制药前沿生理药动学模型PBPK取经记
药学新的研究前沿
随着新药研发技术的不断发展，相关法规政策和伦理问题 也需要不断完善和更新，以保障患者权益和社会公共利益 。
推动药学创新发展策略建议
1 加强基础研究
加大对药学基础研究的投入，鼓励原始创新和探索性研 究，为药物研发提供源源不断的创新源泉。
2 强化多学科合作
促进化学、生物学、医学等相关学科的交叉融合，建立 多学科合作平台，共同推动药学研究的发展。
3 加强临床试验和转化医学研究
优化临床试验设计和管理流程，提高临床试验的质量和 效率；同时加强转化医学研究，推动基础研究成果向临 床应用转化。
4 完善法规政策和伦理规范
建立健全与新药研发技术相适应的法规政策和伦理规范 体系，为新药研发提供有力的法制保障和伦理指导。
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高通量筛选技术
利用高通量筛选技术，在大量化合物中快速筛选出对特定靶点有作 用的候选药物。
细胞和动物模型验证
通过细胞和动物模型验证候选药物对靶点的作用效果和安全性。
基于靶点药物设计与优化
计算机辅助药物设计
药物化学优化
利用计算机辅助药物设计技术，根据 靶点结构信息设计和优化候选药物分 子。
通过药物化学手段对候选药物进行结 构优化，提高药物的活性、选择性和 安全性。
性。
光化学合成技术
利用光催化反应实现药物分子的高 效合成，具有环保、节能等优点。
生物催化合成技术
利用生物酶作为催化剂进行药物合 成，具有选择性高、条件温和等特 点。
03
药物作用机制与靶点研究
药物作用机制研究
药物与生物大分子的相互作用
01
研究药物与蛋白质、核酸等生物大分子的相互作用，揭示药物
在分子水平上的作用机制。
生理药物动力学模型
肝肝脏脏中血药流物速清率除Q为率1C.3lH5=l/1m.1i3n,l/肝mi药n。物假摄定 取最率大口E=服Cl生H/物Q=利1.用13度/1.F3=51=-00.8.3873,7药=0物.1的63
二） 胆汁清除
药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。
高胆汁清除的药物特点：（1）该药物是 主动分泌的。（2）药物有较大的极性； （3）较大的分子量。
种属间比例缩放(Species scaling)
动物间的缩放, 即由一种动物或多个动 物中获得的信息对在另一种属动物(特别 是人)中预测, 即种属间比例缩放。它的 假设前提是许多生理过程如血流灌注速 率, 组织大小, 肾小球滤过率, 以及能 量代谢等在哺乳动物中是可以预测的。
1. 生理模型 2. 异速增大方程 研究发现许多生理参数如血流灌注速
几种动物中的药代参数 Y
建立 Y 与体重 W 的关系方程：Y=B
回归分析
用其它方法，ClBW, ClMLP
对人体参数预测
与人体结果比较
不满意
预测成功
图 10-8. 参数的缩放基本过程。
2.半衰期的缩放
0.693 V t1/ 2 Cl
t1/2
0.693( 1 2
) B12
11,2 0.75, t1/2 B0.25
稳态时，dCT/dt=0, 则有： 消除速率=Q(Cin-Cout)
组织中药物清除率(Clearance, Cl)
Cl= Q(Cin-Cout) /Cin =QE
E 组织药物的摄取率(extraction ratio，E), F=1-E 为组织药物的利用度(availability)。
某药物通过肝脏E=0.75, 血流速率Q=1240 l/min, 则肝的清除率 Cl=0.751240=930 ml/min。药物一次通过肝脏时, 就有75%的药 物被肝脏摄取。也就是说该药物的肝首过效应 为75%, 绝对生物利用度仅为25%。
药物的药代动力学研究进展
药物的药代动力学研究进展药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，被统称为药代动力学。
这一领域的研究对于药物的研发、合理用药以及个体化医疗都具有至关重要的意义。
随着科学技术的不断进步，药代动力学的研究方法和手段也在不断更新和发展，为我们更深入地理解药物的作用机制和优化药物治疗方案提供了有力的支持。
在过去，药代动力学的研究主要依赖于动物实验和体外实验。
动物实验虽然能够在一定程度上模拟人体的生理环境，但由于种属差异的存在，其结果往往不能完全准确地反映药物在人体内的代谢情况。
体外实验则受到实验条件的限制，难以全面地评估药物在复杂生物体内的动态变化。
近年来，随着分析技术的不断提高，特别是高效液相色谱（HPLC）、质谱（MS）等技术的应用，使得药物浓度的检测更加灵敏和准确。
这些技术的发展不仅提高了药代动力学研究的精度，还为研究药物在体内的代谢产物提供了可能。
计算机模拟技术在药代动力学研究中的应用也越来越广泛。
通过建立数学模型，可以预测药物在体内的浓度时间曲线，从而减少实验次数，缩短研究周期，降低研究成本。
例如，基于生理药代动力学（PBPK）模型，可以将人体的生理参数、药物的理化性质以及药物在不同组织器官中的转运和代谢过程整合到一个模型中，更加真实地模拟药物在体内的动态变化。
此外，人工智能技术的兴起也为药代动力学研究带来了新的机遇。
利用机器学习算法，可以从大量的药代动力学数据中挖掘出潜在的规律和模式，为药物的研发和临床应用提供决策支持。
基因检测技术的发展使得个体化药代动力学成为可能。
许多药物的代谢过程受到基因多态性的影响，例如细胞色素 P450（CYP）酶系的基因多态性会导致药物代谢速率的差异。
通过检测患者的基因类型，可以预测其对药物的代谢能力，从而制定更加个性化的给药方案，提高药物治疗的有效性和安全性。
例如，对于CYP2D6 慢代谢型的患者，使用经 CYP2D6 代谢的药物（如美托洛尔）时，需要适当降低剂量，以避免药物蓄积引起的不良反应。
阿米卡星在老年肾功能不全患者中生理药动学模型的建立与应用
阿米卡星在老年肾功能不全患者中生理药动学模型的建立与应用Δ李乔希1＊，管宴萍2，夏晨1，吴莉莉1，王妍1 #（1.佛山市第一人民医院药学部，广东佛山 528000；2.中山大学药学院临床药理研究所，广州 510030）中图分类号 R969.1文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）18-2250-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.18.14摘要目的建立阿米卡星在老年肾功能不全患者中的生理药动学（PBPK）模型。
