白塞病的诊治进展
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与一般的消化道疾病的病变很容易混淆，治疗上如不积极控制原发病， 不能获得满意的疗效。
肠型白塞病的内窥镜下表现
胃镜
肠镜
心脏白塞病(CBD)
发病率: 研究手段的不同, 各家报道不一。 • Mendes 等 综合临床研究发现, 1%～ 5%; • 日本 尸检资料: 16. 5% 。
预后: 4 年病死率为21.4%
炎症细胞因子 IL-22 和 TNF-α 可能在白塞病患者眼内 免疫反应中发挥关键作用。
Sugita S, Kawazoe Y, Imai A, et al. Role of IL-22- and TNF-(alpha)-producing Th22 cells in uvei tis patients with Behcet'sdisease. Journal of Immunology, 2013, 190(11): 5799-5808.
MRI 对细小缺血灶的发现、对脑干结构的辨别有优势,首选。 特征性发现通常：为< 5 mm 散在的或融合的混合T1 和长T2 异常信号,病变主要 位于白质 。 60 %脑干,多累及脑桥,40 %位于基底节和丘脑, 随病情变化病灶有波 动性, 有亚临床过程 * 硬膜窦病变和脑干萎缩对NBD 的诊断具有极高的特异性,脑干萎缩的特异性 为96.5 % , 如同时发现无皮质萎缩则具有100 %的特异性. 鉴别：NBD ：从脑室旁到其他部位基本均匀分布, MS ：在侧脑室旁, ＳLE：在非脑室旁。 SPECT 放射性同位素标记,用以评估局部的脑灌注量和能量代谢情况。比MRI 更敏感, 有创性检查,且很多医院尚未开展,其实际应用价值不及MRI。 为
肠型白塞病
• 发生率：8.4-26% • 组织病理: 中等及小血管的非特异性炎症,致血管壁增厚、血管狭窄、 闭塞, 继而出现供血组织的坏死, 溃疡形成。 • 部位：全消化道均可受累，但以回盲部多见, 约占75%。溃疡单发/多 发性，深浅，吞咽困难，中下腹胀满，隐痛，阵 发性绞痛，腹泻，便秘等，严重者可因大出血，穿孔等并发症而死亡。
• 发生率：10%~20%
血管损害（血管型白塞氏病）-致死致残的主要原因
• 静脉系统 较动脉系统多见 表浅或深部的血栓性静脉及静脉血栓形成，造成狭窄与栓塞。 下腔静脉及下肢静脉受累较多，可出现Budd-Chiari综合征、腹 水、下肢浮肿。 上腔静脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。 • 动脉系统： 病理： 动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉 狭窄、扩张或产生动脉瘤， 临床表现：可有头晕、头痛、晕厥、无脉。主动脉弓及其分支上的 动脉瘤有破裂的危险性。肺瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺 内出血.累及肾动脉时表现为难治性高血压。
a large pseudoaneurysm of aortic arch
分类（诊断）标准
白塞病国际诊断标准 (Lancet 1990;335:1078)
标准
反复口腔溃疡 外加以下两条 反复外阴溃疡 由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。
描述
1年内反复发作3次。 由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。
CBD临床表现
• 心脏瓣膜受累: 主动脉瓣多见，其次二尖瓣。病理 变化, 如纤维化, 粘液样变性, 溃 疡, 甚至穿孔 • 心腔内血栓形成: • 心肌受累及心脏扩大: • 冠状动脉受累: • 心内膜受累: • 传导系统受累:
CBD 的诊断
