除菌过滤

前进流
压力保持
泡点
水侵入
微生物拦截测试是最敏感的的确认过滤除菌能力的完整性检测方法 非破坏性实验是对微生物拦截能力的简介反应
起泡点实验
原理
筒式过滤器的起泡点试验步骤
预湿润 1、浸湿的液体 2、浸润方式 1kgf/cm2≈0.1MPa
检测
①装上滤筒后关闭阀l、阀2； ②旋转取下压力表，将异丙醇(或6：4 纯水—异丙醇混合 液)慢慢倒人过滤器； ③待滤芯被完全润湿后，将残留溶剂放尽；
过滤除菌法
定义
过滤除菌法是 指利用细菌不 能通过致密微 孔滤材的原理 以除去气体或 液体中微生物 的方法
应用
常用于气体 、热不稳定 的药品溶液 或原料的除 菌
孔径定义
过滤器的孔 径定义来自 过滤器对微 生物的截留 ，而非平均 孔径的分布 系数
按材质分类
亲水 性
指过滤膜可 以被水溶液 等极性溶液 润湿并在低 压差下允许 其滤过的过 滤器
扩散流直接流量测试
即在保持上游恒压的条件下，用量筒在下游直接收集测量， 也可使用高敏感电子流量计进行测定。
水侵入试验
水侵入试验步骤
滤芯的使用
谢谢观赏
按膜孔径对称性分类 对称膜 聚偏 二氟乙烯 不对称膜 聚醚砜
具有高截菌能力和低蛋白吸附 的特点，适合做注射剂灌装前的 最终除菌过滤
膜孔径从上游至下游逐渐减小 多为复合结构 具有高载量、高流速和高容污能力
滤芯的结构
折叠的作用
完整性测试
完整性测试
破坏性检测
微生 物挑 战
非破坏性检测
颗粒挑 战
除菌过滤器历史变革
20世纪60年代，0.45μm孔径滤膜被认为是“除菌级” 的 液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤，这些过 滤器采用黏质沙雷菌进行挑战确认。 1960年，美国科学家发现缺陷性假单胞菌可以穿过0.45μm 孔径滤膜，缺陷性假单胞菌大小为0.3~0.4μm。 之后，第一款新型除菌级滤器诞生，为方便定义，将此过 滤器的孔径由原来的0.45μm降低为一半的0.225μm，后被 简化为0.45μm，从此翻开了除菌级过滤器的新篇章。
SPS0.22 ≥3200mbar SPSTSM0.22 ≥3800mbar
影响泡点测试的因素—孔径
压力衰减测试/前进流测试
压力衰减测试
即在润湿过滤芯上游施加一定体积的高压气体，压力稳定 后，切断气源，保持几分钟的时间，观察压力值变化。 根据方程：PV=NRT，可以计算出气体在此压力区间内的 扩散流
润湿液为水≥3200mbar 润湿液为≥95％酒精≥1200mbar
影响泡点测试的因素—膜材料
过滤膜的疏水性越强，膜就越难被浸润，就可能导致错误 的测试结果。
更具侵略性的润湿方式：如正向冲洗3分钟或更长 改变润湿液：如改用酒精或其他有机溶剂
同样为0.22um的滤芯，材料不同，泡点值也不同，润湿 液同为水时：
法规规定
《FDA无菌药物工业指南》（2004) 规定：除菌级 过滤器是指经过适当验证，可以从流体中去除所 有微生物并产生无菌滤出液的过滤器。 《FDA无菌药物工业指南》（1 9 8 7 ) 规定：除菌 级过滤器是指当用至少达到107cfu/cm2 过滤面积浓 度的缺陷假单胞菌进行挑战，可以产生无菌滤出 液的过滤器。 《中国药典》2010版要求除菌级过滤器的1cm2 有 效过滤面积L R V 不少于7
大小排除原理也称拦截过滤， 是指根据滤膜的孔径大小进行 筛选并截留比孔径大的过滤 物，该机理中滤膜可以被想像 成一个简单的筛网并拦截比膜 孔大的颗粒物
吸附是基于静电原理使微小 的颗粒物被滤膜内部结构吸 附截留， 当一个带有静电的 物体靠近另一个不带静电的 物体时，会产生“静电吸附” 现象。 气体过滤中起主要作用 0.22μm液体过滤器过滤气体 精度可达到0.003μm
截留率 成本 载量
深层过滤
表面过滤
膜过滤
膜过滤的类型
过滤器的类型
按外形分
除菌级过滤器
中国药典2010版附录1 无菌药品规定： 第九十一条对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终 灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用孔径 为0.22~ 0 1 ( 或更小） 的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容 器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用 热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 第九十二条与其他灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此， 宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除 菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。 第九十三条过滤器应尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过 滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而 对产品质量造成不利影响。 第九十五条同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用 时限。”
