胶质瘤的侵袭性生长与手术策略

&’() * +,-./0-.12 +/3,45,. !""#2 6/7 !"2 +/8%
・,//・
殖细胞； （ !）静息状态的细胞 （ "#）， 与处于增殖状 态 的 细 胞 之间达成一种平衡； （ $）活的， 但没有增殖能力的一种细胞； （ %）死细胞， 在恶性胶质瘤中， 这类细胞占绝大多数， 占有肿 瘤的体积， 导致占位效应， 引起颅内压增高。 瘤细胞在肿瘤内 的分布有一定的特点： 增殖细胞位于肿瘤的边缘， 与正常脑 组织边界相接处； 静息状态的细胞位于肿瘤的边缘， 但位于 肿瘤组织内， 而增殖细胞可以位于 “ 正 常 脑 组 织 内 ”； 活的， 但没有增殖能力的一种细胞只位于瘤组织内； 死细胞主要位 于肿瘤的中心坏死区。 表/ 手术切除胶质瘤对患者临床及理论上的意义
・+">・
中华神经外科杂志 !""# 年 $$ 月第 !" 卷第 % 期
&’() * +,-./0-.12 +/3,45,. !""#2 6/7 !"2 +/8%
・ 综述 ・ 胶质瘤的侵袭性生长与手术策略
蒋传路 江涛 李永利
9/)):; 9/)1
属蛋白酶家族 （ ’’H0 ）、 丝氨酸蛋白酶、 天冬氨酸蛋 白 酶 、 半 胱氨酸蛋白酶、 内糖苷酶等都参与基质降解过程。
%
&B]]5H65=7)T7:ZFC@Z65=78K7)NJ>@7B=FC6BF5=566K7(=^7 \HCA]7_T7 X>5??H5@7 LV75Z6 K7 [C=A5@7 >?7<I57M5@F>N67 VP6<5J K7 [CJG@BZE5 ^7 \HCA]Y5HH7
I， =(, =; $ ： 第三步是细胞侵袭性迁移， 瘤细胞的侵 (* 迁移 !) ，
本文叙述了侵袭性生长胶 质 瘤 的 病 理 机 制 ， 根 据 其 生 长机制提出了胶质瘤手术策略应遵循的手术原则。 恶性脑胶质瘤的侵袭性生长特点决定了胶质瘤的边界
#$ 很难确定， 为手术 “ 全切”胶质瘤带来了困难 !"， 。 本文对胶质
! "<$O 在 =--# 年提出了一 个 假 设 局 部 转 移 与 复 发 的 ND4037
瘤的侵袭性生长的特点与手术策略进行了综述。 一、胶质瘤的侵袭机制 胶质瘤的侵袭过程， 是瘤细胞与细胞外基质 （ %&’ ）之 间的相互作用的过 程
!( ， )$
。这一过程有三个主要环节： 粘附、
蛋白溶解、 迁移。这三个环节相互作用， 互相渗透。胶质瘤的 侵袭过程， 一般可以人为分为三步： 是瘤细胞与瘤细胞相互之间， 瘤细胞黏附到 "* 粘附 ! +, -$： 细胞外基质的过程。 人脑胶质瘤细胞可表达大量的整合素受 体，瘤细胞能识别和黏附到血管基底膜细胞外基质的蛋白 上。在血管细胞外基质膜上， ! 型胶原围绕血管内皮细胞形 成一个多层网眼结 构 ， 其上结合着蛋白多糖 （ 主要是硫酸乙 酰干素）和糖 蛋 白 （ 如 层 黏 连 蛋 白 和 接 触 蛋 白 ）。 层 黏 连 蛋 一个硫 白分子包含几个功能区域： 一 个!型 胶 原 结 合 位 点 ， 酸乙酰干素结合位点， 至少三个能被多种细胞黏附分子如整 合素、 凝集素、 蛋白多糖和 ./01234/567 识别的位点。 细胞与细 胞之间的黏附， 涉及到细胞表面受体网络调节系统， 如细胞 黏附因子家族 8&9’0 :与钙依赖蛋白。正常神经胶质细胞分泌 的 &9’ 在这一病理过程起重要作用，下游调节细胞的迁移 过程。
h!AJg/## 3 h%AJg/$ 3
参 考 文 献
Baidu Nhomakorabea