早期诊断困难 目前常用方法有: (1) 超声心动图:无创, 不可替代。 轻微的无症状性心包炎,主动脉根部扩张, 心脏结构, 心腔内血栓 形成, 心内膜病变及心功能的评价 (2) 介入性放射检查: 重要作用, 心室造影: 用于心室内血栓形成时, 可根据其伴有的心内膜纤维化的特 征性表现(心室腔缩小) 而与心内肿瘤鉴别; 选择性冠状动脉造影: 冠状动脉炎所致的冠脉狭窄、阻塞及有否动脉瘤 形成等。 (3) 磁共振及螺旋CT 检查 磁共振对于心肌的显像更为清楚, 而超高速CT 检查能够实时反映心脏功能
发病机理：
中性粒细胞高反应性：原发/细胞因子促发？ Th1细胞介导 相关抗体：ANA, ANCA, ACL ？ 抗α-烯醇化酶 (-enolase) 抗 体 高凝状态：纤溶酶原激活因子释放障碍导致纤融 缺陷有关
国际分类标准（ISG 1990）
有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病
概述
神经系统
• 约占5%~10%的患者，多数 预后不佳 • 中枢神经系统受累较多见 • 周围神经受累较少见
venous sinus thrombosis
Lancet Neurol 2009; 8: 192–204
心血管病变
累及静脉和动脉管壁 男性比女性更常见
Pulmonary artery aneurysm
白塞病在全球范围内的特殊地域性分布 （“丝绸之路病”）
Prof. Dr. Hulusi Behçet
Turkish dermatologist 1889-1948
中国北方患病率：不低于14/10万
•
•
•
•
在 HLA 位点中对 8572 个变异进行了基因分型，并在涉及 2 个不同种族的 2 个独立的白塞病 队列中，对 24,834 个变异进行了归因分析和 meta 分析。应用基因分型所得的 SNPs 来推 断 HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DQA1、HLA-DQB1 及 HLA-DRB1 中的经典 HLA等位基因。研究 结果显示，HLA-B*51 与白塞病之间存在稳定的关联，而位于 HLA-B 基因与 MICA 基因之间 的一个基因变异可解释此关联（rs116799036: 比值比 (OR) = 3.88, P = 9.42*10-50）。另外，本研究还发现并重复了另外三个相关的基因变异，分别为 ：位于 PSORS1C1 基因内的rs12525170（OR=3.01, P=3.01*10-26）、HLA-F-AS1 基因上游 的 rs114854070 （ OR=1.95, P=7.84*10-14) 、 及 HLA-Cw*1602 (OR=5.38, P = 6.07*1018)。该病与 IL10、IL23R、CCR1、STAT4、KLRC4，GIMAP2/GIMAP4 及 UBAC2 基因之间存在 相关。对靶基因进行深度重测序后，另外找到了 3 个与该病相关的分别位于 TLR4、MEFV 和 NOD2 基因的罕见基因变异。 研究结果显示中国汉族患者中，miR-146a 基因rs2910164 多态性与 BD 之间存在密切关联； 而携带 CC 基因型的患者，其 miR-146a 及某些促炎细胞因子表达水平出 Hughes T, Coit P, Adler A, et al. Identification of multipleindependent suscep tibility loci in the HLA region in Behcet'sdisease. Nature Genetics, 2013, 45(3): 319-324.Gul A. Genetics of Behcet's disease: Lessons learned fromgenomewide assoc iation studies. Current Opinion inRheumatology, 2014, 26(1): 56-63. Zhou Q, Hou S, Liang L, et al. MicroRNA-146a and Ets-1 genepolymorphisms in o cular Behcet's disease and Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014,73(1): 170-176.
