神经重塑

神经重塑

—、神经重塑的概念

近年来的研究显示，神经系统作为机体最重要的调节体系，在使机体不断适应内外环境的变化或受损时，其自身的结构和功能也不断地修饰和重组，保持着可调节或可塑的状态，表现为:①对特殊环境的适应;②生理活动的训练与调制;③组织损伤后的代偿、修复与重建。例如大自然的“歌唱家”黄鹂鸟，鸣叫声圆润嘹亮、悦耳动听，其鸣叫规律是受到脑内神经支配:春天来临时黄鹂鸣叫，是因为其脑内有与鸣叫相应的神经核团;到了秋天黄鹂不再鸣叫，是因为其脑内与鸣叫相应的神经核团凋亡;等到来年春天又再次鸣叫，是因为其脑内又长出与鸣叫相应的神经核团。

中枢神经系统的可塑性（plasticity)是指中枢神经系统在环境变化或受到损伤后，具有结构和功能发生变化，以进行主动适应的能力或潜力，其中神经元的可塑性是中枢神经系统可塑性的基础。1996年,Nudo分别发表在《神经生理学杂志》《科学》杂志的文章，为研究中枢神经可塑性提供了强有力的实验证据。

脑因为终身具有可塑性，所以能够保持敏捷性、警觉性以及解决问题的能力。神经科学家曾经认为只有婴儿的脑具有可塑性。因为新突触的迅速增长（突触形成）与新技能的获得是平行的。在过去的20多年里，灵长类动物和类人猿的研究数据证实，脑在整个生命历程中都具有可塑性。

神经可塑性

神经可塑性中枢神经系统在环境变化或受到损伤后，具有结构和功能发生变化以进行主动适应的能力。

二、神经重塑的解剖学基础

功能的可塑源于结构的重组。脑损伤后功能的修复涉及不同脑区、不同层次的可塑性改变,如相关脑区或核团的网络结构、细胞内结构和突触水平的改变。其中，突触的可塑性很大程!度上反映并决定了脑的可塑性。现在人们对中枢神经系统的可塑性机制及其影响因素已有许多认识，其中最主要的概念是“替代”与**重获”。“替代”指神经系统利用剩余的或其他的感觉:传人或信息处理过程或运动模式替换已被损毁的部分，从而使功能得到恢复，反映了神经网络功能的变通性;“重获”指通过启用解剖上多余的结构使被破坏的功能再次获得，如突触去抑制后功能性的再现，同源性突触或受体的出芽和再塑等，反映了神经网络的再生功能。“替代”与“重获”分别涉及核间和核内两种再塑机制。神经元代偿的动态反应（细胞的可塑性）中存在核间和核内两种感觉传人的替代机制。

同源性再生和异源性再生同源性神经再生是指被损伤的轴突能够重新长回来，并重新支配其靶器官,这种现象在哺乳动物中相当少见;异源性神经再生是指并行的未损伤神经元轴突发芽的现象。近年来进一步证实，作为并行发芽导致被损失神经元_空白突触位点的再占用现象在许多脑区中存在。例如，脊髓损伤后，神经元的轴突有下列3种出芽方式：

(1 )再生性出芽（regenerating sprouting):受损伤的神经元仍然存活，轴突的近胞体侧长出:新芽，被称为再生性出芽。周围神经系统的再生性出芽有可能延伸到达原来的靶细胞，并恢复功能；中枢神经系统,包括脊髓在内，再生性出芽是暂时的、一过性的，不能到达和支配原来的靶|细胞。

（2）侧支出芽（lateralsprouting):受损伤的神经元死亡,附近没有受损伤的神经元的轴突的学侧支长出新芽,被称为侧支出芽。侧支性出芽有可能延伸到达死亡神经元原来的靶细胞,并建立功能

关系，又被称为反应性神经再支配（reactive reinnervation) 0这是哺乳动物中枢神经系统可塑性的主要表现形式。

（3）代偿性出芽（compensatory sprouting):神经元轴突的某些侧支受到损伤，没有受损伤的侧支长出新芽以代偿受损伤而丢失的分支,被称为代偿性出芽。代偿性出芽在中枢神经系统的发育时期多见。

突触的去抑制这是结构重组机制的另一个假说，即一个神经结构的感觉去传人将触发一个突触去抑制的机制，使原本存在但没有活性“沉睡”的突触释放出来。1971年，Wall和Egger第一次提出这一假说。他们观测了损伤薄束核后，大鼠失去后肢感觉传入，但其前肢在丘1脑的反应区明显加大,几乎覆盖了整个后肢代表区。作者认为，丘脑前肢反应区加大是由于来自楔束核（前肢传人）的原本存在但没有活性的突触从薄束核突触的抑制作用下释放出来。目前这种突触去抑制的起源和性质仍然是一个假说。