在临床上 ， 常 用 &’()* 像 间 接 判 断 胶 质 瘤 的 边 界 ， 以! 级 及"级 星 形 细 胞 瘤 为 例 ， 肿 瘤 在 大 脑 半 球 内 呈 侵 袭 性 生 长，肿瘤主体区域为不均一的影像增强区域，在胶质瘤的 （ *） 肿瘤主体部分； （ !） &’( 神经影像上包含两部分内容： 肿瘤侵袭边缘部分。肿瘤主体部分是血脑屏障被破坏部分， 在 &’( 上表现为 增 强 影 像 ， 这部分组织的性质上是瘤组织， 不存在健康的神经组织， 没有功能。在 )* 像上， 侵袭性区域 表现为信号近于均一的影像增强区域。 但是， 在 )* 像上很难 表现正常的区域， 而 准确判断胶质瘤侵袭区域， 在 )* 像 上 ， 实际上是 受 到 胶 质 瘤 侵 袭 的 区 域 ， 在 &’( 上 可 以 表 现 无 明 显异常，即使在增强神经影像上， &’( 也不能很好地提示胶 质瘤的侵袭区域。 这里就提出了一个问题， 既 )* 加权像反应 的是一个什么影像？现在研究认为， )* 加权像反应的是一个 水肿带、 脱髓鞘的神经纤维、 及其它降解组织， 而不是真正的 细胞组织， 也不是不典型增生的瘤细胞。 但目前， 限于还没有 其它手段更好的判断瘤组织边界， 所以， 在临床上， 还是以
科 （ 蒋传路、李永利） ；北京天坛医院神经外科 （ 江涛） ； @26D7O 1LJ32O （ U377/6O 5B71B2OO ’.O97PB2037O 5675B2O 5B71B2O KABOQ7DRB20D1/O 3SOKBT60 OQ*U*
U37V
中华神经外科杂志 !""# 年 $$ 月第 !" 卷第 % 期
! "B5657 ST7U56<DICH7 &97"HB>JC7 B=FC6B>=7 B=7<I57A5=<@CH7 =5@F>N67 6P6<5J 97
，*00-，$0：!$,R!,!9 M5N@>6N@E5@P
$
V<5<H5@1V<5F5=6>=7 U" T77 SW=CF>>@BC=7 VT7 XB><<C7XSK7 )NJ>@7A5HH7 B=<5@CA<B>=67YB<I7 <I57 5;<@CA5HHNHC@7JC<@B;7 ZN@B=E7 B=FC6B>=7 C=Z7 J5<C6<C6B6 K7S==N7’5F7[5HH7\B>H，/00$，0：,%/1,Q$K
术前 肿瘤影像上全切
777777 7 7777777
!KQ$"/e/# !9$"/e0
77777777 f!AJg0 ‘3 h!AJg! 3 77777777 f!AJgQQ 3 77777777 h!AJg!$ 3 77777777 h%AJg! 3
肿瘤影像上 全切 i 瘤周 !AJ脑组织
,K,"/#‘
;， <， =>, "?$ ： 蛋白溶解是降解基底膜和细胞外 #* 蛋 白 溶 解 !(，
基质的过程。在正常脑组织中， 基底膜位于血管内皮细胞下 层、 室管膜下 层 及 胶 质 外 膜 ， 是抑制恶性肿瘤细胞发生脑内 转移的重要屏障。在正常生理情况下， 参与降解与激活的 酶是被严格控制的， 是不同水平基础上， 多种级联反应的 结果。 在病理情况下 ，局部基质被瘤细胞分泌的蛋白酶降解。 在瘤组织中，存在一种溶酶体蛋白溶解酶 , 组织蛋白酶 ,@ （ &61ABC0D7,@ ）， 它能降解蛋白多糖、 EF、 GF 和 ! 型胶原等多 种细胞外基质成分， 这种蛋白酶还能激活胶原等其它蛋白降 解酶， 间接参与细胞外基质降解过程。 其它蛋白水解酶， 如金
袭过程伴随着新生血管的形成。 肿瘤细胞的侵袭有两个经典 路径： 一是， 沿着有髓神经纤维 （ 束内、 束 周 与 束 间 ）进 行 迁 移， 肿瘤细胞沿着有髓神经纤维迁移路径主要有两个， 胼胝 体和前交叉， 这是脑胶质瘤主要迁移路径， 这样， 肿瘤可以从 一侧半球， 扩散到对侧大脑半球。 二是， 肿瘤细胞沿着血管基 底膜途径侵袭，新生血管的形成是瘤细胞扩散的引导结构， 如果肿瘤细胞不能获得额外的血流供应， 则其侵袭性不会超 过 #5J 远的距离。肿瘤的营养供应， 需要有瘤周正常脑血管 以出芽的生长方式， 垂直伸向肿瘤表面。肿瘤血管是不健康 的血管， 这种病理血管在构成血脑屏障时， 会使血脑屏障不 完整， 加强了瘤细胞的侵袭性。 这种新生血管不健康， 缺乏紧 密连接的血脑屏障，所以在神经影像上表现为应用造影剂 后， 造影剂漏出， 影像学上表现是增强信号。 迁移包括诱导伪 足向前运动， 胞体移动， 伪足收缩。 瘤细胞伸出伪足向被蛋白 酶降解的基质区域运动。 