可累及各种大小动、静脉的 系统性血管炎性疾病
典型表现为三联征:
复发性口腔溃疡 复发性生殖器溃疡 眼葡萄膜炎
临床表现广泛而复杂:
关节、心血管、胃肠道、神经系统、 肺、肾等全身各个脏器均可受累； 严重者可发生失明、大血管栓塞、 消化道溃疡、出血和穿孔、中枢神 经系统病变，乃至危及生命。
皮肤粘膜改变
复发性口腔溃疡
皮肤表现
• 皮损发病率高，可达85% • 表现多种多样，一个患者可有一种以上的皮损
假性毛囊炎 结节红斑 针刺反应 坏疽性脓疱性皮炎
眼部病变
• 约50%左右的病人受累 • 可在起病后数月甚至几年后出现，通常表现为慢性、 复发性、进行性病程，双眼均可累及，眼受累致盲率 可达25%，是本病致残的主要原因。 • 最常见的眼部病变为色素膜炎及视网膜血管炎
• • • • 疼痛 多见于颊粘膜、牙龈、口唇、舌 可为单发，也可成批出现 米粒或黄豆大小，圆形或椭圆形，边缘清楚，深浅不 一，底部有黄色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕伴 有疼痛 • 重症者溃疡深大愈合慢，偶可遗有疤痕
复发性生殖器溃疡
• • • • 约85%患者出现生殖器溃疡 在男性多见于阴囊和阴茎 在女性多见于外阴和阴道 病变与口腔溃疡基本相似，但出现次数少，溃疡深大， 疼痛剧、愈合慢
Clin Rheumatol (2010) 29:823–833
最新国际分类标准（2006）
白塞氏病的分型与分类
• 分型 完全型,不完全型 • 分类 特殊类型的白塞氏病， 肠型白塞氏病 心脏白塞氏病 血管型白塞氏病 神经型白塞氏病
突出该病的主要表现特点 复杂多变: 其多系统、多脏器损害甚至不亚于系统性红 斑狼疮。但在临床上， 不少医师对该病了解不够，以 至于误诊，误治。
脑桥的白质改变
实验室检查
CSF 压力升高,蛋白、细胞数增多(以淋巴细胞增多为主) ,糖含量下降;
病原学检测均为阴性。 补体C3 、C9 、IgM、IgG、IgA 增高, IL-6 的水平与病情进展情况相关
CT 显示出血性和较大的缺血性改变,判定脑室是否扩大 但NBD 的损害多为脑干或较小的弥散性缺血改变,故CT对NBD 的诊断价值不大。
关节炎
• • • • 30-50%的患者有关节症状 多为非侵蚀性的对称性或者非对称性的寡关节炎 膝关节、踝关节、腕关节、肘关节 毁损性关节炎并不常见
胃肠道病变
• 英国(38–53%) 日本(50–60%) 台湾(32%) 土耳其(3%) • 与口腔、生殖器溃疡类似 • 常见于回盲部 升结肠 横结肠 食道 • 常见症状：腹痛、腹泻、黑便 • 偶可导致穿孔
神经白塞病(NBD)
中枢神经 • 脑干型 • 临床症状可有头痛，头晕，假性球麻痹，呼吸障碍,癫痫,共济失调等。 • 脑膜脑炎型 • 有脑膜刺激征，颅内压表现，视乳头水肿，偏瘫，失语，意识障碍， 精神异常等。 • 脊髓型 • 不同程度的截瘫，尿失禁，双下肢无力，感觉障碍等。 周围神经型 • 约占中枢病变的１０％，表现较轻。仅有四肢麻木无力，周围型感觉障碍等。
白塞病的诊治进展
——old disease，new views
白 塞 病
白塞病 Behcet’ s Disease； Adamantiadis- Behcet’ s Disease
概述
白塞氏综合征/贝赫切特综合征 Behcet’ s Syndrome
慢性复发性、全身性疾病
基本病理改变为血管炎
公元前5世纪古希腊的希波克 拉底对本病有关临床表现有 所记载 1931年希腊眼科医生 Benediktos Adamantiades首次较完整 地概括了本病的主要临床表 现 1937年土耳其皮肤病学家 Hulusi Behcet独立描述了 疾病的口腔、生殖器溃疡、 眼色素层炎三联征，逐渐受 到医学界公认、重视。
眼病变
前和（或）后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现 或由眼科医生观察到视网膜血管炎。
由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓 或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节。
皮肤病变 疱；
针刺试验阳性
试验后24~48h由医生看结果。
•
•
需除外其他疾病。
与本病密切相关并有利于诊断的症状有：关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静 脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。
肠型白塞病的内窥镜下表现
胃镜
肠镜
心脏白塞病(CBD)
发病率: 研究手段的不同, 各家报道不一。 • Mendes 等 综合临床研究发现, 1%～ 5%; • 日本 尸检资料: 16. 5% 。
预后: 4 年病死率为21.4%
炎症细胞因子 IL-22 和 TNF-α 可能在白塞病患者眼内 免疫反应中发挥关键作用。
Sugita S, Kawazoe Y, Imai A, et al. Role of IL-22- and TNF-(alpha)-producing Th22 cells in uvei tis patients with Behcet'sdisease. Journal of Immunology, 2013, 190(11): 5799-5808.
