化学制药技术课件

5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮 英文名称: Prasugrel 分子式: C20H20FNO3S结构：
分子量: 373.44
原研药企：日本Sankyo公司和美国 Eli Lilly公司共同开发，并 于2009年2月23日获欧盟批准上市，应用于治疗动脉 粥样硬化和急性冠状动脉综合征。
公司牢牢以市场为先导、以位于济南市高新技术开发区。 是一家专业从事医药原料工艺研究、技术转让、技术咨询的 现代化高科技企业。公司积极借鉴世界先进医药技术，以市 场为立足点，不断研制开发出具有市场潜力的医药品种。 公司建立了一支严谨、求实、创新、奉献的精英团队， 熟悉国内外医药产品的研究现状和动态，掌握新药研究政策 和审批办法。对技术和信息咨询、技术转让、技术服务方面 的政策、行情、法规有深刻的理解，信息来源广泛。公司紧 随世界新药开发方向，引入市场机制和竞争机制，已形成了 一整套高效率的开发及新药推广运转体系。为新药的生产规 模化奠定了良好的基础。
性状：白色晶状固体 溶解性：不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。
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普拉格雷性状图
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二、普拉格雷的发展历程
普拉格雷由日本三本公司和UBE公司首先研发， 2009年3月其薄膜衣片首次在英国上市，属于ADP 受体阻滞剂，是一种新的前药类抗血小板药物， 以其活性代R138727 发挥药效对于ADP诱导产生 的血小板聚集，口服它所产生的药效比氯吡格雷 强10倍。
生物科技有限公、济南富创医药科技开 发有限公司、北京旺盛合药物技术有限 公司、济南安达迈化工有限公司等 济南富创医药科技开发有限公司 （一）生产品种：头孢替坦二钠、甲磺酸伊马替尼、
吉法酯、佐芬普利钙、硫酸氢氯 吡咯雷、盐酸伊立替康、罗库溴 胺、维库溴胺、烟拉文、等多个 国内领先的新药项目
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（二）企业简介
抗血栓形成药市场的潜力是巨大的，谁填补了这个空白无 疑将获得巨大的利润汇报，因此该领域的研发投资也是相 当巨大，大大加速了新型改良产品的上市进程。
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八、同类药品的简介
普拉格雷的同类药品：氯吡格雷（波利维）、华法令、替格雷洛、 替格瑞洛等
（一）、氯吡格雷
氯吡格雷是噻吩并吡啶二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂能高效的 抑制血小板活性，是目前唯一在动脉血栓性疾病，如心肌梗死、脑 卒中和周围动脉缺血性疾病等各个领域进行研究和应用的抗血小板 药物。 氯吡格雷作为新一代的抗血小板药物在肝内经细胞色素P450生 物转化成活性代谢产物，选择性不可逆的阻断血小板膜表面的ADP 受体，使与此受体相耦联的血小板糖蛋白受体的纤维蛋白原结合位 点不能暴露，从而间接的抑制了纤维蛋白原与糖蛋白受体的结合， 使血小板不能进一步相互聚集从而发挥抗血小板的作用。一般，出 血是抗血小板药物较为严重的不良反应，氯吡格雷导致的出血常表 现为紫瘢、血肿、鼻衂、血尿和结膜下出血、胃肠道、颅内出血是 最严重的事件。
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五、临床应用
➢ 初步临床研究显示，普拉格雷的最大不良反应是出血 的风险增加，促进CABG患者发生大出血的绝对风险增 加了10.2%，提高了近五倍，每预防一例心血管死亡 就会增加一例致死性出血事件。与氯吡格雷和阿司匹 林联合应用相比，在一百例患者中可减少两例心肌梗 死，但却增加一例大出血并发症风险。
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由于患者数量多，以及慢性疾病治疗的特点，该市场的 “重磅炸弹级”产品的销售额将是巨大的，因此吸引了几 乎所有主要医药市场上的厂商。但是，要对市场的主导产 品造成打击并不是简单的事情。为了保证销售额，市场的 主导者迅速的扩大其产品的适应症，并进行更优化的剂量 试验，以延长其生命周期，稳固自己的市场地位，这也是 类似（'me-too'）产品为什么不能击败已确立市场地位的 商标名药产品的原因。扩大适应症及优化剂量这两种试图 延长产品生命周期的战略改变了市场竞争环境，因而很可 能会阻碍新型抗血栓形成药的上市。
用剂量不当很可能引起过度抗凝及抗凝不足，分别表现为出 血风险的提高及血栓形成风险的提高。尽管使用剂量难以控 制，但华法令及其衍生物仍然保持其在抗凝治疗市场的主导 地位，用于预防脑卒中、心肌梗死及房颤。由于价格低廉， 处方量不多以及其缺点的存在。