去传人敏感性升高这一现象首先在神经-肌肉接点，然后在外周神经系统,后来在脑内I也发现。去传人敏感性升高是指去神经支配后肌肉的兴奋性增加；去传人的神经结构对其特定j的神经递质的反应敏感性增强。细胞膜上的受体数量增多是去传人敏感性升高的原因之一。I另一种去传人敏感性升高的机制是缘自异源性神经再生导致的被损失神经元的空白突触位点1的再占用。这也解释了为什么相关的未被损伤的神经系统的突触效率提高了。目前认为,去传|入敏感性升高现象可能涉及前面叙述的突触前的去抑制和突触后的异源性神经再生两种效应。

细胞的可塑性它被定义为两个细胞或神经网络之间联系特性的修饰。对神经重塑的细胞机制研究，坎德尔（Kandel,2_年诺贝尔奖获得者）认为最早始于20世I纪30年代中国协和医学院冯德培在神经肌肉接头方面的工作。冯德培在《中国生理学杂志》报1道了强直后增强作用（PTP),这是经过刺激后神经信号传递短时间（几分钟）的增强。40年后，坎德尔仍把这项研究写人其大部头著作——《生理学手册》。1973年，英国Bliss和挪威Uimo发现长时程增强（LTP)，是神经可塑性机制的重要发现和主要模型。其后二十多年的时间，LTP已I 在脑内多个部位观察到，并有证据显示其与一些学习记忆有关。日本Ito发: 现长时程抑制（LTD),也是学习记忆的重要基础。

细胞的可塑性实际就是突触的可塑性。突触是中枢神经系统可塑性最强的部位。长时程增强和长时程抑制就是突触的可塑性表现。存在两种突触可塑性类型:①突触接触位点数量的改变（如异源性神经再生、突触的去抑制等），发生在部分去传人的突触后结构上;②已有突触功能活性的改变。细胞膜上受体敏感性和活动的突触数量的变化是调节突触效应的主要机制。突触数量的变化以及受体的插入和活性受到神经营养和代谢的影响，两者又同时受到药物的作用。在突触前水平,神经末梢突触效率的增加,与神经递质的释放密切相关。突触的可塑性建立在分子水平可塑性的基础之上。习惯化、敏感化和条件化学习都有着自: 己的分子可塑性基础。这一分子生物学领域由内在因素（神经末梢去极化、突触的活动频率、突触前膜内钙离子浓度改变等）和外在因素（细胞外空间的程度等）调节。其中，NMDA受体和细胞内钙离子活动最被人们所关注。NMDA受体在中枢神经系统的可塑性中有重要的作用。NMDA影响中枢神经系统发育阶段神: 经元的存活、生长和分化，参与神经回路的形成、维持及突触的可塑性。NMDA的两个特征为其参！与可塑性提供了生理基础:它的电压依赖性被镁离子阻断，因此,NMDA通道的打开需要突触前刺激与突触后去极化的匹配，这种匹配使其参与信息的处理;它介导的钙离子内流通过一系列事件引起突触后膜细胞骨架、多种受体性能和神经元以及NMDA自身基因表达的改变。另一个重要的机制是,NMDA与儿茶酚胺和NO的相互作用，以调控突触不断消除和重建之间的平衡。

膜内钙离子的作用非常重要。细胞内钙离子浓度依赖于膜上钙离子通道的开放程度。这I 可以被细胞膜内外电化学梯度所易化,受到NaVCa2+交换和钙泵的调节，也依赖于膜内钙吸收结构（线粒体、内质网、突触小泡）的活动。由任何机制造成的胞内钙离子浓度的增加均可以诱发相应神经递质释放的增加，提高了突触效率。此外,突触空间所释放的活性分子被突触前膜: 的再吸收也影响神经再生芽的生长和退化。

5.神经网络功能的变通性（flexibility)神经网络由输人单位（传人神经元）、内在单位（中!间神经元）和输出单位（传出神经元)组成。神经网络功能的变通性,是指神经系统用新的功能|模式替代已损失的功能，以保护行为有效性的整个运作程序,它包括感觉的替代（如盲人用触觉|来代替光的空间定位）和功能的替代。前者是剩余的感觉传人被修饰;后者是未受损的输出的突触效应被调整。

三、功能重塑的重要意义

可塑性是稳态之间的转化,涉及下列环节：网络协调—突触功效—细胞特性分子构造，各环!节递进，完成从一种稳态到另一种稳态的转化。

神经系统结构和功能的可塑性是相对于其特异性或保守性而言。在种系发生和个体发育|过程中，不同的脑区、核团以及神经元之间有着精密的时空发生、发展顺序和排布，形成特异的结构基础，并由之决定个体的生活习性和功能。