MRI 对细小缺血灶的发现、对脑干结构的辨别有优势,首选。 特征性发现通常：为< 5 mm 散在的或融合的混合T1 和长T2 异常信号,病变主要 位于白质 。 60 %脑干,多累及脑桥,40 %位于基底节和丘脑, 随病情变化病灶有波 动性, 有亚临床过程 * 硬膜窦病变和脑干萎缩对NBD 的诊断具有极高的特异性,脑干萎缩的特异性 为96.5 % , 如同时发现无皮质萎缩则具有100 %的特异性. 鉴别：NBD ：从脑室旁到其他部位基本均匀分布, MS ：在侧脑室旁, ＳLE：在非脑室旁。 SPECT 放射性同位素标记,用以评估局部的脑灌注量和能量代谢情况。比MRI 更敏感, 有创性检查,且很多医院尚未开展,其实际应用价值不及MRI。 为
肠型白塞病
• 发生率：8.4-26% • 组织病理: 中等及小血管的非特异性炎症,致血管壁增厚、血管狭窄、 闭塞, 继而出现供血组织的坏死, 溃疡形成。 • 部位：全消化道均可受累，但以回盲部多见, 约占75%。溃疡单发/多 发性，深浅，吞咽困难，中下腹胀满，隐痛，阵 发性绞痛，腹泻，便秘等，严重者可因大出血，穿孔等并发症而死亡。
• 发生率：10%~20%
血管损害（血管型白塞氏病）-致死致残的主要原因
• 静脉系统 较动脉系统多见 表浅或深部的血栓性静脉及静脉血栓形成，造成狭窄与栓塞。 下腔静脉及下肢静脉受累较多，可出现Budd-Chiari综合征、腹 水、下肢浮肿。 上腔静脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。 • 动脉系统： 病理： 动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉 狭窄、扩张或产生动脉瘤， 临床表现：可有头晕、头痛、晕厥、无脉。主动脉弓及其分支上的 动脉瘤有破裂的危险性。肺瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺 内出血.累及肾动脉时表现为难治性高血压。
a large pseudoaneurysm of aortic arch
分类（诊断）标准
白塞病国际诊断标准 (Lancet 1990;335:1078)
标准
反复口腔溃疡 外加以下两条 反复外阴溃疡 由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。
描述
1年内反复发作3次。 由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。
CBD临床表现
• 心脏瓣膜受累: 主动脉瓣多见，其次二尖瓣。病理 变化, 如纤维化, 粘液样变性, 溃 疡, 甚至穿孔 • 心腔内血栓形成: • 心肌受累及心脏扩大: • 冠状动脉受累: • 心内膜受累: • 传导系统受累:
CBD 的诊断
早期诊断困难 目前常用方法有: (1) 超声心动图:无创, 不可替代。 轻微的无症状性心包炎,主动脉根部扩张, 心脏结构, 心腔内血栓 形成, 心内膜病变及心功能的评价 (2) 介入性放射检查: 重要作用, 心室造影: 用于心室内血栓形成时, 可根据其伴有的心内膜纤维化的特 征性表现(心室腔缩小) 而与心内肿瘤鉴别; 选择性冠状动脉造影: 冠状动脉炎所致的冠脉狭窄、阻塞及有否动脉瘤 形成等。 (3) 磁共振及螺旋CT 检查 磁共振对于心肌的显像更为清楚, 而超高速CT 检查能够实时反映心脏功能
发病机理：
中性粒细胞高反应性：原发/细胞因子促发？ Th1细胞介导 相关抗体：ANA, ANCA, ACL ？ 抗α-烯醇化酶 (-enolase) 抗 体 高凝状态：纤溶酶原激活因子释放障碍导致纤融 缺陷有关