方法使用PK-SIM®软件进行模型的构建、拟合和模拟。
通过查询文献资料，收集阿米卡星的理化性质和体内药动学特性参数，结合软件内置人体模型建立成人PBPK模型并外推至老年PBPK模型。
使用临床药动学研究数据对模型进行拟合优化和验证，以拟合优度、相对残差和平均折叠误差为指标评价模型预测性能。
使用最终模型模拟老年肾功能不全患者给药后的体内暴露情况，对临床常用给药方案的有效性和安全性进行评估，并给出推荐的给药方案。
结果建立的阿米卡星PBPK模型在成人和老年患者中均有较好的预测性能，相对残差绝对值均数为25%；各模拟场合下，峰浓度（c max）和药时曲线下面积（AUC0－∞）的平均折叠误差均在＞0.5～＜2范围内。
模拟结果显示，与健康成人相比，相同给药方案下老年肾功能不全患者的c max差异较小，因蓄积引起的谷浓度显著升高。
与减少剂量相比，延长阿米卡星给药间隔更有助于保证疗效，减少肾毒性的发生。
结论成功建立了阿米卡星在老年肾功能不全患者中的PBPK模型，且模型具有良好的预测性能。
关键词阿米卡星；药动学；生理药动学模型；老年人；肾功能不全Establishment and application of the physiologically-based pharmacokinetic model of amikacin in elderly patients with renal insufficiencyLI Qiaoxi1，GUAN Yanping2，XIA Chen1，WU Lili1，WANG Yan1（1. Dept. of Pharmacy，Foshan Municipal First People’s Hospital，Guangdong Foshan 528000，China；2. Institute of Clinical Pharmacology，School of Pharmaceutical Sciences， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510030， China）ABSTRACT OBJECTIVE To establish a physiologically-based pharmacokinetic （PBPK）model of amikacin in elderly patients with renal insufficiency.METHODS PK-SIM®software was adopted for model building，optimization and simulation. The physical and chemical properties and pharmacokinetic parameters related to amikacin were collected by literature review. The PBPK model on adults was established and extrapolated to the elderly population based on the built-in human model. Data from clinical PK studies were used to optimize and validate the model. The goodness of fit，relative residual，and mean folding error （MFE）were used to evaluate the performance of forecasting. The final model was employed to simulate the exposure of amikacin in the elderly population with renal insufficiency， and the efficacy and safety of commonly used clinical dosing regimens were evaluated， and the recommended regimens were proposed.RESULTS The established PBPK model of amikacin had good prediction performance in both adult and elderly populations，with the absolute mean of relative residual value of 25%；the MFE of peak concentration （c max）and area under the plasma concentration curve （AUC0－∞）in all simulation occasions ranged ＞0.5-＜2. The simulation results showed that，compared with healthy adults，no significant clinical difference in c max was observed in the elderly with renal insufficiency at the same dosing regimen，but the trough concentration increased significantly due to accumulation. Prolonging the administration interval of amikacin rather than reducing the dosage was more helpful to ensure the efficacy and to reduce the occurrence of nephrotoxicity. CONCLUSIONS The PBPK model for amikacin is successfully established in the elderly patient with renal insufficiency， and shows good predictive performance.KEYWORDS amikacin； pharmacokinetics； physiologically-based pharmacokinetic model； the elderly； renal insufficiency阿米卡星是一种氨基糖苷类抗菌药物，在临床上被广泛用于治疗由革兰氏阴性病原菌引起的细菌感染，对铜绿假单胞菌等常见多药耐药菌也有较好的抗菌效果[1]。