特异性反映了物种进化和个体发育的特点，遗传物质在其中起了重要作用。但是，为了在不断变化的内外环境中能够生存，神经系统的网络终生是可修饰的。，神经系统在发育、学习和'记忆、损伤后修复中，在整体、细胞和分子水平上表现出结构和功能的可塑性。

习惯化、敏感化和条件反射性学习都是中枢神经系统可塑性的表现。可塑性反映了外界因素对机体的影响以及后者对前者的适应。从进化的角度上看，越是进化地位低的动物，其再生|的能力越强。在低等脊椎动物中，再生可出现在成年动物身上。在哺乳动物中，这种能力在新生儿中尚可见到，如在听觉发育的早期，听觉的刺激可以改变听觉中枢皮质层的柱状结构（C0- 'lumnar organization) 0柱状结构是大脑皮质的功能单位。

神经系统可塑性揭示了脑损伤后其功能可以代偿。关于成年动物脑损伤的研究，突破了神习经可塑性只存在幼年时期的传统观点。早在1873年,Ferrier以感应电剌激猴子的大脑皮质使动笔物举臂，如果把这一部分大脑皮质损伤后再刺激猴子就不能举臂，令人惊奇的是,经过一段时间记后再刺激，猴子又能举臂了。这个研究表明“在一侧中枢损伤后，同一个半球的相关区域可以替代被损伤部分的功能”。1996年,Xerri研究大鼠或猴频繁地使用前爪时,其前爪在大脑皮质的感觉代表区比少用前爪的明显扩大;如果把前爪中的一趾切除,它在大脑皮质的感觉代表区消失,而其左右趾的感觉代表区将扩大并覆盖之。Larson与Greenough训练大鼠使用非惯用爪来抓食物，结果发现非惯用爪在对侧大脑皮质代表区的第5层锥体细胞的树突分支明显增多。Warraich 和Kleim的研究显示,大鼠前肢技能训练使腕-指的皮质代表区增大,皮质神经元的树突增加。

如前所述,Nudo发表在《神经生理学杂志》、杂志的文章，将脑功能重组研究推向新的高度，成为该领域研究的里程碑。Nudo使用神经标记的方法研究灵长类动物在卒中后其前肢的皮质功能代表区的变化，发现卒中动物经过前肢的功能训练后，其爪的运动皮质代表区扩大。进一步研究发现,这种重组与病灶区突触再生有关,在主要的感觉皮质代表区中也有类似的发现。此外还发现，人种、原发损伤部位、药物治疗、既往生活经验以及环境等因素，对于皮质代表区的改变也有一定的影响。当“中枢神经再生”这一研究陷人困境时，Nudo的研究使人们看到了“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的光明，为现代康复医学功能恢复的理论奠定了坚实的基础。

四、功能重塑的主要影响因素

影响脑损伤后功能修复的程度、速度和效果的因素很多,其中主要有：

物种物种的影响在任何代偿机制中都是至关重要的。在种族进化过程中，越是低等的: 物种,结构的重组性能越占优势,功能修复越是容易。物种神经网络的重组能力与其为适应环I 境开拓神经网络的能力及专一性成反比。

龄和“投射量守恒”假说在正常的生长阶段，突触大量生长的过程称为突触形成|(synaptogenesis)。在生命周期中，伴随着经验，不同脑区有不同的生长期。突触生长速度降低的过程称为“修剪（pruning)”，它是生长与发展过程中正常而必要的过程。一般而言,在人的一生中，突触的密度遵循倾斜的高斯曲线,在婴儿阶段迅速增加，在成人期处于平稳状态，在老年期则缓慢降低。

人们早就发现，同样的皮质损伤，成年动物/人的症状大于年轻的个体。Kermard揭示了年I龄因素在功能代偿中的影响:年龄对功能代偿的影响是明显的。例如：在空间交换学习的测试|中，运动皮质受损伤的50日龄和2岁的猴分别比健康对照组的错误率高2倍和12倍。年龄对功能代偿的影响具有神经解剖学基础。大脑皮质损伤可引发成年大鼠丘脑背内侧核神经元明|显的逆行性溃变和突触的退化，而幼鼠则无。损伤新生大鼠皮质脊髓束，另一侧皮质脊髓束不！久就会发出一股不交叉纤维，而巳经交叉至对侧的该束纤维,会在脊髓水平再交叉回损伤侧，支1配那些失去正常联系的运动神经元或中间神经元。其意义是，在不同年龄的个体中存在着不同的代偿机制，结构重组的模式在幼年个体中占优势,成年的个体中以功能替代为主。除去神经系统定型的程度不同，生活的经验可能在其中起了很大作用。