国际分类标准（ISG 1990）
有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病
概述
神经系统
• 约占5%~10%的患者，多数 预后不佳 • 中枢神经系统受累较多见 • 周围神经受累较少见
venous sinus thrombosis
Lancet Neurol 2009; 8: 192–204
心血管病变
累及静脉和动脉管壁 男性比女性更常见
Pulmonary artery aneurysm
白塞病在全球范围内的特殊地域性分布 （“丝绸之路病”）
Prof. Dr. Hulusi Behçet
Turkish dermatologist 1889-1948
中国北方患病率：不低于14/10万
•
•
•
•
在 HLA 位点中对 8572 个变异进行了基因分型，并在涉及 2 个不同种族的 2 个独立的白塞病 队列中，对 24,834 个变异进行了归因分析和 meta 分析。应用基因分型所得的 SNPs 来推 断 HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DQA1、HLA-DQB1 及 HLA-DRB1 中的经典 HLA等位基因。研究 结果显示，HLA-B*51 与白塞病之间存在稳定的关联，而位于 HLA-B 基因与 MICA 基因之间 的一个基因变异可解释此关联（rs116799036: 比值比 (OR) = 3.88, P = 9.42*10-50）。另外，本研究还发现并重复了另外三个相关的基因变异，分别为 ：位于 PSORS1C1 基因内的rs12525170（OR=3.01, P=3.01*10-26）、HLA-F-AS1 基因上游 的 rs114854070 （ OR=1.95, P=7.84*10-14) 、 及 HLA-Cw*1602 (OR=5.38, P = 6.07*1018)。该病与 IL10、IL23R、CCR1、STAT4、KLRC4，GIMAP2/GIMAP4 及 UBAC2 基因之间存在 相关。对靶基因进行深度重测序后，另外找到了 3 个与该病相关的分别位于 TLR4、MEFV 和 NOD2 基因的罕见基因变异。 研究结果显示中国汉族患者中，miR-146a 基因rs2910164 多态性与 BD 之间存在密切关联； 而携带 CC 基因型的患者，其 miR-146a 及某些促炎细胞因子表达水平出 Hughes T, Coit P, Adler A, et al. Identification of multipleindependent suscep tibility loci in the HLA region in Behcet'sdisease. Nature Genetics, 2013, 45(3): 319-324.Gul A. Genetics of Behcet's disease: Lessons learned fromgenomewide assoc iation studies. Current Opinion inRheumatology, 2014, 26(1): 56-63. Zhou Q, Hou S, Liang L, et al. MicroRNA-146a and Ets-1 genepolymorphisms in o cular Behcet's disease and Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014,73(1): 170-176.