单克隆抗体药代动力学药效学模型研究进展
单克隆抗体药代动力学药效学模型研究进展
何华;张雪;王玉浩;柳晓泉
【期刊名称】《中国药科大学学报》
【年(卷),期】2015(46)3
【摘要】治疗性单克隆抗体是目前新药研发的一个热点。
和小分子药物相比,单克隆抗体药物相对分子质量大,与靶点的结合具有更高的特异性和选择性。
用于描述其药代动力学(PK)和药效学(PD)行为的PK模型和PK/PD模型也有了新的发展。
本文从吸收、分布、消除等方面综述了单克隆抗体药物的PK特征,对当前用于该类药物PK研究的靶点介导药物处置(TMDD)模型和生理药代动力学模型(PBPK)进行了介绍,并基于药物与靶点作用的4类应用(免疫毒性治疗、靶细胞消除、改变细胞功能和靶向给药)分别介绍了单克隆抗体药物的PK/PD模型。
【总页数】10页(P279-288)
【关键词】单克隆抗体;药代动力学;药效学;模型;靶向给药;抗体偶联药物
【作者】何华;张雪;王玉浩;柳晓泉
【作者单位】中国药科大学药物代谢动力学研究中心
【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
【相关文献】
1.药代动力学和药效学结合模型的研究进展 [J], 吴芳;张源;张志荣
2.非线性混合效应模型法在群体药代动力学和群体药效学中的研究进展 [J], 张弨;
翟所迪
3.非典型抗精神病药齐拉西酮的药代动力学、药效学及临床应用研究进展 [J], 陈明艳
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我国药物分析前沿技术十年发展回顾
我国药物分析前沿技术十年发展回顾摘要2012年到2022年十年间，创新药物层出不穷，药物的定性定量分析方法呈现多样化和复杂化特点，由此推动了药物分析前沿技术的迅猛发展。
笔者围绕化学药物分析技术、中药分析技术、生物药物分析技术及药物分析新技术4个方面，对近十年来我国药物分析前沿技术的发展历程进行综述，并展望了未来药物分析领域应重点关注的方向，以期为推进药物分析技术“传承精华，守正创新”而奠定科学基础。
关键词化学药物分析；中药质量控制；中药有效性分析；生物药物分析；药物分析新技术化学药物分析技术1.1 药品标准物质标定国家药品标准物质是指供国家药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用、具有确定特性量值、用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的材料或物质，应具备稳定性、均匀性和准确性。
在药品标准物质的定性表征方面，常规的分析技术有：紫外光谱（UV）可提供双键、苯环等发色团片段；红外光谱（IR）可提供特定官能团信息；质谱（MS）可提供分子式组成；核磁共振技术（1H-NMR、13C-NMR、NOE/NOESY、HSQC、HMBC、1H-1H COSY）则能对其复杂结构进行准确归属。
田治等综合采用高分辨质谱、核磁共振光谱技术等对盐酸伊达比星进行结构确证，并运用质量平衡法进行定量，为其质量控制提供有力保障。
在药品标准物质的定量分析方面，质量平衡法是国际通用的对照品赋值法，但存在不同杂质响应值差异、色谱分离能力限制等不确定因素，常引起较大偏差。
随着分析技术和仪器检测水平的不断提高，刘阳等提出采用定量氢核磁共振（qHNMR）对替比夫定标准物质进行定量，测定结果为99.0%，与质量平衡法结果（99.6%）基本一致，且qHNMR法快速易操作、样品无损测定、耐用性佳，在传统含量测定基础上提供一种全新的定值手段，更适用于没有对照品的创新化学药物定量分析。
1.2 仿制药质量和疗效一致性评价国家药品监督管理局最新统计数据表明，我国已有化学药品批准文号12.2万个，其中仿制药占比超过95%。
口服固体制剂仿制药一致性评价体内外相关性研究进展
磅賜诗件砒礼Drug Evaluation Research第43卷第12期2020年12月・2565・口服固体制剂仿制药一致性评价体内外相关性研究进展刘湾，涂亮星，杨世林•，金一.江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西南昌330004摘要：目前仿制药在我国医药市场占据很大规模，口服固体制剂一致性评价得到的关注最多。
其中药品的体内外相关性一直是研究者关注的重点及难点，如何通过控制再评价品种与参比制剂体外某些特性(如溶出、制剂学因素等)的相似，达到两者体内生物等效，对于缩短药品的一致性评价进度，降低研究成本具有重大的意义。
就目前口服固体制剂一致性评价体内外相关性的相关研究进展进行综述，以期为开展口服固体制剂一致性评价研究工作提供参考。
关键词：口服固体制剂；一致性评价：溶出；制剂学因素中图分类号：R944.2文献标志码：A文章编号：1674-6376(2020)12-2565-06DO1:10.7501/j.issn.l674-6376.2020.12.039Research progress of in vitro and in vivo correlation evaluation method for generic oral solid preparationsLIU Wan,TU Liangxing,YANG Shilin,JIN YiNational Engineering Research Center for Manufacturing Technology of Traditional Chinese Medicine Solid Preparations, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang330004,ChinaAbstract:At present,generic drugs occupy a large scale in Chinese pharmaceutical market,and the consistency evaluation of oral solid preparations gained the most attention.The in vitro-in vivo correlation(IVIVC)study is the hot point and