由于仍存在潜在的利润，一些人认为取代华法令对于厂 商们来说是获得更大发展的机会。
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（三）、以邻氟苯乙酸和环丙烷甲酸甲酯为原料合成环丙基2-氟苄基酮，再用溴代酮溴代后与化合物2-氧-2，4，5，6，7， 7α-苄氢噻唑[3,2-c]吡啶缩合后乙酰化得到目标化合物。
特点：该工艺未用到高毒试剂或溶剂，操作简单收率高达
72.9%，适合工业化生产。
16பைடு நூலகம்
七、市场前景与预测
据最新调查显示，全球约有850万慢性房颤(AF)患者， 其中7%的患者的发病一年内发生卒中事件。然尽管华法 令（warfarin）的疗效确切，但只有35%的患者接受华 法令的抗血栓形成治疗。在七大主要医药市场上，因血 凝而引起疾病的人数是惊人的，每年约有160万因此引 发心脏病，150万人因此引发脑卒中。房颤是临床上最 常见的一种严重心律失常，可使卒中的发生风险增加5 倍。 抗血栓形成药能够抑制血块凝集，该类药可治疗的 潜在人群是巨大的，覆盖许多疾病，从深静脉血栓引起 的肺栓塞到心梗及缺血性脑卒中。但是，在这些患者群 中有大部分是重叠的，而且并没有以抗血栓药作为全部 治疗的适应症。
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（三）替格瑞洛
替格瑞洛属于环戊基三唑嘧啶类新型抗凝剂阿斯利 康希望替格瑞洛获准用于急性冠状动脉综合症患者以减 少心脏相关的不良事件。目前ACS治疗用药基本以氯吡 格雷为主。与已上市的抗凝血药类似，替格瑞洛也用于 病人接受冠状动脉搭桥手术或血管成形术中清除动脉阻 塞后的血栓。替格瑞洛一旦上市，将成为氯吡格雷的直 接竞争对手。同样，廉价的氯吡格雷仿制药，也将成为 替格瑞洛上市后面临的挑战。
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上海楷韧实业有限公司
（一）生产的品种：顺苯磺酸阿曲库胺、R-四氢罂粟碱、盐酸多 奈哌齐、甲磺酸卡莫司他、普拉格雷、盐酸曲美他嗪、盐酸法 舒地尔、丁酸氯维地平、氯伐他滨及苯环上含氟系列化合物等。
（二）简介：该公司是一家专业从事医药中间体贸易及技术转让的 公司，拥有资深的销售队伍和技术服务力量，与贸易公司配套的生 产企业拥有先进完善的生产设施与精密的产品检测设备，并拥有一 批以博士和硕士研究生为主的产品研发和质量控制精英团队与全国 多家大专院校研究所建立了技术协作关系。目前公司拥有多个系列 的医药中间体的全国独家销售代理权，且研发或正在研发多个代表 国际前沿水平尖端医药的中间体，公司陆续在全国多个省市设立分 支机构或发展二级代理商。我们坚信凭借持续稳定的高品质产品以 及及时周到的技术服务他们将赢得越来越多客户及兄弟协作单位的 支持。
普拉格雷
制作人： 08级化学制药（2）班 史永娟 杨丹丹 赵志杰 任停杰 苏莹莹
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普拉格雷实物图
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一、概述
内容
二、普雷格雷的发展历程
三、生产普拉格雷的企业状况
四、药理作用
五、临床应用
六、 普拉格雷的合成
七、市场前景与预测
八、同类药物的简介
九、临床实例（氯吡格雷）
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一、概述
中文名称: 普拉格雷 化学命名: 2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-
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抗血栓形成药由三类药组成，即抗凝剂、抗血小板药及溶 栓药。据Datamonitor公司预测，到2010年由新型抗血栓 形成药产生的全部销售额将达到100亿美元，其中新型口 服抗凝剂将占据70%以上的份额。2010年，普拉格雷将成 为氯吡格雷的主要竞争对手。临床数据显示普拉格雷预防 死亡、心肌猝死和卒中疗效甚至超过氯吡格雷，但出现严 重出血的可能性也较大。氯吡格雷也将于2011年失去专利 保护，它将为普拉格雷 提供更好的机会，但这还取决于 2010年完成的有关普拉格雷引起出血的新的临床研究数据。
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此外，在正处于开发阶段的抗血栓形成产品中，只有抗凝 剂及抗血小板药这两类药具有成为“重磅炸弹级”产品的 潜力，而新型溶栓药不太可能产生高销售额。由于已确立 市场地位的竞争产品的存在、聚焦“niche”的上市策略 以及由于心脏手术率提高所导致的溶栓药的整体市场萎缩， 使得溶栓药开发的商业前景渺茫。
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（二）、华法令