可累及各种大小动、静脉的 系统性血管炎性疾病
典型表现为三联征:
复发性口腔溃疡 复发性生殖器溃疡 眼葡萄膜炎
临床表现广泛而复杂:
关节、心血管、胃肠道、神经系统、 肺、肾等全身各个脏器均可受累； 严重者可发生失明、大血管栓塞、 消化道溃疡、出血和穿孔、中枢神 经系统病变，乃至危及生命。
皮肤粘膜改变
复发性口腔溃疡
皮肤表现
• 皮损发病率高，可达85% • 表现多种多样，一个患者可有一种以上的皮损
假性毛囊炎 结节红斑 针刺反应 坏疽性脓疱性皮炎
眼部病变
• 约50%左右的病人受累 • 可在起病后数月甚至几年后出现，通常表现为慢性、 复发性、进行性病程，双眼均可累及，眼受累致盲率 可达25%，是本病致残的主要原因。 • 最常见的眼部病变为色素膜炎及视网膜血管炎
• • • • 疼痛 多见于颊粘膜、牙龈、口唇、舌 可为单发，也可成批出现 米粒或黄豆大小，圆形或椭圆形，边缘清楚，深浅不 一，底部有黄色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕伴 有疼痛 • 重症者溃疡深大愈合慢，偶可遗有疤痕
复发性生殖器溃疡
• • • • 约85%患者出现生殖器溃疡 在男性多见于阴囊和阴茎 在女性多见于外阴和阴道 病变与口腔溃疡基本相似，但出现次数少，溃疡深大， 疼痛剧、愈合慢
Clin Rheumatol (2010) 29:823–833
最新国际分类标准（2006）
白塞氏病的分型与分类
• 分型 完全型,不完全型 • 分类 特殊类型的白塞氏病， 肠型白塞氏病 心脏白塞氏病 血管型白塞氏病 神经型白塞氏病
突出该病的主要表现特点 复杂多变: 其多系统、多脏器损害甚至不亚于系统性红 斑狼疮。但在临床上， 不少医师对该病了解不够，以 至于误诊，误治。
脑桥的白质改变
实验室检查
CSF 压力升高,蛋白、细胞数增多(以淋巴细胞增多为主) ,糖含量下降;
病原学检测均为阴性。 补体C3 、C9 、IgM、IgG、IgA 增高, IL-6 的水平与病情进展情况相关
CT 显示出血性和较大的缺血性改变,判定脑室是否扩大 但NBD 的损害多为脑干或较小的弥散性缺血改变,故CT对NBD 的诊断价值不大。
关节炎
• • • • 30-50%的患者有关节症状 多为非侵蚀性的对称性或者非对称性的寡关节炎 膝关节、踝关节、腕关节、肘关节 毁损性关节炎并不常见
胃肠道病变
• 英国(38–53%) 日本(50–60%) 台湾(32%) 土耳其(3%) • 与口腔、生殖器溃疡类似 • 常见于回盲部 升结肠 横结肠 食道 • 常见症状：腹痛、腹泻、黑便 • 偶可导致穿孔
神经白塞病(NBD)
中枢神经 • 脑干型 • 临床症状可有头痛，头晕，假性球麻痹，呼吸障碍,癫痫,共济失调等。 • 脑膜脑炎型 • 有脑膜刺激征，颅内压表现，视乳头水肿，偏瘫，失语，意识障碍， 精神异常等。 • 脊髓型 • 不同程度的截瘫，尿失禁，双下肢无力，感觉障碍等。 周围神经型 • 约占中枢病变的１０％，表现较轻。仅有四肢麻木无力，周围型感觉障碍等。
白塞病的诊治进展
——old disease，new views
白 塞 病
白塞病 Behcet’ s Disease； Adamantiadis- Behcet’ s Disease
概述
白塞氏综合征/贝赫切特综合征 Behcet’ s Syndrome
慢性复发性、全身性疾病
基本病理改变为血管炎
公元前5世纪古希腊的希波克 拉底对本病有关临床表现有 所记载 1931年希腊眼科医生 Benediktos Adamantiades首次较完整 地概括了本病的主要临床表 现 1937年土耳其皮肤病学家 Hulusi Behcet独立描述了 疾病的口腔、生殖器溃疡、 眼色素层炎三联征，逐渐受 到医学界公认、重视。
眼病变
前和（或）后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现 或由眼科医生观察到视网膜血管炎。
由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓 或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节。
皮肤病变 疱；
针刺试验阳性
试验后24~48h由医生看结果。
•
•
需除外其他疾病。
与本病密切相关并有利于诊断的症状有：关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静 脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。