基于CART治疗结直肠癌的临床探索研究设计课件

2名患者体内的甲胎蛋白 （AFP）下降了90%以 上（其中1名患者AFP指
标恢复正常）
完全缓解
进行中
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基因突变 逆分化 肿瘤干细胞 免疫监视 。。。。。。
*蛋白变异引起肿瘤 *肿瘤细胞表达PD-L1，可促进 肿瘤细胞增殖
肿瘤表现形式 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
相同组织器官癌症引发机理不一致 相同的机理引发癌症部位不一致 肿瘤突变：数千个突变类型
靶向性疗法对比 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
抗体药物
过继免疫细胞治疗
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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术
CAR-T细胞治疗技术的发展 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
PLX4032
伊马替尼/格列卫
检测基因 EGFR、K-RAS、BRAF ALK K-RAS、BRAF HER2 BRAF（v600e)
c-kit
检测方法 基因测序突变
基因测序突变 FISH检测基因含量 基因测序突变 基因测序突变以及基因检测表达
靶向药物存在不足：有效性低；容易产生耐药性；适用范围窄等
优点
黎明前的黑暗
VS
缺点
1）CAR改造的T细胞只能瞄定目标细胞表 面抗原，具有靶向性；
1）CAR-T细胞治疗是靶点依赖型的治疗 ， 但不少肿瘤类型缺少良好的治疗靶点；
2）CAR改造后的T细胞能够跨越HLA表达 2）已被视为靶点的一些肿瘤相关抗原，也
下调这一肿瘤细胞免疫逃逸机制；
会在正常细胞低水平表达，导致CART治疗ห้องสมุดไป่ตู้
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T 疗法）
Cancer immunotherapy drugs have captured nearly 50% of the overall oncology drugs market, generating about $41.0 billion in 2014 alone
肿瘤精准免疫治疗的开端 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
《科学》杂志评论作为2013年度最重要的科学突破的榜 首——癌症的免疫疗法。治疗的标靶是身体的免疫系统 而不是直接针对肿瘤，利用T细胞和其它免疫细胞来对 抗肿瘤。
肿瘤免疫治疗的突破
程序性死亡因子1 抗体(anti-PD1) 及其它免疫检查点抗体
而且针对实体瘤的研究占到了CAR-T总临床研究的50%以上。
国内CAR-T研究现状 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
研发单位 301解放军总医院
方向 CAR-T（最早）
临床实验
招募患者的临床试验 达到了8个
治疗效果 进行中
第三军医大学西南医 院生物治疗中心联合
3）体内存留时间长，可以提供持续的治； 可能会产生脱靶毒性，引发严重副反应；
4）在肿瘤微环境中增强抗肿瘤效果，能够 3）细胞因子释放综合征（CRS）；
在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤 4）基于病毒表达体系的CAR-T技术的生物
效力的T细胞。
安全性也需要引起重视。
CAR-T细胞治疗的流程 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
Naive
TCM
TEM
TEC
国内CAR-T研究现状 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
国内研究以与全球趋势相同，CD19仍是最受研发单位青睐的靶 点，占到所有临床试验的34%。值得注意的是，在这些靶点中 ，也不乏一些最新的靶点，比如MCU-1、EPCAM和GPC3等。
肿瘤特征精确分型 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
K-ras密码子12、13、61的突 变。
NCCN 2010年临床指南西妥 昔单抗治疗前基因检测。
肿瘤种类 非小细胞 肺癌 大肠癌 乳腺癌 黑色素瘤
胃间质瘤
靶向药物 易瑞沙（吉非替尼） 特罗凯（厄洛替尼） 西妥昔单抗/爱必妥 曲妥珠单抗 /赫赛汀
抗肿瘤免疫反应 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
ACT Strategies 1. Promote antigen
presentation 2. Enhance protective T cell
response 3. Overcome
immunosuppression
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Contents
一
肿瘤精准免疫治疗
二 CAR-T在实体瘤上的临床试验
三
CAR-T在结直肠癌上的应用
四
结直肠癌CAR-T治疗的展望
肿瘤发生的复杂性 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
基因突变积累
1st
2nd
Linker
Extracellular domains
spacer
Transmembrane domain
Leader
Intracellular domain
CD3 Zeta
CD28
3rd
4th
4-1BB&OX40
IL-12 IL-15 ……
CAR-T细胞治疗技术的优缺点 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
遗传因素： 原癌基因 100 抑癌基因 30
表观遗传学： 甲基化 组蛋白修饰
体细胞 干细胞 DNA损伤与修复
基因突变
免疫系统 识别杀伤
外环境：辐射，致癌物，病毒感染 内环境：代谢，随机突变，微生态
细胞凋亡
恶性转 化细胞
各种癌症发生
发生机理-太多的未知领域 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
血液科
CAR-T
白血病
完全缓解
上海肿瘤所
CAR-EGFR T细胞
晚期复发的多形性胶 质母细胞瘤(GBM)
病人恢复状态良好，已 经顺利出院
科济与仁济医院合作
爱康得（icartab） 西南医院和北大未名
GPC3-CAR-T
全人源CAR-T与人 源化CAR-T CAR-T
6名难治、复发的肝 细胞癌患者
B急淋 临床试验（4个）