组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化

组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化【摘要】基质金属蛋口酶(matrix metalloproteinase> MMP)是体内

重要的水解酶之一，几乎能降解细胞外基质(extracellular raatrix>

ECM)的所有成分;基质金属蛋口酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinasas^ TIMPs )是MMPs的内源性抑制系统。近年来发现，MMPs/TIMPs调节失衡与肝纤维化的关系密切，可从多方而影响肝纤维化的形成。通过干扰MMPs与TIMPs基因的表达，研究肝纤维化的发病机制和药物治疗是有希望的途径。

【关键词】MMPs ;TIMPs：肝纤维化

肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程，是细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡，导致在细胞间质的过度沉积［1-4］,肝组织结构改建。

许多细胞因子参与了这一过程，但是MMPs是最重要的一种［5］° MMPs

几乎能降解细胞外基质(ECM)的所有成分,而其天然抑制剂-基质金属

蛋口酶抑制剂(TIMPs)能与MMPs成员结合成复合物抑制其活性［6］。

二者的调节异常将引起ECM合成或降解的失衡，与各种器官纤维化疾病密切相关。研究发现，通过调节MMPs与TIMPs基因的表达来治疗肝纤维化是肝纤维化治疗的新途径。木文就MMPs/TIMPs与肝纤维化的关系及治疗前景作一综述。

1 MMPs分类、功能、结构及活性的调控

MMPs是一组基质金属蛋口酶。MMPs在肝内主要由肝星状细胞(HSC)

和Kupffer细胞表达分泌，参与细胞外基质降解的一类锌-钙离子依赖的内源性蛋口水解酶家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅

助因子而得名，是迄今为止发现的唯一能分解纤维类胶原的酶，几乎能降解除多糖以外的所有ECM成分，在生理病理过程中发挥着重要的作用。MMPs家族由24种成员组成，其中有23种存在于人体中。

L 1 MMPs可被分成六类［7］（1）胶原酶类。主要包括MMP-K

MMP-8.MMP-13和MMP-18o它们能够降解间质胶原（1、1【、III型胶原）,

也能消化许多别的ECM及可溶性蛋口［5］。MMPT又称成纤维细胞型,

是人类主要的间质胶原酶，结缔组织细胞、肝内HSC、肝细胞、枯否氏细胞均有分泌，分解底物为胶原蛋口。而MMP-13 是鼠类主要的间质胶原酶。MMP-8又称中性粒细胞胶原酶，主要降解

I型胶原。（2）明胶酶类（gelatinases） O包括MMP-2（明胶酶A）及MMP-9（明胶酶B）。它们可降解明胶（变性胶原）和IV、V和XI型胶原、

层粘连蛋口.蛋口聚糖等。MMP-2和胶原酶类以相似的方式可以降解

I, II,和III型胶原，但其活性较MMP-1弱［8］。（3）基质分解素(strogylisin)o 主要包扌舌MMP-3、MMP-IO 和MMP-ll,仅有MMP-3 在肝脏中存在。底物广泛，包括蛋口多糖、层粘蛋口、纤维连接蛋口、

IV型胶原、明胶等。MMP-3与MMP-10均有相似的结构及降解底物，但MMP-3蛋口水解的效率比MMP-IO更高，除能降解ECM成分外，它还可

激活多种MMPs的前酶原。MMP-ll对ECM的降解能力较弱。（4）基质溶解因子(Matrilysins) o MMP-7 及MMP-26 归为此组。MMP-7 又称

MatClysin L MMP-26 又称matrilysin-2 或endometaseo 在正常肝组织中，MMP-26仅在内皮细胞有少量表达。MMP-26能降解许多ECM 成分，它大多被储存在细胞内［9］° （5）膜型金属蛋口酶

MT-MMPs (Membrane-Type Ws) o这一类特殊的蛋口酶，主要存在于细

胞膜上，具有广泛的底物特异性。其中4个是I型跨膜蛋口(MMP-14.

15、16. 24), 2 个是GPI 锚连蛋口(MMP-17 及MMP-25)。除了MT14-MMP

之外，其它均能激活MMP-2酶原，这些酶能降解许多ECM分子。MMP-14 在肝脏主要表达于活化的HSC中，与TIMP-2、MMP-2共同调节胶原的代谢[10] O (6)其它种类的MMPso 包括MMP-12. 19、20. 21、23. 27

和28oMMP-12主要在巨噬细胞中表达，对于巨噬细胞的迁移起重要作用。MMP-23主要在一些再生性的组织中表达。而MMP-28在角质细胞中可见，在机体中参与止血及伤口修复［11］。MMP-12及MMP-19和

MMP-20的主要底物为弹力蛋口、明胶.层粘连蛋口和IV型胶原。

L 2MMPS的调控MMPs在机体内的表达，激活及其对底物的分解

过程均受到严格的调控［5］,其调控包括酶基因表达水平，酶原激活程序以及酶活性抑制等3个方而［12］： (l)MMPs的表达水平的调控：正

常成人组织大多数MMPs表达水平很低，但在各种炎症细胞因子、激素、生长因子.CD40等作用下不仅能促进或抑制MMPsmRNA的转录，且能影响其半寿期。对MMPs表达起上调作用的有TNF-a、IL-1、血小板源性生长因子及成纤维细胞生长因子(FGF)等，起下调作用的有转化生长因子-B (TGF-g)、视黄酸.血管紧张素I【和糖皮质激素等，增强

和抑制因子都作用于MMPs基因的前肽区。⑵MMPs的活性水平的调控:

MMPs均以酶原的形式分泌，活化后才具有降解细胞外基质的作用。活

化方式有3种［13］,即①逐级活化方式-由血清蛋口酶如纤维蛋口溶解酶，胰蛋口酶，糜蛋口酶，弹性责口酶或激肽酶等介导。纤维蛋口溶

解酶是MMPs最强有力的生理性激活物[14] O MMPs的前肽结构被血清

蛋口酶水解，酶活性中心暴露后，再被其它的蛋口水解酶（如其他MMPs）激活。体内最主要的MMPs激活系统是组织或血浆的纤溶酶原钎溶酶系统（t-PA）。此外，某些MMPs可相互激活[5];②膜型-MMPs激

活-膜型-MMPs能活化其它MMPs;③细胞内激活-细胞内激活的精确机

制和对细胞外MMP S活性的作用，目前仍不明了。（3）MMPs的活性

抑制物:

激活的MMP可被普通的蛋口酶清除剂抑制，如a 2-巨球蛋口，但主要

被特异的TIMPs所抑制。

2 TIMPs的分类、结构、功能及活性的调节