离子通道与心律失常

也参与心脏节律的调节和细胞间信号交流
电压门控钾离子通道
瞬时外向钾通道IA或Ito1 延迟整流钾通道 IK 内向整流钾通道 IK1
1
配体门控钾离子通道
乙酰胆碱激活的钾通道IK(Ach) ATP敏感性钾通道IK(ATP)
广泛存在 种类最多 作用最复杂
瞬时外向钾通道 (transient outward K+ channels)
电流为If 由K+和Na+共同携带 If为超极化激活的时间依赖性内向整流电流 是窦房结/房室结和希浦系统的起搏电流 之一 Adr激活If而Ach抑制If
乙酰胆碱激活的钾通道(acetylcholine-activated
K+ channels)
电流为IK(Ach) 具内向整流特性 存在于窦房结、心房肌、房室结、浦肯野纤维和心室肌 细胞分布广泛
2期复极化 L型钙电流（long-lasting Ca2+ current，L-type Ca2+ current， ICa-L） Ca2+内流 IK1 IK1通道内向整流特性 阻止了K+的进一步外流 随着动作电位复极化到接近静息电位时 内向整流现象解除 K+又可经IK1通道外流而加速最后的复极化过程 IK延迟整流钾电流（delayed rectifier K+ current, IK）
快反应心肌细胞膜 开放时选择性允许Na+内流
特征
电压依赖性 去极化达一定水平被激活 →开放产生内 向钠电流（Ina） →达最大效应→失活关闭 激活和失活速度快 前者1ms, 后者10ms内完成。
根据电压依赖性和对TTX的敏感性不同分为：
快（瞬时）钠通道：参与AP 0期去极化。 慢（持久）钠通道：参与AP 2期平台的形成。
超快激活延迟整流钾电流（IKur）
激活快仅50 ms 在调控人心房复极中起重要作用 与房性心律失常的发生有密切关系
克隆的Kv1.5通道与人心房IKur 相同
内向整流钾通道 (inward rectifier K+ channels，Kir channel)
电流为IK1 对K+选择性很高 依赖于细胞外K+的存在 开放程度受膜电位影响（超极 化部分为明显的内向电流，去极化部分为弱小的外向电流）
心肌电压门控钙通道(两种亚型)
受体调控钙通道
L-型 (long-lasting)
所有心肌细胞膜广泛存在 激活电压高 电流较大 持续时间长 可 被DHPs和Mn2+阻滞 直接参与窦房结 /房室结0期去极化 心房/室肌2期平台维持 心房/室肌的收缩
T-型(transient type)
存在窦房结/房室结 激活电压低 电流微弱 (tiny) /短暂(transient)
Na+
Intracellular (negative voltage with respect to ground)
K+ channel pore structure from Doyle et al. (Science, 280:69-77, 1998)
离子选择性：大小 电荷 每种通道对一种或几种离子有较高通透性 对其他离子则不易/不能通过
心肌的离子通道
心肌的电活动
离子通道与心律失常的关系
心肌的离子通道
概念及特征
细胞膜上贯穿脂质双分子层 中间有亲水性孔道 特殊蛋白质 允许适当大小和电荷的离子以被动转运的方式通过
Components of Cell Membrane
Biophysical Structure Gated Ion Channels + K Extracellular (i.e. ground)
可被Ba2+阻滞
IK1参与快反应细胞动作电位 3相复极 但主要维持4相 静息电位
细胞除极到较正电位时外向电流趋于零--称之为 内向整流（即外向K+电流幅度不随除极膜电位增大而 增大 反而随膜电位增加而减小）
Voltage-Dependent IK1
Control
10 0 -10 -20 -40 3 nA -30
Differential APs in the Heart
• The cardiac APs are different in SA node and AV node from other specified conduction tissue in morphology and duration.
门控特性：指引起通道开放与关闭的条件
蛋白质
离子通道
互相独立的 通道是孔洞而不 是载体
离子流 进出细胞
去 极 化 和 超 极 化
生物电
离子通道的分类
根据离子通道门控特性的不同分类：
非门控离子通道 始终处于开放状态
电压门控离子通道（voltage-gated ion channels）
开启与关闭由膜电位的变化决定 具有电压依赖性(voltage-dependent) 并与电位变化的时间有关(time-dependent)
可被Ni2+和miberfradil阻滞
参与窦房结舒张去极化的后2/3部分
存在于细胞器 细胞内贮存钙释放进入胞浆的途径 Ryanodine受体钙释放通道 经ICa-L 通道内流的Ca2+ 可触发心肌肌浆网上的RyR2释放贮存钙，引起心肌收 缩。 IP3受体通道 IP3R1与药物和激素引起的心肌收缩反应有关
钠-钾泵（sodium-potassium pump）活动
钠-钙交换：由钠-钙交换体（Na+-Ca2+ exchanger）介导
动作电位（action potential, AP） 心肌细胞兴奋时产生的可以扩播的电位变化 包括去极化和复极化两个过程
0 mV Threshold potential
-85 mV (-80 ~ -90)
• Atrial AP is shorter than ventricular AP in morphology and duration.
• Waves of electrocardiogram reflect the electrical activity of different part in the heart.