瘤细胞的运动是由肌腱蛋白 （ KF）， 一种寡聚体糖蛋白调节， 调节瘤细胞与细胞外基质的各种因 子， 而促进瘤细胞的迁移。肌腱蛋白分子至少包括不同的细 胞结合位点， 能介导粘附及抗粘附两种作用。不同细胞粘附 分子的许多受体， 能识别肌腱蛋白上不同的功能区域， 如硫 酸软骨素蛋白聚糖、 、 与肌腱 FBL23567 94/CD567 和 CA30CA3567 蛋白上的一个位点有高亲和力。 （ 一种免疫球蛋 G""M5371651D7 白细胞表面 黏 附 分 子 ） 可 被 至 少 七 种 不 同 的 整 合 受 体 介 导 细胞粘附于肌腱蛋白分子的不同区域上。 肌腱蛋白上不同的 功能区域能 被 众 多 复 杂 的 细 胞 受 体 所 识 别（ 包 括 粘 附 和 抗 粘附作用）， 调节瘤细胞的运动。迁移是恶性脑肿瘤最主要 的特征， 恶性脑肿瘤可以沿脑白质广泛迁移， 左右半球之间， 沿着血管外膜广泛侵袭， 但并不损伤血管。 二、胶质瘤的侵袭病理解剖模型
理论意义 切除对放射治疗有抵抗作用的瘤细胞 切除缺血组织 调整细胞动力学 R 为放 d 化疗创造条件
现代手术治疗胶质瘤的观点非常明确， “ 全切” 或者是 “ 活检” +/01!!.。二者严格选择界限是， 如肿瘤位于大脑半球功 能区， 如果直接手术 “ 全 切 ”， 则患者术后致残率高， 这时要 考虑是否采取活检技术， 明确病理诊断后， 进行化学治疗与 放射治疗。但这里需注意到， 患者的临床症状是由于肿瘤直 接侵袭功能区、 还是由于肿瘤的占位效应对功能区推移而引 起的功能性损伤。如果属于后者， 应该采用直接手术切除肿 瘤， 如果属于前者， 则采用活检技术， 明确病理诊断后， 进行 化学治疗与放射治疗。对于是由于肿瘤直接侵袭功能区， 还 是由于肿瘤的占位效应对功能区的推移， 而引起的功能性损 伤的判断， 一个方法是通过 )/ 增强像判断， 另一个方法是通 过静脉滴注 !23甘露醇加上地塞米松， 如患者临床体症能缓 解， 则说明， 这是由于肿瘤的占位效应对功能区的推移， 而引 起的功能性损伤， 反之， 则说明， 这是由于肿瘤的直接侵袭功 能区， 而引起的结构上的损伤。 胶质瘤的 “ 全 切 ”实 际 上 是 一 种 侵 袭 性 手 术 ， 现有的神 经影像学技术还不能较好地判断恶性胶质瘤的手术边界， 这 时需要术者的经验， 辅助判断肿瘤的边界， 判断肿瘤切除的
作者单位： !"##$% 哈尔滨医科大学第二临 床 医 学 院 神 经 外
病理模型 （ 表 =， 从表 = 与表 # 两个图示中， 我们可以知 #）： 道肿瘤切除前后不同情况下，肿瘤在正常脑组织内存在数 量。 三、侵袭性胶质瘤的手术策略 脑 胶 质 瘤 的 组 织 结 构 !=I$： 包括： 神经细胞、 基质细胞、 瘤 细胞， 而瘤细胞， 根据其在瘤组织内分化能力又分为： （ =）增
临床意义 获得明确的病理组织学的诊断 减轻患者的临床症状 提高患者的生存质量 延长患者的生命周期
表!
局部转移与复发的病理模型
直径 %AJ胶质瘤 瘤细胞总数 瘤周脑组织 瘤细胞切除 （ 3）
范围。恶性胶质瘤尽管侵袭性生长， 但是， 经常存在肿瘤的边 缘存在软脑膜， 在软膜下切除， 可以有助于全切肿瘤， 但是当 肿瘤侵入下面的白质， 破坏了软脑膜， 侵入邻近的脑回， 邻近 的脑回可能表现很正常， 无肿瘤侵袭的表现， 而这恰恰是肿 瘤复发的基础。侵袭性手术操作， 不能以牺牲患者术后神经 系统症状与体症为代价， 侵袭性手术可能发生术后短暂的神 经系统症状与体征恶化， 但是这种恶化应该在术后 /!! 个星 期内恢复。
*-. 来反应瘤组织边界 +*,， 。 )* 加权像作为一种较可靠的指标，
/
456678’97
:;<5=<7>?7 @565A<B>=7 C67C7 D@>E=>6<BA7 FC@BCGH57B=7 <I57
，/000，%!：!!QR!$/K <@5C<J5=<7 >?7EHB>JC6 K7L7>?77M5N@>7 O=A>H>EP