difficulty on researches about evaluation of oral preparations,it is benefit for decreasing the research progress and cost of drug consistency evaluation that how to control the similarity of some vitro characteristics(such as dissolution and formulation factors,etc.)of the reevaluate preparation and the reference preparation to achieve the vivo bioequivalence of them.This article will review the current research progress on the IVIVC of oral solid drug consistency evaluation,in order to provide reference for the study on the consistency evaluation of oral solid preparations.Key words:oral solid preparations;consistency evaluation;dissolution;formulation factors中国是仿制药生产大国，总体仿制药市场规模达到5000亿元，占总药品消费市场的约40%,然而在现有的18.9万个药品批文中，其中95%是仿制药批文，制药企业绝大部分以仿制药为主⑴。
pbpk模型建立过程 生物制剂学参数
pbpk模型建立过程及其在生物制剂学参数中的应用1. 引言在生物制剂学参数研究中，建立合适的生物药动力学模型对于评估药物在体内的代谢、吸收、分布和排泄等过程至关重要。
其中，生物药代谢动力学（PBPK）模型作为一种对体内药物代谢进行定量分析的工具，在近年来得到了广泛的应用。
本文将深入探讨PBPK模型的建立过程，以及其在生物制剂学参数中的应用。
2. PBPK模型建立过程2.1 数据收集与整理在建立PBPK模型时，首先需要收集并整理与所研究药物相关的数据，包括但不限于药物的物化性质、药代动力学参数、体内代谢途径以及已有文献中的相关数据等。
这些数据将为后续的模型建立提供重要的参考依据。
2.2 模型构建在数据整理完成后，可以开始根据收集到的数据构建PBPK模型。
模型构建包括生理解剖结构的建立、药物的分布和传输过程的建模等步骤。
通过使用数学方程和计算方法，可以准确地描述药物在体内的代谢和分布过程，从而建立起完整的PBPK模型。
2.3 参数估计与验证建立PBPK模型后，需要对模型进行参数估计和验证。
这一过程通常需要利用实验数据对模型进行拟合，并对模型的预测能力进行验证。
通过不断调整和修正模型参数，可以使模型的预测结果更加准确可靠。
3. PBPK模型在生物制剂学参数中的应用3.1 药物吸收过程的模拟PBPK模型可以模拟药物在体内的吸收过程，通过考虑肠道通透性、肠道血流和肠道代谢等因素，准确地描述药物在胃肠道内的吸收情况，为生物制剂学研究提供重要参考。
3.2 药物代谢动力学参数的评估利用PBPK模型可以对药物的代谢过程进行定量分析，评估药物在体内的代谢动力学参数，包括药物的清除率、半衰期等参数，为生物制剂学研究提供重要的参考指标。
3.3 药物分布和排泄过程的预测通过PBPK模型，可以预测药物在体内的分布和排泄过程，揭示药物在不同组织和器官中的分布情况，为生物制剂学研究提供重要的数据支持。
4. 个人观点和总结PBPK模型作为一种定量分析工具，在生物制剂学参数研究中具有重要的应用前景。
药物体外ADME模型的研究助力新药的研发
新药研发的失败率之高是众所周知的，新药研发过程中一方面是依靠动物实验获得临床前数据来预测药物的药效、毒性以及在人体中的PK(药代动力学)参数，这是早期的“标准操作”，，而另一方面，以体外细胞模型来替代动物实验，建立药物体外ADME模型，当前的体外模型主要依靠二维或者简单的三维细胞培养体系，简单快速高通量是它的优势，广泛用于早期化合物的筛选。
上海美迪西生物制药公司在药代动力学方面有丰富广泛的经验，为客户提供从所有小分子到大分子（蛋白质和抗体）的高质量药代动力学服务，包括体外ADME和体内药代以及生物分析。
涉及的动物种类有非人灵长类、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。
其中非灵长类平台及利用同位素蛋白质/抗体实验平台被上海市政认定为重要实验室平台。
对于创新药物的研发，其过程由3个阶段、4个步骤组成：靶位的发现、特性与评价(生物靶标阶段)；先导化合物的发现和优化(药物发现阶段)；ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)、PK、PD研究(药物发现和开发阶段)；临床试验(药物开发阶段)。
关于药物吸收（Absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）的研究已成为药物化学研究中必不可少的部分，也是药物的研发与登记中相当重要的环节。
1、为什么要进行药物开发阶段进行ADME研究？在医药领域，一旦确认了一个重要的市场需求或疾病，就需要根据病理生理学知识、已知的分子作用机制和相关化学研究来选择有价值的治疗靶标。
根据初期假设所提出的药物进入途径、分子靶标位点进行研究，往往具有较大的风险。
通常，关于 ADME 的研究会被部署于药物开发阶段，因为如果要使已经投入应用的药物同时满足靶点和 ADME的要求，需要复杂的化学改造过程。
另外，制药公司将现有的医药发现模型转化成有效的人类药物的过程中，将面临许多困难，因为在临床试验前，研发者不能对人体进行测试。
这就要求研发者在病理生物化学，药物的理化性质和 ADME 特性上进行深入的了解。
生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则
生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则生理药代动力学模型（PBPK）是一种在药物研发阶段中广泛应用的分析工具。
它可以利用体内药物吸收、分布、代谢和排泄的生理机制，对儿科人群中药物的药效和药物安全性进行建模和预测。