华法令是一种口服抗凝剂，由百时美施贵宝公司于20世 纪40年代在美国上市。华法令已于10年前失去专利保护，是 市场上最便宜的药物之一 。 据最新调查显示，全球约有850万慢性房颤(AF)患者，其 中7%的患者的发病一年内发生卒中事件。然尽管华法令的疗 效确切，但只有35%的患者接受华法令的抗血栓形成治疗。然 而，确定华法令的正确剂量治疗方案是困难的。 华法令的使
临床上用于治疗经皮冠状动脉介入治疗（PCI） 急性冠状动脉综合症(ACS)患者的动脉粥样血栓 塞发生，鉴于它良好的疗效及目前临床应运的其 他抗血小板药物相比，其应进一步降低，因此其 作为新代高效抗血小板药物将具有十分广阔的应 运前景。
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三、生产普拉格雷的企业状况
国外企业：美国礼来药厂、日本第一三共公司等 国内企业：上海楷韧实业有限公司、珠海市海瑞德
特点：该工艺的原料价格昂贵，需要柱层析得到中间体， 总收率低（14.5%）不适合工业生产
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（二）、以化合物2-氧-2，4，5，6，7，7α-苄氢噻唑[3， 2-c]吡啶为原料经硅烷基化、取代、乙酰化得到目标产物。
特点：该工艺用到强腐蚀性的硫酰氯为氯代试剂，毒性较 大且难回收的乙氰为溶剂，总收率较低（31.1%）
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九、临床实例（氯吡格雷）
患者，男，67岁，入院时间：2008年5月10日，入院心血 管内科，入院诊断为冠心病兼有高血压病，入院后查活化 部分凝血活酶时间（APTT）39.5秒，凝血酶原时间（PT） 12.5秒，血压160\100mg，入院后给予氯吡格雷，硝苯地 平缓释片，阿司匹林片药物口服和其他常规治疗。该患者 首次口服氯吡格雷300mgqd，继之75mgqd，用药五天后， 出现眼睫毛出血，伴双侧眼底动脉轻中度硬化，复查APTT 增至50秒，PT增至24秒，血压165\95mmHg。提示血液中有 类肝素物质增多或抗凝物质存在凝血机制障碍。医嘱立即 停氯吡格雷（硝苯地平，阿司匹林片未停）。口服卡巴克 络维生素K4，维生素C以及环丙沙星眼液局部滴眼后，三 天症状好转，复查APTT、PT正常，血压160\90mmHg。
➢ 普拉格雷可能更适合应用于手术期缺血性事件、风险 极高的患者（如糖尿病患者，而不适用于出血风险高 危的患者：如老年患者；有脑血管事件史：卒中、 TIA的患者，体重低于60公斤，以及肾功能不全的患 者，据研究发现，非冠状动脉旁路移植手术出血方面 的概率明显高于氯吡格雷组。
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六、合成路线
（一）、邻氟苄溴与环丙氰反应得到环丙基-2-氟苄基酮， 液溴溴代后，与化合物2-氧-2，4，5，6，7，7α-苄氢噻 唑[3，2-c]吡啶反应，然后在钠氢的作用下，乙酰化得到 目标产物。
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日本三公公司
简介：它是一家全球性的创新型制药企业，2005 年由两家领先的日本制药公司合并而成。 该公司研发的重中之重是心血管疾病，包 括脂代谢紊乱、高血压、糖尿病以及急性 冠状脉综合症的治疗。该公司也十分注重 在传染病、癌症、骨骼与关节病以及免疫 紊乱等领域开发新药品。
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四、药理作用
普拉格雷是第3代血小板ADP受体阻断剂，为新型的 抗血小板制剂，与氯吡格雷相似，为前体药物，需要经 肝脏CYP3A4代谢后形成活性分子，不可逆地与血小板 PZY12受体结合而发挥抗血小板活性，与其它不可逆的噻 吩并吡啶PZY12拮抗剂的主要不同之处是在活性巯基附近 有一个酯团，并且一个氟原子代替了氯原子，其标准剂 量与大剂量氯吡格雷相比，其活性代谢产物生成更快、 浓度更高能更加快速、有效地抑制腺苷二磷酸诱导的血 小板聚集，而且个体差异小，尤其是对合并糖尿病的患 者，显示其更佳有效性，良好的安全性，目前该药已获 FDA批准，是最有希望可能替代氯吡格雷的新型口服抗血 小板药物。
➢ 04年公布的JUMBO-TZMI研究结果显示，在介入治疗后 就给予负荷量的普拉格雷（40mg\维持量7.5mg， 60mg\维持量10mg）主要终点事件（包括死亡、心肌 梗死、脑卒中、心肌缺血复发、靶血管栓塞、以及出 血事件）与氯吡格雷组相比较，无明显差异。
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➢ TRZTON-TZM138试验共纳入13608例ACS患者接受普拉 格雷组为负荷量60mg\维持量10mg，接受氯吡格雷组 为负荷量300mg\维持量75mg，直至PCI术后五个月， 结果显示，接受普拉格雷的患者可减少支架血栓发生 率达52%，这种获益与支架类型无关。