“投射量守恒”假说阐述年龄影响脑损伤的修复机制，它认为“一个神经元的基因决定了其轴突的投射量。这个投射量等于突触的数量。当这个神经元的轴突进人分支生长期，它的生长竞争能力与已经完成的投射量或突触的数量成反比。所以，当它越是成熟，完成的投射量越多笔时，它的生长能力相对越低，它的轴突与其他神经元的轴突竞争生存投射区的能力也相对越低，记直至它的生长能力完全消失"。所以，从这个假说出发,神经系统可塑性有一个临界期，在临界期内神经系统表现出很高的可塑性。金黄地鼠的视神经在出生后10天内有明显的生长能力。: 在出生的3天内，损伤的视神经能生长,并能正常地投射到上丘；出生3天后，损伤的视神经能生长,但不能正常地通过损伤区投射到上丘，可不正常地投射到顶盖前区。可见，在发育的早期可塑性高些。

损伤的性质组织受损的数量、起因（创伤或病理）、进程（渐进或急性）和损伤的性质: (重的或持续的）是决定功能被损伤的程度以及预后可恢复性的重要参数。重复的损伤比一次性伤害更难恢复。可能的原因是一个多次不固定的错误信息难以准确地被中枢神经系统调| 节,也不利于相应的代偿机制的发育和运作。如果损伤是个慢性过程（如某些肿瘤），它对机体的损害可能不被认可，中枢神经系统很难进行有效的调整。此外，神经生理学研究证实，结构的重组需要一个相当长的修复时间。频繁的损伤是难以愈合的。

药物的影响由于损伤的性质不同，所用的药物也有区别，其作用是促进脑损伤后功能的代偿，促进中枢神经系统的可塑性。

锻炼和学习的作用研究人员证实，脑损伤后功能的修复是一个中枢神经系统的再学习、再适应过程。它强调了环境与个体的锻炼和学习的“非结构性”作用,3损伤后机体的活动为| 中枢神经系统定向地提供了具体的修正方案和相关信息再传入的源泉。来自各层次的信息经相关中枢的修正而形成一个新的行为模式。无论是感觉替代，还是网络重组，都是通过“做”来: 学习和建立的。感觉替代和网络重组过程也就是中枢神经系统结构重新分配和功能再分工的过程。在这一过程中个体活动的感觉传人和运动信息的反馈是非常重要的。

过去认为,人类在出生时，脑拥有了所有神经细胞，但是随着新技术的发展，这一认识受到质疑。一些机制，如控制人类生存本能的机制在出生时就已经具备了，但是新生儿的大多数心理连接取决于经验，这些连接如何形成以及何时形成，仍然存在争论。有些科学家认为这些连接在3岁完成,有些科学家则认为在青少年期完成，最近的研究表明，突触连接的形成是终身的过程，这一点似乎正在达成共识。

“敏感期”是指大脑的结构或者功能对特定的外部剌激非常敏感的阶段。在这个阶段，大脑特别容易接受经验的影响，以促进大脑结构与功能的发展。敏感期的可塑性机制有轴突的精化、突触的形成与消除、突触的巩固三种。敏感期的启动要达到三个条件:①必须提供精确可靠的信息;②神经回路必须有适当的兴奋与抑制连接;③必须激活神经回路的可塑性机制。敏感期的结束机制也与可塑性的机制有关。生命早期有自然发生的突触形成，生命过程中有后天接受复杂环境的刺激而产生的突触形成，两者之间有着明显的区别。依赖于敏感期的学习过程，是“经验期待”现象，从这种意义上来说，要学习得更容易，在敏感期内就着手进行“经验学习”。在生命敏感期阶段,经验期待型学习的效果最好。那些不取决于敏感期的学习过程,被称为“经验决定型”学习,是指学习经验的发生不受年龄或时间的限制,这种类型的学习在整个生命过程中都存在,是突触的固化。

可塑性的临界期在脑损伤后功能的修复过程中，药物和锻炼治疗都存在一个“时间窗”。损伤的早期是代偿的“敏感期”，此时学习、锻炼和药物影响最有效。在允许的情况下，越早期学习、锻炼和用药,效果越好。

动机动机作为一个影响因素尚不清楚，其中包含了复杂的心理和生理学问题。前者不容易被证实。许多临床报告认为，患者的心理状态对治疗效果可以产生惊人的效应。心中默念积极、正能量的主题，演奏乐器,都可以改变一个人的神经回路，增强认知的能力，同样可以使大脑产生变化。

脑功能重塑的影响因素

物种低等物种，结构重组的性能占优势年龄幼年个体以结构重组为主，成年个体以功能替代为主损伤性质损伤的数量、起因、进程和损伤程度影响预后药物根据损伤的性质选择药物锻炼和学习感觉替代、网络重组都是通过“做”而建立可塑性临界期损伤的早期给予学习、锻炼和药物效果最好动机积极的心态有助于产生积极的治疗效果。