以下是在儿科人群药物研发中应用PBPK模型的技术指导原则。
1. 选择适当的体积/重量参考值在儿童中，药物的药代动力学参数会随着年龄、体重、身高、性别等因素的变化而有所不同。
因此，在PBPK模型中需要选择适当的体积/重量参考值以准确模拟儿童的生理状态。
一般来说，可以根据年龄、身高、体重、体表面积等指标选择适当的参考值。
2. 考虑儿童生理发育过程儿童的生理发育过程会对药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面产生影响。
因此，在建立PBPK模型时，需要考虑儿童生理发育过程，如肝脏和肾脏功能的发育、消化系统的发育、血脑屏障的成熟等。
3. 确定药物药代动力学参数药物的药代动力学参数是PBPK模型的核心。
这些参数包括吸收速率常数、分布容积、药物清除率等。
在儿童中，这些参数受年龄、体重、身高、性别等因素的影响。
因此，在建立PBPK模型时，需要考虑这些因素，并根据实验数据来确定药物药代动力学参数。
4. 验证PBPK模型的准确性PBPK模型的准确性是保证其应用的关键。
在儿童药物研发过程中，需要对建立的PBPK模型进行验证和修正。
这可以通过与实验数据进行比较来实现。
如果PBPK模型与实验数据的预测结果相符合，则可以认为该模型是准确的。
5. 应用PBPK模型进行药物研发PBPK模型可以用于药物研发的各个阶段，包括药物发现、前期评价、临床试验设计以及药物上市后的监测等。
在儿童药物研发中，PBPK模型可以帮助研究人员预测药物在儿童中的药效和安全性，从而优化药物研发过程。
总之，生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中的应用具有广泛的前景和意义。
在应用PBPK模型时，需要选择合适的体积/重量参考值、考虑儿童生理发育过程、确定药物药代动力学参数、验证模型的准确性，以及在药物研发的各个阶段应用PBPK模型等。
文拉法辛相关PK-PD关系及影响因素研究进展
◇综述与讲座◇摘要文拉法辛（venlafaxine ，VEN ）是一种新型抗抑郁药物，能有效拮抗5-羟色胺（5-hydroxytrypta-mine ，5-HT ）和去甲肾上腺素（norepinephrine ，NE ）的再摄取，相比较其他抗抑郁药物，文拉法辛的药动学/药效学（pharmacokinetics-pharmacodynam-ics ，PK-PD ）更有规律可循且具有毒副作用较小、口服吸收快、生物利用度高等特点，本文综述了VEN 的PK-PD 模型化研究及其定量关系以及影响VEN 体内过程的因素，包括性别、体质量、个体基因型、肝肾功能损伤、药物相互作用等相关因素。
关键词文拉法辛；PK-PD ；影响因素；P450酶中图分类号：R964文献标志码：A 文章编号：1009-2501(2023)07-0788-08doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.010文拉法辛（venlafaxine ，VEN ）为苯乙胺衍生物，其主要的活性代谢物O-去甲基文法拉辛（O-des-venlafaxine ，ODV ）能有效拮抗5-羟色胺（5-hy-droxytryptamine ，5-HT ）和去甲肾上腺素（norepi-nephrine ，NE ）的再摄取［1］。
据报道，人肝脏和酵母微粒体经含人CYP2D6cDNA 表达质粒转化后，催化VEN 的O-去甲基化，这是VEN 在体内代谢的主要途径［2］。
由于个体之间存在差异，VEN 对不同机体作用效果不同，存在用药安全或者疗效不达标等问题。
确定VEN 的剂量-暴露-疗效/安全性的量化关系，挖掘并量化造成个体间差异的显著影响因素，是解决此问题的关键，不仅可以优化特殊人群或超说明书使用的剂量，而且可以提高临床试验设计优化剂量的安全性和有效性。
在药物临床使用中，由于存在个体差异导致在相同的给药方案下，不同患者的治疗结果可能出现较大差异，常常存在两种状况：（1）患者依从性差、体型大或代谢酶诱导等因素而导致在处方剂量下达到的药物浓度过低，其药物反应可能是次优的并导致非预期的结果。
制药前沿生理药动学模型PBPK取经记
制药前沿生理药动学模型PBPK取经记近几年，不管是在新药研发还是仿制药研究中生理药动学模型PBPK得到越来越多的应用，FDA[I1] ,EMA[I2] ,CFDA, 日本厚生省及各大制药企业都引入建模与模拟工具加速药物研发效率[I3]。
许多科研人员反馈PBPK是非常复杂的模型[I4]，经常在国际会议上听闻，但感觉很难上手。
我们特访谈了几位专家及最近在使用PBPK模型的同行的心得体会，希望能帮助到大家。
美国Michael B. Bolger教授可谓PBPK建模的行家里手，发表的相关文章达到50多篇。
记者：Michael您是哪年开始接触并专研PBPK模型的Michael：我从1999年开始学习PBPK模型，到今年刚好15年了。
记者：您觉得PBPK对制药研发的意义何在？Michael：Predictions prior to in vivotesting, mechanistic absorption, distribution, metabolism, excretion, and DDIpredictions. Population simulations and more mechanistic scaling forpreclinical to human and adult to pediatric记者：您觉得怎样可更快更好地熟悉PBPK模型？Michael：先阅读相关的综述文献，更关键的是自己要着手去搭建模型、优化模型，如你没有编程经验，你最好使用类似GastroPlus这样的商业软件[I5]进行模型搭建；同时多跟你的同行做交流。
任洪灿，Ph.D. 现任和记黄埔医药（Hutchison Medi Pharma）高级研究员。
作为DMPK项目代表，支持多个靶向性抗肿瘤药物的临床前和临床方面的DMPK工作，并负责多个项目的建模和模拟方面的工作。
记者：您觉得PBPK模型对新药研发具体有哪些意义？任：PBPK对于新药研发具有重要作用，可以应用在新药研发的各个阶段。
药代动力学论文
药物代谢动力学的研究摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。
UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。
药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。
