基质金属蛋白酶及其抑制因子与盆底功能障碍性疾病的关系

基质金属蛋白酶及其抑制因子与盆底功能障碍性疾病的关系

盆底功能障碍性疾病（PFD）是中老年女性的常见病，MMP7、TIMP1及其相互作用对ECM的降解过程有着重要影响，进而也与PFD的发生发展密切相关。

标签：盆底功能障碍性疾病（PFD）；基质金属蛋白酶（MMPs）；组织型金属蛋白酶抑制物（TIMPs）

盆底功能障碍性疾病（PFD）是中老年女性的常见病，是威胁妇女健康的慢性疾病之一，随着社会老龄化的到来，发病率逐渐升高。PFD以女性压力性尿失禁（SUI）、盆腔器官脱垂（POP）和生殖道损伤为常见问题，是一组由于盆腔支持结构缺陷或退化、损伤及功能障碍而导致的疾病。PFD的发病危险因素有妊娠、阴道分娩损伤、长期腹压增加、先天缺陷及盆底肌肉退化薄弱，而支持盆底器官的盆底肌肉组织结构功能异常为主要因素[1]。

骨盆底由多层肌肉和筋膜构成，封闭骨盆出口，承托并保持盆腔脏器于正常位置[1]。细胞外基质（ECM）是由细胞分泌到细胞外间质中的大分子物质，构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞的生理活动。ECM是盆底结缔组织的主要成分，其合成与分解处于动态平衡中，以维持组织形态结构及功能的稳定。因此，其含量及结构的改变与PFD的发生发展关系密切。目前已经发现多种作用于ECM不同成分的酶，其中胞外基质降解最重要的蛋白水解系统由结缔组织及肿瘤组织合成、分泌的基质金属蛋白酶（MMPs）构成。MMPs是一个依赖锌离子的内肽酶类，在细胞外基质中其活性可被内源性抑制剂—组织型金属蛋白酶抑制物（TIMPs）家族所调节。目前MMPs家族已分离鉴别出26个成员MMP1～26，分为6类。其中MMP3、7为基质溶解素类，不仅可降解Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原蛋白还能降解纤维连接蛋白和层粘连蛋白等，它们的内源性抑制剂TIMP1可以抑制MMP3、MMP7的活性。由此可见，MMP7，TIMP1及其相互作用对ECM的降解过程有着重要影响，进而也与PFD的发生发展密切相关。现就MMP7，TIMP1与PFD之间关系的相关研究做一综述。

盆腔肌肉群与盆底结缔组织共同作用支撑着阴道与子宫。盆底结缔组织主要由胶原构成，胶原蛋白是盆底韧带、筋膜的主要成分。盆底的阴道上皮、肌纤维组织与结缔组织的胶原构成主要是Ⅰ型与Ⅲ型。

1 PFD患者盆底结缔组织中胶原含量改变

许多文献报道女性SUI及POP患者，膀胱阴道筋膜，主韧带组织中胶原含量减少。2009年李萍等[2]在研究中发现PFD患者宫颈组织中1型蛋白含量减小。2009叶明等[3]在研究中发现POP患者韧带和盆底筋膜组织Ⅲ型胶原含量减少。

2 胶原代谢情况改变

2.1 胶原分解代谢增加

盆底的结缔组织在不断的更新，因此胶原的产生与降解之间的关系对盆底张力的维持至关重要。国外曾有研究SUI患者主韧带纤维母细胞进行体外培养，提出SUI的发生与胶原的合成减少有重大关系。但随后也有人对SUI患者盆内筋膜纤维母细胞进行体外培养，提出SUI患者盆筋膜中胶原含量的减少并非由于纤维细胞合成、分泌胶原蛋白减少。国内研究中2009叶明等[3]的研究结果提示POP患者韧带和盆底筋膜组织Ⅲ型胶原含量减少是降解增加引起。目前大多数学者都认为盆底筋膜胶原含量低下与胶原分解代谢增强有关。

2.2 MMPs在胶原分解增加中的作用

MMPs家族成员具有相似的结构，又各有特点。同一种ECM成分可被多种MMP降解，而某一种MMP可降解多种ECM成份，但每种MMP的降解效率可不同。然而MMPs之所以被认为是该过程中主要的蛋白水解酶是因为它们几乎能降解ECM中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，从而在肿瘤浸润转移中的作用也日益受到重视。

MMP-7又称基质水解素，具有强大的基质降解活性和广泛的底物特异性，可降解各种细胞外基质成分，同时受TIMP的负性调节较小。

2.3 组织型金属蛋白酶抑制物（TIMPs）

TIMPs是近年来发现的能特异性抑制MMPs活性的一组多功能因子家族。TIMPs家族目前发现四个成员TIMP1，2，3，4。国外曾有研究比较了SUI女性与对照组阴道壁组织中MMP-1，-2，-9和其抑制剂TIMP-1，-2，and-3mRNA 表达量。显示在SUI患者中TIMP-1 mRNA表达减少，MMP-1 mRNA表达增加。国内2009年叶竹等[4]比较了SUI患者盆底组织中MMP-7与TIMP-3的表达量，显示MMP-7增加而TIMP-3降低，且呈负相关。2009年姜敏等[5]研究了MMP-9在女性盆底功能障碍患者中的表达，结论为MMP-9表达增强，均与胶原破坏增加的背景相一致。

3 小结

综上所述，作为盆底结缔组织的主要成分的ECM，其合成与分解的动态平衡维持着组织形态结构及功能的稳定。因此，其含量及结构的改变与PFD的发生发展关系密切。而MMPs是与ECM降解有关的重要蛋白水解酶。了解MMPs 及TIMPs在PFD患者主韧带及骶韧带组织中的表达，探讨其与PFD的关系，可进一步从分子生物学的角度来预防和治疗PFD。

参考文献

[1]乐杰.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：341，10.

[2]李萍，陶敏芳，吴氢凯等.盆底功能障碍性疾病患者宫颈组织Ⅰ型胶原蛋

白及MMP1-mRNA的表达[J].同济大学学报（医学版），2009，30（5）：57-61.

[3]叶明，黄洁贞，唐家龄.盆底器官脱垂患者主韧带和阴道壁Ⅲ型胶原代谢变化[J].中国妇幼保健，2009，24（17）：2417-3418.

[4]于文竹，张彩霞，王岩.压力性尿失禁患者盆底组织中MMP-7与TIMP-3的表达研究[J].中国妇幼保健，2009，24（11）：1490-1492.

[5]姜敏，储怡星，范基农.基质金属蛋白酶-9在女性盆底功能障碍患者中的表达[J].同济大学学报（医学版），2009，30（1）：131-134.