配体门控离子通道 (ligand-gated ion channels)
配体 激动剂与通道蛋白结合→通道开放→离子流 机械门控离子通道 (mechanically-gated ion channels) 由机械牵拉激活 其他门控离子通道
细胞容积敏感的钾通道、钠激活的钾通道
根据离子通道离子选择性的不同分类：
150 10
K1 0.0001 mM
ATP
2K+ 3Na+
Ca2+ IK1 A– Cl– 120 -47 K+ 4 -94 Na+ 145 +67 Ca2+ 1.8 mM +130
静息时K+电导 >>Na+ 电导，RP接近于EK。
静息期细胞膜的电活动
内向整流钾通道（IK1） 钠背景电流（Na+ background current）
电压非依赖性阴离子通道
激活过程必须有cAMP参与，故称cAMP调节的氯通道（cAMPregulated chloride channels） 电流为ICl-cAMP 激活→膜电位轻微去极化→动作电位时程明显缩短 以拮抗由β 1 受体激动刺激ICa-L有关的动作电位时程延长。
某些情况下ICl-swell和ICl-cAMP于平台期激活
延迟整流钾通道（delayed rectifier K+ channel，IK通道）是3 期K+外流的主要通道
狗心室肌细胞动作电位复极化 过程中延迟整流钾电流IKr和IKs 幅值的变化
其明显的外向电流使动作电位时程明显缩短
心肌细胞的分类
工作心肌
心房/室肌细胞
兴奋性 传导性 收缩性 执行泵血功能
特殊传导系统
窦房结 房室交界区（房室结/房室束/左右束支）
浦肯野纤维 自律性 兴奋性 传导性 产生和传播兴奋 控制心脏活动的节律
心肌细胞的跨膜电位
---- 细胞膜内外电位差
静息电位 （resting potential RP）
300 ms
Stim.
电压门控钠通道（voltage-gated Na+ channel，INa通道）开放，Na+快 速流入细胞 阈电位（threshold potential）约为-70 mV 钠通道的三种功能状态： 备用（静息）：通道关闭，但受到刺激可以开放。包括复 活（reactivation）状态。 激活：开放 失活：通道处于不仅关闭、而且受到刺激也不能开放。 失活的快钠通道的再度开启 钠通道阻断剂：河豚毒（TTX）
心肌IK有3种成分
慢激活延迟整流钾电流（IKs）
激活时间>3s 可被Chromol 293B特异性阻滞 Iks在心脏不同部位都有表达 但其密度不同
Iks与IKr为心肌细胞AP复极3期的主要离子流
克隆的基因KvLQT1及minK共同表达产生的电流具有IKs的特性
快激活延迟整流钾电流（IKr）
激活时间150ms 可被Ⅲ类抗心律失常药阻滞 使APD延长 克隆的基因HERG及minK或MirP-1共同表达出的电流认为是IKr
Ach激活此通道增加舒张电位而导致负性频率和负性传
导作用
电流为IK(ATP) 具内向整流特性
KATP的激活有赖于细胞内ATP的下降
该通道对缺血心肌有保护作用 其特异性开放剂有克罗卡林、吡那地尔等 阻滞剂有格列本脲等
Ca2+激活的氯通道 肿胀激活的氯通道
ICl-Ca ICl-swell
囊性纤维化跨膜电导调节体 ICl-cAMP
心室肌细胞动作电位时程中ICa-L幅值的变化
心室肌细胞动作电位时程中IK1幅值的变化 注：由于内向整流特性，从动作电位去极化到平台期， IK1幅值锐减；在3期后期， 内向整流现象消除，而驱使IK1外流的动力大于静息状态，所以IK1幅值暂时超过正常。
3期复极化
约需100~150 ms
3期复极化主要是由于Ca2+内流逐渐停止和K+外流逐渐增加 所致
是一组功能和结构不同的选择性阴离子通道 允许Cl-、Br-、I-等通过
电流为ICl-Ca 又称瞬时外向Cl-电流
激活依赖于细胞内Ca2+浓度的增加 心肌CaCC在膜电位-30mV开放→细胞外Cl-进入细胞内 →形成外向电流（ Ito2） 参与复极1期
电流为ICl-swell
具外向整流特性
激活→膜电位去极化→动作电位时程缩短
Chemical gradients and currents across the resting potential
+++++++++++++++++++
Ei (mV)
_ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
A– Cl–
20
3Na+
+ + 2+ K Na Ca 内向整流钾通道（I ）
电流为IA或Ito1
在去极化明显时激活 →外向电流无整流特性
参与动作电位1相复极过程
特点是激活迅速 失活快 可被4-AP特异性阻滞
Ito1通道分布于所有心肌细胞 但其密度在不同部位 有差别
K+ channels)
电流为IK 在去极化时激活→产生外向电流 与膜的复极化有关 在决定APD中起重要作用
静息状态下细胞膜内外的电位差
自律细胞用最大舒张电位（maximum diastolic potential, MDP）来代表RP
窦房结细胞：-50 ~ -65 mV 心房肌细胞：-80 ~ -90 mV 房室结细胞：-60 ~ -70 mV 浦肯野纤维：-90 ~ -95 mV 心室肌细胞：-80 ~ -90 mV
mV -110 -90 -70 -50 -30
Ba2+ 2 mM
-110 mV 100 ms From Li et al: Am J Physiol 2002; 283:H1031-41
I-V relationship of IK1 in dog ventricular myocytes
起搏通道(pacemaker channels)
Resting state -90 mV
Activation state -60~+30mV
Inactivation state +30~-90mV
1期（phase 1）复极化： 主要由瞬时外向离子流（transient outward current，Ito）， 载荷离子是K+CL INa通道的失活和Ito通道的激活共同形成了1期 Ito通道也具有激活门和失活门，通道在激活后很快就失活关 闭，故名“瞬时性”通道。