关键词：药物代谢动力学 UPLC PBPK模型药物研发Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role.Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。
药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。
pbpk模型建立过程 药物制剂学
如何建立pbpk模型？在药物研发领域，药物制剂学是一个非常重要的学科。
其中一个关键的工具就是生物药剂动力学-药理学（PBPK）模型。
PBPK模型是一种数学模型，用于模拟和预测药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。
它可以帮助科研人员更好地理解药物在人体内的行为，从而优化药物疗效和减少不良反应。
那么，建立一个高质量的PBPK模型是怎么样的一个过程呢？接下来，我将详细介绍这个过程。
1. 收集数据建立PBPK模型的第一步是收集数据。
这些数据包括药物的生物利用度、药物的生物分布、药物的代谢和药物的排泄等方面。
还需要收集人体组织的解剖学和生理学数据，例如血流量、脂肪含量、器官体积等。
这些数据将作为模型的输入，对模型的精准度起着决定性的作用。
2. 确定模型结构在收集了足够的数据之后，接下来就是确定PBPK模型的结构。
这包括确定要建立的生物区间（如血浆、肝脏、肾脏等）、建立区间之间的生物传输过程（如血液循环、肝脏清除等）以及建立区间内的药物动力学过程（如吸收、分布、代谢和排泄过程）。
确定了模型的结构后，就可以开始建立数学方程。
3. 参数优化参数优化是建立PBPK模型中的一个关键步骤。
在这一步骤中，需要通过对已有实验数据的拟合来确定模型中的一些参数，例如药物的代谢速率、组织的血流率等。
这个过程需要使用数学优化方法，例如最小二乘法，来找到最优的参数组合，以使模型能够准确地预测实际的药物动力学过程。
4. 模型验证建立PBPK模型后，需要对模型进行验证。
验证是通过比较模型预测结果和实际数据来评估模型的准确性。
如果模型的预测结果与实际数据吻合良好，则说明模型是可靠的。
如果不符合，则需要对模型进行调整和优化。
5. 应用和进一步优化建立了可靠的PBPK模型后，就可以用于预测不同剂量、不同给药途径和不同个体的药物动力学行为。
也可以通过收集更多的实验数据，不断优化和改进已有的模型，使其更加准确和可靠。
在我看来，建立PBPK模型是一个结合实验数据和数学方法的复杂过程。
PBPK模型构建与应用
Mouse 0.02 kg
1 0.36 1.75 0.32 0.08 0.1 0.004 0.12 -
Rat 0.25 kg
7 1.2 11.0 2.0 1.0 1.2 125.0 43.8 10.0 1.1 2.5 2.0 13.6 6.8
Rabbit 0.25 kg
1 1.80 10.0 2.0 1.0 0.75 0.05 1.5 -
2.5 kg
1 14 77 13 5 1 0.5 18 -
70 kg
1 1400 1800 310 330 180 14 1000 -
115
大连化学物理研究所药用资源开发组 动物生理数据（二） 相关实验动物组织及体液体积的参考数据
Organ volumes ml
Reference Total body water(ml) Intracellular fluid(ml) Extracellular fluid(ml) Plasma volume(ml) Brain Liver Kidneys Heart Spleen Lungs Gut Muscle Skeletal Adipose Skin Total blood pancreas Lymphodes
QA
Human
18
4
大连化学物理研究所药用资源开发组
生理药代动力学
Physiologically based pharmacokinetis, PBPK）
PBPK的优势
生理房室由组织/器官构成，克服了传统PK房室无生理意义的缺 陷；在此基础上，将动物所建立的模型外推到人； 同时给出药物在机体血浆及房室组织中的浓度-时间关系； 模型输入参数含生理参数，可动态反映生理参数的变化对药物在 机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。
生理模型药物动力学.
所以：
CL· Cin
= QCin – QCout
Q为流经该组织的血流量 Cin 为药物进入组织的动脉血药浓度 Cout为药物离开组织的静脉血药浓度 CL为药物在该特定组织中的表观清除率
上式可进一步表示为：
C in - C out CL Q( ) QE C in
(E表示组织对药物的萃取率)
考虑到游离药物浓度：CL·Cin = Q (Cin - Cout) = CLint·fCout (f为药物的游离分数，CLint为组织的内在清除率)
特性等将机体划分成一定的房室数
• 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物
浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 • 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组， 求解可得相应的药动学参数
(二)组织和器官生理药物动力学模型 • 单个具体房室中药物的清除转运过程， 同样根据物质平衡原理：
dX dX dX dX ( ) in ( ) out ( ) CL dt dt dt dt
( dX ) in dt
为药物进入组织的速度 为药物离开组织的速度
(
dX ) out dt
(
dX ) CL 为药物在组织内被清除的速度 dt
稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：
dX dX dX ( ) in ( ) out dt dt dt
用清除率来表示:
dX CL C Q C 因为： dt
根据上2式可得：
Cout CLint f Q CL CLint f Cin (Q CLint f)
上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系
当组织的内在清除率很小时，即：Q >> CLint
pbpk模型建立过程 药物制剂学
