。

这种降解见于体内许多生理过程，如创伤愈合、血管生成以及生殖过程的各方面。

迄今为止，已发现20余种基质金属蛋白酶（表1）。

除模型金属蛋白酶直接以酶活性形式分泌至细胞外，其他MMPs均以水溶性酶原形式分泌，在激活剂（如胰蛋白酶、纤溶酶等蛋白酶，十二烷基硫酸鈉，有机汞等）作用下脱去前肽才有酶活性。

基质金属蛋白酶的主要特点如下：（1）蛋白酶以酶原形式合成；（2）细胞外酶原的激活；（3）激活过程中伴随10kμ分子量的丢失；（4）所有的DNA片段均显示与胶原酶同源；（5）每种酶能裂解一种或多种细胞外基质；（6）其活性可被TIMPs抑制。

基质金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）是MMPs体内天然的抑制物。

目前发现四种：TIMP-1、-2、-3、-4。

TIMP-1、-2、-4是可溶性分泌蛋白，TIMP-3是一种结合细胞外基质的非可溶性蛋白。

TIMP主要从两方面抑制MMPs的激活：一是在酶原活化阶段，TIMP与MMP可形成稳定的复合体，阻碍MMP酶原的自我激活，二是在活化的MMPs阶段，TIMP可直接与活化的MMP形成紧密的1︰1复合体，抑制其活性。

除了能与MMPs结合而发挥其抑制功能外，TIMPs 还参与了细胞增殖、细胞凋亡以及细胞分化。

因此，无论是对细胞外基质的重建还是对细胞活性的调控，TIMPs都发挥着重要的作用。

2MMPs及TIMPs与子宫内膜异位症近年研究发现，子宫内膜上皮细胞的侵袭能力是通过基质金属蛋白酶降解细胞外基质得以实现的。

这种降解作用突破了一道重要的生理屏障（即细胞外基质），是导致子宫内膜异位症发生的关键。

研究发现，子宫内膜异位症患者的在位和异位内膜组织均存在MMPs表达的改变。

在异位病灶中，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9呈高表达，同时伴有TIMP-1和TIMP-2表达降低[1-3]。

这些结论表明，无论是MMPs高表达或是TIMPs表达降低，都与子宫内膜异位症的发生有关，且MMPs/TIMPs的平衡失调有利于异位内膜的种植。

Bruner等发现，MMPs的表达程度与子宫内膜转变成为异位病灶的能力呈正相关，且用TIMPs可以阻止子宫内膜异位症的形成[4]。

邱芳等[3]研究发现，EMS妇女的异位内膜具有更高的侵袭性，可能与异位内膜MMP-2、MMP-3的高表达及TIMP-2的低表达有关。

值得注意的是，是什么导致了MMPs在子宫内膜异位症中的异常表达。

其机制可能包括：EMs患者在位子宫内膜的先天异常；局部免疫功能的改变；腹腔液中细胞因子和生长因子的升高。

目前已证实，子宫内膜异位症患者腹腔液中的细胞因子浓度较正常女性高，而在众多的细胞因子中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）对子宫内膜异位症的形成有重要作用。

已有动物实验证实了TNF-α与子宫内膜异位症的相关性，D’Antonio等发现，用TNF结合蛋白阻断TNF-α的活性能降低子宫内膜异位症的发生[5，6]。

在体外，TNF-α可以刺激子宫内膜MMPs的表达，同时抑制TIMPs的表达，这种作用在EMs患者的子宫内膜中更为显著[7]。

以上结果表明，TNF-α在子宫内膜异位症的形成中所发挥的作用可能是通过对MMPs的调节实现的。

子宫内膜异位症虽是良性病变，但其浸润、转移及复发性呈现了临床上类似肿瘤的恶性行为。

近年来，子宫内膜异位症中基质金属蛋白酶与肿瘤抑制基因之间的关系成为研究的热点。

KISS-1基因是一种新的肿瘤转移抑制基因，在转移性肿瘤中其表达降低，Yan等研究表明，KISS-1能通过降低核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）与启动子的结合从而降低MMP-9的表达，提示KISS-1和MMP-9基因表达的改变可能是EMs发生发展过程中的相关因素。

牛慧彦等[8]则通过对裸鼠内异症模型的研究，发现在mRNA水平，KISS-1和MMP-9表达呈负相关。

即在早期异位病灶中，KISS-1基因表达降低，MMP-9基因表达增强；而在晚期异位病灶，KISS-1基因表达增强，MMP-9表达减弱，提示早期异位内膜具有更强的侵袭能力；而晚期异位病灶的生长活性不如早期病变。

RECK基因是一种新型抑癌基因，经研究发现它能在转录后水平至少抑制三种MMP，即MMP-2、MMP-9及MT1-MMP，进而抑制肿瘤的转移及血管形成。

徐云钊等[9]研究显示，子宫内膜异位症患者异位内膜和在位内膜中RECKmRNA的表达量随MMP-9的升高而减少，即MMP-9与RECK呈负相关，推测RECK基因的缺失使得MMPs的表达增加，从而导致细胞外基质的降解，病灶周围微环境的变化，促进了内异症的发生发展。

