制药前沿生理药动学模型PBPK取经记

制药前沿生理药动学模型PBPK取经记

近几年，不管是在新药研发还是仿制药研究中生理药动学模型PBPK得到越来越多的应用，FDA[I1] ,EMA[I2] ,CFDA, 日本厚生省及各大制药企业都引入建模与模拟工具加速药物研发效率[I3]。许多科研人员反馈PBPK是非常复杂的模型[I4]，经常在国际会议上听闻，但感觉很难上手。我们特访谈了几位专家及最近在使用PBPK模型的同行的心得体会，希望能帮助到大家。

美国Michael B. Bolger教授可谓PBPK建模的行家里手，发表的相关文章达到50多篇。

记者：Michael您是哪年开始接触并专研PBPK模型的

Michael：我从1999年开始学习PBPK模型，到今年刚好15年了。

记者：您觉得PBPK对制药研发的意义何在？

Michael：Predictions prior to in vivotesting, mechanistic absorption, distribution, metabolism, excretion, and DDIpredictions. Population simulations and more mechanistic scaling forpreclinical to human and adult to pediatric

记者：您觉得怎样可更快更好地熟悉PBPK模型？

Michael：先阅读相关的综述文献，更关键的是自己要着手去搭建模型、优化模型，如你没有编程经验，你最好使用类似GastroPlus这样的商业软件[I5]进行模型搭建；同时多跟你的同行做交流。

任洪灿，Ph.D. 现任和记黄埔医药（Hutchison Medi Pharma）高级研究员。作为DMPK项目代表，支持多个靶向性抗肿瘤药物的临床前和临床方面的DMPK工作，并负责多个项目的建模和模拟方面的工作。

记者：您觉得PBPK模型对新药研发具体有哪些意义？

任：PBPK对于新药研发具有重要作用，可以应用在新药研发的各个阶段。在新药研发早起screening阶段，由于在体数据不足，对于各有特色的化合物存在难以取舍的问题。此时可以将各个体外数据整合在PBPK模型中，定量对在体甚至是人体PK进行预测，根据药理和毒理对PK的要求来评价哪些化合物的PK特性更适合该项目，予以重点关注。随着研发的不断推进，重点关注的化合物获得越来越详尽的体内外DMPK特性，此时可以进一步优化PBPK模型，通过比较前后模型的差异，一方面可以深入了解化合物DMPK特性，从而清楚在进一步的探索中，应该把精力重点放在ADME的哪个环节。另外一方面，可以基于优化的PBPK模型对下一步试验结果进行预测，有利于辅助下一步试验设计。当获得足够的临床前DMPK资料，可以进一步对人体PK进行预测，参与制定临床人体首次剂量的设定。进入新药研发临床阶段，PBPK模型得到进一步的验证和优化。基于该模型，通过适当假设，可以对不同剂量、不同剂型、不同给药方式、不同疾病状态、不同人群等PK进行预测。更可以对DDI进行适当假设和预测。在某些情况下，预测结果可以豁免一定的临床试验。无疑，PBPK模型对于新药研发来说是一个重要工具，是基于模型研发策略不可或缺的组成部分。可以帮助新药研发提高对药物DMPK的认识，辅助试验设计，缩短试验周期，降低研发成本。

记者：目前PBPK模型的不足在哪里？

任：较常用的NCA（非房室模型）和房室模型而言，PBPK模型要复杂很多。对于考虑群体变异的PBPK模拟，PBPK模型预测耗时很长，对计算要求高。PBPK涉及参数多，缺少足够DMPK 知识背景容易陷入玩弄数学游戏的怪圈。虽然PBPK模型看起来已经非常完善，但事实上扔有许多空白：如转运体在各种属、各组织器官的表达尚未清晰。醛氧化酶在各种属各组织器官的表达也尚未清晰。PBPK已经非常复杂，但仍然不足以对体内的复杂DMPK过程加以详尽描述：

如详细研究脑组织的分布特性，需要有完整的血脑屏障、各脑室的详细生理参数，然后建立相应模型。目前依然缺乏有效的完整研究手段和体系。有些药物需要进入细胞才能发挥药效，如何更好的衡量药物在细胞液各细胞器的浓度，也需要有一套相关的研究方法。目前也未见有完整的理论体系可以应用。PBPK模型的缺陷还有很多，而且其完善永无止境。

记者：您觉得怎样能更好地学习好PBPK？

任：最重要的是兴趣。就知识体系而言：数学和DMPK理论基础非常重要。另外就是要不断得尝试，不断应用PBPK解决实际中遇到的问题。假如没有遇到实际问题的机会，就通过大量阅读文献，重现文献中解决问题的方法也是一个很好的途径。

相小强，现任药学院临床药学教研室副研究员，目前在复旦大学药学院主要开展药物代谢酶和转运体的药物基因组学研究以及药物相互作用研究。近几年一直开展PBPK相关研究，2014年中了PBPK方向的面上项目。他又是如何理解PBPK的呢？

记者：恭喜您中了2014年国家自然科学基金面上项目“PBPK建模预测CYP3A5基因型对五酯胶囊和他克莫司药动相互作用的影响”您觉得PBPK模型在该研究中有哪些具体意义？

相：谢谢。中药相互作用是当前的一个研究热点，也是一个难点。因为中药的多组分，按传统思路系统研究中药和西药的相互作用非常困难，特别是如何利用体外数据定量预测体内的相互作用和定量分析各组分的贡献。因此我们在这个课题里尝试应用生理药动学（PBPK）建模来定量地预测中药五酯胶囊和西药他克莫司的药动学相互作用，并试图考察代谢酶基因变异对这种相互作用的影响。当然最终目的是希望为中药相互作用这个普遍问题的研究开创新的思路和提供示范性案例。

记者：目前PBPK模型的不足在哪里？

不足？我想就是我们对药物在体内过程的太多细节还不够了解，所以PBPK模型还是粗糙的，没法精准的去预测。因此，我们还要等待很久，才能看到PBPK真正成熟起来，我们目前只是还在开始阶段。所以我很赞同刘晓东教授说过的一句话，你不要相信它预测的结果，你更多要考虑它预测的趋势对你的帮助。如果不去在体内验证，就相信预测的结果，是很危险的。

记者：有哪些PBPK书籍可推荐给新手？

相：目前专门有关PBPK的书好像只有《Physiologically-BasedPharmacokinetic (PBPK) Modeling and Simulations: Principles, Methods, andApplications in the Pharmaceutical Industry》

这本书是一本非常不错的入门书籍，是阿斯利康的Sheila Annie Peters博士撰写的。

另外，王广基院士主编的《药物代谢动力学》中有一章是刘晓东教授撰写的，讲的是“生理药物代谢动力学模型及其实践”，非常好，推荐看一看。其实，Gastroplus和Simcyp的manual都是很好的PBPK学习资料，里面有很多理论讲解。当然，如果有精力的话，可以读一些Rowland 撰写的那篇PBPK综述（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2011. 51:45–73）里面引用的一些文献。PBPK其实里面没有很多新的理论，都是以前的药物代谢动力学理论集在一块了，所以把相关专业书看好就可以了，再多读些软件培训的PPT。

刘厚甫，Ph.D. 葛兰素史克（上海）医药研发有限公司，药物代谢及动力学部门高级研究员。作为团队负责人及DMPK项目代表，参与多个小分子以及大分子药物发现项目。

记者：您觉得Global制药企业使用PBPK模型的主要原因是哪些？

刘：由于商业软件的成熟，为一个新的合成的化合物建立PBPK模型已经不是一件非常繁琐复