pbpk模型建立过程药物制剂学PBPK（Physiologically Based Pharmacokinetic）模型是药物制剂学中的重要工具，用于预测药物在人体内的动力学过程。
本文将介绍PBPK模型的建立过程，并探讨其在药物制剂学中的应用。
一、PBPK模型概述PBPK模型是一种基于人体生理特征和药物特性的数学模型，可以模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
该模型以生理学为基础，将人体划分为不同的组织和器官，并考虑药物在不同组织间的传输和转化。
通过模拟这些过程，PBPK模型能够定量地预测药物在人体内的药代动力学。
二、PBPK模型的建立步骤1. 数据收集和整理：建立PBPK模型的第一步是收集和整理相关的生理学数据和药物特性数据。
这些数据包括药物的溶解度、脂溶性、血浆蛋白结合率等，以及人体各器官的血流量、灌注率等生理参数。
2. 器官模型的选择：根据药物的特性和作用机制，选择合适的器官模型。
常用的器官模型包括生理容积模型、血流灌注模型和血脑屏障模型等。
根据药物的特性和目标，可以适当调整和组合这些模型。
3. 参数估计和优化：根据收集到的数据，估计和优化PBPK模型中的参数。
这些参数包括药物的吸收速率常数、分布容积等。
通过与实际药物动力学数据的拟合，可以优化模型的参数，提高模型的预测能力。
4. 模型验证和验证：建立PBPK模型后，需要对模型进行验证和验证。
验证是通过与实际数据的对比来评估模型的准确性和可靠性。
验证是利用模型进行预测和推断，评估模型在不同情景下的应用效果。
通过不断的验证和验证，可以改进和优化PBPK模型，提高其预测能力和应用范围。
三、PBPK模型在药物制剂学中的应用1. 药物吸收预测：通过建立PBPK模型，可以预测药物在不同给药途径下的吸收速率和程度。
这有助于制定合理的给药剂量和给药策略，提高药物疗效和减少不良反应。
2. 药物分布和代谢预测：PBPK模型可以定量预测药物在体内的分布和代谢过程。
基于PBPK建模预测五味子甲素和五味子醇甲在大鼠和人体内的药动学行为
基于PBPK建模预测五味子甲素和五味子醇甲在大鼠和人体内的药动学行为卜凤娇;张洪艳;李雷;蔡卫民;相小强【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2015(31)B11【摘要】目的建立五味子甲素、五味子醇甲生理药代动力学（PBPK）模型,预测两者在大鼠和人体内药动学行为.方法通过文献和实验获得五味子甲素、醇甲建模所需参数,用Simcyp建立大鼠和人的五味子甲素及醇甲的PBPK模型,并利用文献报道的体内数据进行模型验证,求出观察值和预测值暴露量的折叠误差,对所建模型的准确度进行检验.折叠误差〈2,说明预测准确.结果建立的五味子甲素♂大鼠和人的PBPK模型暴露量的折叠误差分别为1.26、2.14;五味子醇甲灌胃给药♂大鼠的PBPK模型暴露量的折叠误差为1.39.结论建立的大鼠和人的五味子甲素PBPK模型预测性好,结合体外药效实验获得的IC50等数据,可以更合理地设计体内药理实验或临床试验.【总页数】2页(P213-214)【关键词】五味子甲素;五味子醇甲;PBPK模型;大鼠;人;Simcyp【作者】卜凤娇;张洪艳;李雷;蔡卫民;相小强【作者单位】复旦大学药学院临床药学与药事管理学教研室,上海201203【正文语种】中文【中图分类】R286.0【相关文献】1.液质联用法测定大鼠血浆中五味子醇甲、五味子甲素血药浓度 [J], 王金叶;刘恒;黄德福;胡盈莹;萨可佳;黄秀旺2.HPLC 法同时测定五酯胶囊中五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素和五味子乙素的含量 [J], 何海雁;张叶;刘宏明3.HPLC法同时测定五酯胶囊中五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素和五味子乙素的含量 [J], 何海雁;张叶;刘宏明;;4.HPLC法测定睡安胶囊中五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲及五味子甲素的含量 [J], 张晓娟;陈凤5.HPLC法测定睡安胶囊中五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲及五味子甲素的含量 [J], 张晓娟;陈凤因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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制药前沿生理药动学模型PBPK取经记
近几年，不管是在新药研发还是仿制药研究中生理药动学模型PBPK得到越来越多的应用，FDA[I1] ,EMA[I2] ,CFDA, 日本厚生省及各大制药企业都引入建模与模拟工具加速药物研发效率[I3]。
许多科研人员反馈PBPK是非常复杂的模型[I4]，经常在国际会议上听闻，但感觉很难上手。
我们特访谈了几位专家及最近在使用PBPK模型的同行的心得体会，希望能帮助到大家。
美国Michael B. Bolger教授可谓PBPK建模的行家里手，发表的相关文章达到50多篇。
记者：Michael您是哪年开始接触并专研PBPK模型的
Michael：我从1999年开始学习PBPK模型，到今年刚好15年了。
记者：您觉得PBPK对制药研发的意义何在？
Michael：Predictions prior to in vivotesting, mechanistic absorption, distribution, metabolism, excretion, and DDIpredictions. Population simulations and more mechanistic scaling forpreclinical to human and adult to pediatric
记者：您觉得怎样可更快更好地熟悉PBPK模型？
Michael：先阅读相关的综述文献，更关键的是自己要着手去搭建模型、优化模型，如你没有编程经验，你最好使用类似GastroPlus这样的商业软件[I5]进行模型搭建；同时多跟你的同行做交流。
任洪灿，Ph.D. 现任和记黄埔医药（Hutchison Medi Pharma）高级研究员。
作为DMPK项目代表，支持多个靶向性抗肿瘤药物的临床前和临床方面的DMPK工作，并负责多个项目的建模和模拟方面的工作。