液体过滤中起主要作用
过滤的影响因素
可变形颗粒 不可变形颗粒
颗粒类型
深层过滤 料液的黏度
表面过滤
滤膜 类型
流体特性
化学离子成分
膜过滤
操作条件
压力
流速
温度
1
深层过滤
高载量、低截流率，截留率一般小于95%。 过滤原理是大小排除和吸附相结合，但主要基于吸附原理 滤膜材质有聚丙烯、微玻璃纤维和硅藻土等
影响泡点测试的因素—膜面积
膜面积不会影响膜内 在孔径，但在升压过 程中，膜面积越大， 扩散流也就越大，因 此在气压到达交叉区 时，膜面积大的泡点 要低于膜小的，但两 者的孔径是相同的
影响泡点测试的因素—浸润液体
润湿液的表面张力是决定泡压值的决定因素，不 同的润湿液就会产生不同的泡点值。 某滤芯有两种气泡点规格：
除菌过滤
过滤分类
100μm 80μm
发丝直径
60μm
预过滤
膜孔径＞0.45μ m
40μm 20μm
肉眼可见 尘埃粒子
微生物负荷控制过滤 膜孔径为0.45μ m 或0.22μ m
除菌级过滤 膜孔径为0.22μ m 或0.1μ m 膜孔径为 或0.1μ m
10μm 8μm 5μm 3μm 1μm 0.6μm 0.5μm 0.4μm 0.3μm 0.2μm 0.1μm ＜0.1μm
2
表面过滤 신탁유형
载量较小，但其截流率很高（95 % 〜99. 9 %) 主要基于大小排除的原理 表面过滤器不能做完整性测试 一般采用聚丙烯、混合纤维素酯等材料 具有较窄的孔径分布
3
膜过滤
膜过滤是三种过滤结构中截流率最高的一种（99. 99999 %） 孔道分布均匀、结构坚固、具有良好的耐高压性且易于 进行完整性测试 材质有聚偏二氟乙烯、聚醚砜、尼龙、纤维素酯和 改良纤维素等
酵母菌 大肠杆菌
沙门菌
缺陷性假单 胞菌
支原体控制过滤
除病毒 过滤 膜孔径为
小于0.1μ m
支原体
病毒
过滤机理
是
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
颗粒直径是否 大于滤膜孔径 否
大小排除原理
吸附原理
疏水 性
滤膜排斥水和其 他高表面张力的 液体，只有在高 压差下才能被水 溶液等极性溶液 润湿，只有被乙 醇等低表面张力 液体预润湿后才 在低压差下允许 其滤过的过滤
主要用于气体除菌 材质如聚四氟乙烯 (PTFE)等
主要用于液体除菌 材质如 聚偏二氟乙烯（PVDF)、 聚醚砜(PES)聚丙烯（PP)
混合纤维素 酯
聚四氟乙烯
聚偏二氟乙 烯
滤芯材质
来自百度文库
尼龙
聚丙烯
聚醚砜
滤膜的材质
(1)混合纤维素酯 常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和 气体的精过滤。 (2)聚偏二氟乙烯(PVDF) 精过滤材料，有极佳的热稳定性和化 学稳定性，能承受多次蒸汽灭菌，并可制成亲水性滤膜，广泛 用于制药工业水针剂用水及蒸馏水的过滤。 (3)聚丙烯(PP) 常用来做成筒式过滤器的滤芯，有较大的孔隙尺 寸范围，属粗效过滤材料。 (4)聚醚砜（PES)常用来做成筒式过滤器的滤芯，由于独特的孔 隙结构，又具有较好的耐温耐水解性能，用于精度较高的溶液 的精过滤。 (5)尼龙（N66) 常用来做成筒式过滤器的滤芯，可用于果汁、 酒精的过滤，属精过滤材料。 (6)聚四氟乙烯(PTFE) 最广泛使用的一种材料，用来做成筒式 过滤器的滤芯，其热稳定性及化学稳定性极佳，可承受较高的 操作温度，对大多数化学物质抗腐蚀及耐耐酸碱性能良好，具 有较高的化学适应性，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。
④开启压缩空气或氮气，开启阀l、阀2；
⑤缓慢加压到34.3kPa(0.35kgf／cm2)，控制30s，观察滤 器的气泡处； ⑥若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续 或稳定气泡出现，此时所显示的压力即为最小起泡点压力。
影响泡点测试的因素—操作条件
操作者的主观性： 主要是针对手动测试而言，因为在出泡多大的情况下定为 气泡点受操作者主观差异影响； 温度变化： 温度会影响气体扩散速度、溶解度、润湿液表面张力等， 不同温度下会产生不同泡点值，因此温度需一致； 升压速度： 不同的升压速度会产生不同的泡点值，通常情况下，升压 速度快会产生一个较高的泡压值，因为滤膜内部的扩散过 程还未充分建立，扩散流偏小
高PH值
低pH值 差 良
溶剂 良(带有PP硬
件)
>80C热过滤 差 优
N66
良 差
PDVF PES PTFE
PP
良(酮、醛除
外)
良
优 良
良
优 良
良(酮、醛除
外)
良
优 良
优(甲苯除外) 良
除菌滤膜的制造工艺
亲水性膜
铸造膜
利用有机溶剂在膜表面的挥发形成 孔道。 孔道是非常均匀的圆形
疏水性膜
拉伸膜
疏水材质滤膜具有天然的疏水性和 极强的化学稳定性，它不适用铸造 膜方式进行制备，但可采用热熔拉伸 的方式进行制作。 孔道为狭长形、膜非常薄，往往和支持结构 结合在一起。