目前，对MMPs与肿瘤抑制基因的研究才刚刚起步，其相互关系及作用机制还有待进一步研究。

3子宫内膜异位症治疗的新靶向目前，已经有许多的MMP抑制物用于治疗MMPs过度表达的疾病，如乳腺癌、消化道肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺以及肾肿瘤。

但极少有将MMP抑制物用于治疗子宫内膜异位症的报道。

Bruner等最先证实，用内源性TIMP-1可以抑制MMP活性，从而阻止异位子宫内膜的生长。

原位杂交及免疫组化研究提示，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7及MMP-9可能是引起子宫内膜异位症的基质金属蛋白酶的主要种类，但是证据仍然不足。

很显然，如果能明确引起子宫内膜异位症的MMPs的种类，我们对该病的治疗也就有了更准确的靶点。

也有研究者提出，细胞因子TNF-α在子宫内膜异位症患者腹腔液中浓度增高，通过刺激基质金属蛋白酶过度表达，从而促进子宫内膜异位症的发生发展，那么，阻断TNF-α的活性就意味着抑制基质金属蛋白酶的活性，从而达到治疗子宫内膜异位症的目的。

可能的抗TNF-α的制剂包括己酮可可碱、依那西普、英夫利昔单抗以及重组人TNF结合蛋白-1。

其中，动物实验表明[10]，己酮可可碱及重组人TNF结合蛋白能有效抑制异位内膜的生长，而对体内雌二醇的活性及浓度无影响，提示这两种药物不但可以抑制子宫内膜异位症，而且在治疗的同时不导致低雌激素状态，这比传统的抗子宫内膜异位症药物有显著的优越性。

2008年Creus[11]报道，EMs患者腹腔镜术后使用己酮可可碱与安慰剂对照试验，两组术后6个月妊娠率分别为28%和14%，差异有显著性。

提示己酮可可碱对EMs所致的不孕有一定治疗效果。

因此，抗TNF-α作为治疗子宫内膜异位症的潜在方法之一，在未来应该有更广阔的前景。

4总结子宫内膜异位症困扰着无数的患者、临床医生和研究者。

发现并锁定与该病发生发展有关的特异性介质将有助于我们制定更安全有效的治疗方案。

基质金属蛋白酶就是其中之一。

今后的研究重点在于：建立动物模型，进一步研究MMPs 在子宫内膜异位症中的病理生理过程；对子宫内膜异位症患者开展标准化的MMPs和TIMPs的检测，更进一步确定主导子宫内膜异位症发病的主要MMPs 种类。

这些举措将有助于我们更深入地了解子宫内膜异位症的发病机制，从而提出更为合理的治疗方法，以造福广大的子宫内膜异位症患者。

[参考文献][1] Gottschalk C，Malberg K，Arndt M，et al. Matrix metalloproteinases and TACE play a role in the pathogenesis of endometriosis[J]. Adv Exp Med Biol，2000，477：483-486.[2] Chung HW，Wen Y，Chun SH，et al. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis：a rationale for endometriotic invasiveness[J]. Fertil Steril，2001，75（1）：152-159.[3] 邱芳，高雪梅，罗国林，等. 基质金属蛋白酶及其抑制物与子宫内膜异位症关系的研究[J]. 四川大学学报（医学版），2006，37，（1）：118-122.[4] Bruner-Tran KL，Webster-Clair D，Osteen KG. Experimental endometriosis：the nude mouse as a xenographic host[J]. Ann N Y Acad Sci，2002，955：328-339；discussion 340-342，396-406.[5] D’Antonio M，Martelli F，Peano S，et al. Ability of recombinant human TNF binding protein-1（r-hTBP-1）to inhibit the development of experimentally-induced endometriosis in rats[J]. J Reprod Immunol，2000，48（2）：81-98.[6] D’Hooghe TM，Xiao L，Hill JA. Cytokine profiles in autologous peritoneal fluid and peripheral blood of women with deep and superficial endometriosis[J]. Arch Gynecol Obstet，2001，265（1）：40-44.[7] 翦薇，何福仙. 肿瘤坏死因子α及孕酮对异位子宫内膜间质细胞分泌基质金属蛋白酶-3的调节[J]. 现代妇产科进展，2004，13（6）：410-412.[8] 牛慧彦，王丹波，张淑兰，等. KISS-1和MMP-9在裸鼠子宫内膜异位症模型中的表达及意义[J]. 中国医科大学学报，2004，33，（6）：487-489.[9] 徐云钊，张玉泉，糜媛媛. RECK在子宫内膜异位症中的表达及其与MMP-9和VEGF的关系[J]. 交通医学，2010，24，（2）：125-128.[10] D’Hooghe TM，Nugent N，Cuneo S，et al. Recombinant human TNF binding protein （r-hTBP-1）inhibits the development of endometriosis in baboons：A prospective，randomized，placeboand drug-controlled study[J]. Fertil Steril，2001，76：（suppl 1）：S1.[11] Creus M，Fabregues F，Carmona F，et al. Combined laparoscopic surgery and pentoxifylline therapy for treatment of endometriosis-associated infertility：a preliminary trial[J]. Hum Reprod，2008，23（8）：1910-1916.。