记者：您觉得PBPK模型对新药研发具体有哪些意义？
任：PBPK对于新药研发具有重要作用，可以应用在新药研发的各个阶段。
在新药研发早起screening阶段，由于在体数据不足，对于各有特色的化合物存在难以取舍的问题。
此时可以将各个体外数据整合在PBPK模型中，定量对在体甚至是人体PK进行预测，根据药理和毒理对PK的要求来评价哪些化合物的PK特性更适合该项目，予以重点关注。
随着研发的不断推进，重点关注的化合物获得越来越详尽的体内外DMPK特性，此时可以进一步优化PBPK模型，通过比较前后模型的差异，一方面可以深入了解化合物DMPK特性，从而清楚在进一步的探索中，应该把精力重点放在ADME的哪个环节。
另外一方面，可以基于优化的PBPK模型对下一步试验结果进行预测，有利于辅助下一步试验设计。
当获得足够的临床前DMPK资料，可以进一步对人体PK进行预测，参与制定临床人体首次剂量的设定。
进入新药研发临床阶段，PBPK模型得到进一步的验证和优化。
基于该模型，通过适当假设，可以对不同剂量、不同剂型、不同给药方式、不同疾病状态、不同人群等PK进行预测。
更可以对DDI进行适当假设和预测。
在某些情况下，预测结果可以豁免一定的临床试验。
无疑，PBPK模型对于新药研发来说是一个重要工具，是基于模型研发策略不可或缺的组成部分。
可以帮助新药研发提高对药物DMPK的认识，辅助试验设计，缩短试验周期，降低研发成本。
记者：目前PBPK模型的不足在哪里？
任：较常用的NCA（非房室模型）和房室模型而言，PBPK模型要复杂很多。
对于考虑群体变异的PBPK模拟，PBPK模型预测耗时很长，对计算要求高。
PBPK涉及参数多，缺少足够DMPK 知识背景容易陷入玩弄数学游戏的怪圈。
虽然PBPK模型看起来已经非常完善，但事实上扔有许多空白：如转运体在各种属、各组织器官的表达尚未清晰。
醛氧化酶在各种属各组织器官的表达也尚未清晰。
PBPK已经非常复杂，但仍然不足以对体内的复杂DMPK过程加以详尽描述：
如详细研究脑组织的分布特性，需要有完整的血脑屏障、各脑室的详细生理参数，然后建立相应模型。
目前依然缺乏有效的完整研究手段和体系。
有些药物需要进入细胞才能发挥药效，如何更好的衡量药物在细胞液各细胞器的浓度，也需要有一套相关的研究方法。
目前也未见有完整的理论体系可以应用。
PBPK模型的缺陷还有很多，而且其完善永无止境。
记者：您觉得怎样能更好地学习好PBPK？
任：最重要的是兴趣。
就知识体系而言：数学和DMPK理论基础非常重要。
另外就是要不断得尝试，不断应用PBPK解决实际中遇到的问题。
假如没有遇到实际问题的机会，就通过大量阅读文献，重现文献中解决问题的方法也是一个很好的途径。
相小强，现任药学院临床药学教研室副研究员，目前在复旦大学药学院主要开展药物代谢酶和转运体的药物基因组学研究以及药物相互作用研究。
近几年一直开展PBPK相关研究，2014年中了PBPK方向的面上项目。
他又是如何理解PBPK的呢？
记者：恭喜您中了2014年国家自然科学基金面上项目“PBPK建模预测CYP3A5基因型对五酯胶囊和他克莫司药动相互作用的影响”您觉得PBPK模型在该研究中有哪些具体意义？
相：谢谢。
中药相互作用是当前的一个研究热点，也是一个难点。
因为中药的多组分，按传统思路系统研究中药和西药的相互作用非常困难，特别是如何利用体外数据定量预测体内的相互作用和定量分析各组分的贡献。
因此我们在这个课题里尝试应用生理药动学（PBPK）建模来定量地预测中药五酯胶囊和西药他克莫司的药动学相互作用，并试图考察代谢酶基因变异对这种相互作用的影响。
当然最终目的是希望为中药相互作用这个普遍问题的研究开创新的思路和提供示范性案例。
记者：目前PBPK模型的不足在哪里？
不足？我想就是我们对药物在体内过程的太多细节还不够了解，所以PBPK模型还是粗糙的，没法精准的去预测。
因此，我们还要等待很久，才能看到PBPK真正成熟起来，我们目前只是还在开始阶段。
所以我很赞同刘晓东教授说过的一句话，你不要相信它预测的结果，你更多要考虑它预测的趋势对你的帮助。
如果不去在体内验证，就相信预测的结果，是很危险的。
记者：有哪些PBPK书籍可推荐给新手？
相：目前专门有关PBPK的书好像只有《Physiologically-BasedPharmacokinetic (PBPK) Modeling and Simulations: Principles, Methods, andApplications in the Pharmaceutical Industry》
这本书是一本非常不错的入门书籍，是阿斯利康的Sheila Annie Peters博士撰写的。
另外，王广基院士主编的《药物代谢动力学》中有一章是刘晓东教授撰写的，讲的是“生理药物代谢动力学模型及其实践”，非常好，推荐看一看。
其实，Gastroplus和Simcyp的manual都是很好的PBPK学习资料，里面有很多理论讲解。
当然，如果有精力的话，可以读一些Rowland 撰写的那篇PBPK综述（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2011. 51:45–73）里面引用的一些文献。
PBPK其实里面没有很多新的理论，都是以前的药物代谢动力学理论集在一块了，所以把相关专业书看好就可以了，再多读些软件培训的PPT。
刘厚甫，Ph.D. 葛兰素史克（上海）医药研发有限公司，药物代谢及动力学部门高级研究员。
作为团队负责人及DMPK项目代表，参与多个小分子以及大分子药物发现项目。
记者：您觉得Global制药企业使用PBPK模型的主要原因是哪些？
刘：由于商业软件的成熟，为一个新的合成的化合物建立PBPK模型已经不是一件非常繁琐复
杂的工作。
我觉得制药企业的研究人员使用PBPK模型的最主要原因是：它结合实验动物或人的生理参数，提供了一个能够整合化合物的物化性质，所有体外和体内DMPK数据的平台，从而让研究人员对化合物的吸收和处置过程以及其影响因素有更深的认识。
这有助于研究人员预测在不同剂量下目标组织的暴露以及影响因素。
记者：目前PBPK模型的不足在哪里？
刘：我认为现在PBPK模型有待于进一步提高的是1）如何根据化合物结构更准确预测它的消除；2）如何更有效整合体外转运体数据预测体内的行为
记者：您觉得怎样可更好地学习PBPK模型
刘: 为了更好的学习和使用PBPK模型，有必要了解药物吸收，分布，代谢和消除的整个过程，理论以及影响因素。
另一方面，学习PBPK模型的过程其实也加强我们对药物吸收以及处置过程的了解。